Extracto
Antecedentes
En células no pequeñas cáncer de pulmón (NSCLC), metástasis ganglionar es un factor pronóstico adverso. Varios factores mediadores se han implicado en el desarrollo de metástasis ganglionares y se investigaron las propiedades de predicción y pronóstico en NSCLC. Sin embargo, los resultados del estudio difieren. En esta revisión estructurada y meta-análisis se explora la literatura publicada sobre las vías comúnmente reconocidos para la regulación molecular de la metástasis linfática en el CPNM.
Métodos
Una estructurado búsqueda en PubMed se llevó a cabo para artículos con informes sobre la expresión de marcadores conocidos de lymhangiogenesis en pacientes con CPNM. Se incluyeron trabajos de calidad suficiente, la presentación de los datos de supervivencia y /o de correlación.
Resultados
Los altos niveles de crecimiento vascular endotelial factor de C (VEGF-C, HR 1,57 95% CI 1,34-1,84) y de alta densidad vascular linfática (LVD, HR 1,84; IC del 95% 1,18 a 2,87) fueron significativas marcadores de pronóstico de supervivencia de los pobres y de alta expresión de VEGF-C, vascular receptor del factor de crecimiento endotelial 3 (VEGFR3) y LVD se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos en NSCLC.
Conclusión
marcadores lymphangiogenic son pronosticadores de supervivencia y se correlacionan con metástasis en los ganglios linfáticos en el CPNM. Su papel exacto y las implicaciones clínicas deben ser estudiada posteriormente
Visto:. Kilvaer los conocimientos tradicionales, Paulsen E-E, Hald SM, Wilsgaard T, Bremnes RM, Busund L-T, et al. (2015) lymphangiogenic marcadores y su Impacto en nodal metástasis y la supervivencia en células no pequeñas de cáncer de pulmón - una revisión estructurada con meta-análisis. PLoS ONE 10 (8): e0132481. doi: 10.1371 /journal.pone.0132481
Editor: Xin-Yuan Guan, la Universidad de Hong Kong, China
Recibido: April 2, 2015; Aceptado: 15 de Junio de 2015; Publicado: 25 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Kilvaer et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de Datos: este artículo constituye un meta-análisis, están disponibles todos los datos a través ya publicados y citados artículos
financiación:.. Los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no hay existen intereses en competencia.
Introducción
el cáncer de pulmón se estima que tiene la segunda mayor incidencia de todos los cánceres en las mujeres y los hombres de los Estados Unidos [1]. Con un pronóstico sombrío, y más de 163 000 muertes esperadas en el 2014, el cáncer de pulmón es la principal causa de muerte entre los tipos de cáncer [1]. El cáncer de pulmón se clasifica por etapas de acuerdo con el sistema propuesto por el Comité Conjunto sobre el Cáncer (AJCC) y la Unión Internacional Contra el Cáncer (UICC), que a partir de 2010 se encuentra en su 7
ª edición [2,3]. El sistema está construido alrededor del tamaño del tumor y la localización (T), extensión de la afectación ganglionar (N) y la presencia de metástasis a distancia (M) [3]. En resumen, la etapa I comprende pequeños tumores localizados, mientras que las etapas II-IIIA representan tumores más grandes con o sin metástasis nodal [3]. Los cinco años de supervivencia para el estadio IA, IB, IIA, IIB, IIIA y el cáncer de pulmón es 65-81%, 54-72%, 46-59%, 46-47% y 33-38%, respectivamente [4-6] . Fase IIIB y IV de cáncer de pulmón no se consideran para la cirugía y tienen un pronóstico pésimo [4-6]. cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) representan & gt;. el 80% de todos los casos de cáncer de pulmón [7]
metástasis nodal representa un cambio importante en la biología CPNM, a partir de una localizada a un fenotipo invasivo. Los pacientes que presentan metástasis ganglionares tienen una etapa más avanzada y un peor pronóstico en comparación con los pacientes sin afectación ganglionar y el mismo tamaño del tumor [3]. Además, el pronóstico de los pacientes operados radicalmente de CPCNP en estadio I difiere ampliamente, con un 20-35% de pacientes que desarrollan la enfermedad recurrente, a menudo en los ganglios linfáticos localizados [4-6,8]. Factores de crecimiento endotelial vascular (VEGF) -C y -D, y su correspondiente receptor vascular del receptor del factor de crecimiento endotelial 3 (VEGFR3, también conocido como Flt4), son considerados por muchos como los principales actores en el desarrollo de los vasos linfáticos asociados al tumor [9] . Estos funcionan por las células endoteliales de reclutamiento (EC) y otras células del estroma de desarrollar y mantener una red linfática crudo en el tumor microambiente [9,10]. En modelos de tumores de NSCLC, la presencia de VEGF-C y VEGFR3 conduce a la proliferación, invasión y metástasis nodales [11]. También hay evidencia de apoyo que se deriva tumor VEGF-C induce el desarrollo de la vasculatura linfática en los ganglios linfáticos premetastatic; preparándolos así para la llegada y la acogida de las células del cáncer [12,13]. La inhibición de la VEGFR3 en un modelo de xenoinjerto de NSCLC indicó que la abrogación de la linfangiogénesis podría prevenir la metástasis linfática [14]. Curiosamente, el tratamiento anti-VEGFR3 tuvo que ser iniciado antes del desarrollo de la vasculatura linfática por su efecto a tener lugar y que no abrogó la cooptación de los vasos linfáticos [14].
densidad de los vasos linfáticos (LVD) representan el densidad de vasos linfáticos en el microambiente tumoral. Para muchos tipos de cáncer LVD es un marcador establecido de pronóstico adverso, pero no hay un consenso real en cuanto a su evaluación existe [15-18]. Una conexión entre la expresión de tumor VEGF-C y LVD en los ganglios linfáticos centinela ha sugerido [19]. En NSCLC, la expresión de VEGF-C [20-28], VEGF-D [21,22,29] y VEGFR3 [30], así como la densidad de vasos linfáticos (LVD) [21,23,28,31-33] se han correlacionado con la metástasis nodal y vinculado a la supervivencia del paciente. Curiosamente, otros estudios no muestran estas relaciones.
El presente artículo presenta una revisión estructurada y meta-análisis de la LI y su relación con metástasis en los ganglios linfáticos y la supervivencia en el CPNM con énfasis en el VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 y LVD.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda y estudio de selección
La base de datos electrónica MEDLINE se buscaron estudios reportados hasta un límite fijado fecha para el 22 de septiembre, 2014, con fecha hay límite inferior aplicado. La cadena de búsqueda utilizado para linfangiogénesis fue ((densidad de vasos linfáticos) OR (LVD) OR (linfático densidad micro buque) OR (LMVD) OR (D2-40) OR (VEGFR3) OR (Flt4) OR (VEGF-C) o ( CD34)) y ((cáncer no microcítico de pulmón de células) O (cáncer de células pequeñas de pulmón no) O (cáncer no microcítico de pulmón de células) O (CPNM) O (adenocarcinoma de pulmón) O (adenocarcinoma de pulmón) O (células escamosas el carcinoma del pulmón) O (pulmón carcinoma de células escamosas) O (SCC de pulmón) O (carcinoma de células grandes del pulmón) O (carcinoma de células grandes de pulmón) O (LCC pulmón)) Y (los seres humanos [Mesh] Y Inglés [ ,,,0],lang]).
Las búsquedas se restringen a la especie humana y el lenguaje Inglés. Publicaciones seleccionadas para la lectura completa se exploraron para completar las búsquedas
Los criterios de inclusión para el meta-análisis fueron los siguientes:. (1) medida de VEGF-C, VEGF-D o VEGFR3 en el tejido NSCLC primario mediante inmunohistoquímica ( IHC) o ligado a enzimas (ELISA) /inversa-reacción en cadena de la polimerasa con transcripción (RT-PCR) o una medida de LVD; (2) proporcionar información de supervivencia en forma de recursos humanos con IC del 95% o números con alta y baja expresión /y curvas de supervivencia o correlación con metástasis linfática y datos suficientes para calcular RR; (3) el seguimiento superior a dos años; (4) Sólo en la publicación más reciente o más adecuado se utiliza en el caso de un mismo autor informar sobre la misma población. Dos revisores (T. K y T. D) determinaron de forma independiente la elegibilidad de los estudios de las publicaciones seleccionadas para la lectura completa, con los desacuerdos se resolvieron por consenso.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Los estudios elegibles evaluada por dos revisores independientes (T. K y T. D). Los datos recuperados de cada estudio incluyeron autor (s), método de ensayo, corte y datos sobre la supervivencia y /o metástasis linfática. En el caso de los datos que faltan se contactó con el autor del estudio primario utilizando la dirección de correo electrónico proporcionada en la publicación original, los datos faltantes no suministrados por los autores fueron extraídos de las estadísticas de resumen cuando sea posible.
Para evaluar la general calidad de los estudios incluidos en el meta-análisis, éstos se puntuaron según una escala de calidad modificado por factores biológicos pronósticos para el cáncer de pulmón desarrollados por Aceros et al. para el Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón Europea [34]. La escala de calidad incorpora cuatro dimensiones de la evaluación del método 1) El diseño científico (5 preguntas); 2) la metodología de laboratorio (7 preguntas); 3) Generalizar (6 preguntas); 4) Análisis de Resultados (4 preguntas). Todas las preguntas se calificaron con una escala ordinal (valores: 2, 1, 0)., Con resultados que se dan como porcentajes de puntos alcanzables dentro de cada categoría [34]
análisis estadísticos
Todos los análisis fueron realizado en R-Studio versión 0.98.1087 usando R-kernel 3.1.1.
en el meta-análisis de los marcadores en relación con los criterios de valoración de supervivencia, las proporciones de riesgo univariado (HR) con sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC se combinaron) para dar el efecto estimaciones agregadas. Para los casos en los que no se informaron estos valores, o suministrados por el autor (s) previa solicitud, los datos se extrapolaron a partir de curvas de supervivencia de datos numéricos disponibles y según los métodos descritos por Parmar et. al [35]. Para los casos en los que se utilizaron las curvas de supervivencia, éstos fueron digitalizadas utilizando primero Engauge digitalizador [36]. Para el análisis de las curvas de supervivencia censura constante durante el seguimiento de los sobrevivientes fueron asumidos. Un intervalo de 3 meses entre los cálculos de censura se consideró adecuada. Para los papeles con la supervivencia global como punto final censura fue asumido para comenzar en el momento del seguimiento mínimo. Para los papeles basados en censurar la supervivencia específica de la enfermedad fue asumido para comenzar a la inclusión del paciente. El seguimiento máximo se establece en la diferencia entre el mínimo de seguimiento y la fecha de la última visita de seguimiento. Para los papeles en que la fecha de la última visita de seguimiento no se ha indicado estas fechas fueron extrapolados a partir de las curvas de supervivencia.
En el meta-análisis de los marcadores en relación con metástasis ganglionar, se obtuvieron los datos en forma de 2x2 tablas de las cuales se calcularon las estimaciones del efecto.
la agregación de los datos se realizó utilizando el paquete R "metafor" [37]. Se esperaba que un cierto nivel de heterogeneidad y debido a esto, se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular los CR y los correspondientes IC del 95%. heterogeneidad general se examinó utilizando Q, tau
2, I
2 y H
2 estadísticas [38]. Para explorar la heterogeneidad introducida por cada estudio incluido en el meta-análisis, una función dejando fuera un artículo a la vez que se utilizó (leave1out en el paquete "metáfora"). Los análisis de subgrupos, de acuerdo con el escenario y la histología, (adenocarcinoma o carcinoma de células escamosas) se llevaron a cabo para los marcadores que se proporcionó información suficiente.
Se utilizó la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación [39]. Contorno mejorado embudo de la trama del fueron utilizados para ayudar a interpretar y explorar aún más el sesgo de publicación en el caso de embudo de asimetría [40]. El ajuste y el método de relleno se utiliza para visualizar y ajustar para que faltan estudios en el caso de sesgo de publicación [41].
Resultados
Selección de los estudios y las características
Figura 1 resume la estrategia de búsqueda y los procesos de inclusión. Se identificaron tres-ciento-y-cuarenta y siete estudios en la búsqueda inicial con un ocho estudios adicionales identificados a partir de la lectura de la bibliografía. Después de la selección inicial se seleccionaron 42 estudios para la revisión completa [20-33,42-70]. Los artículos seleccionados para revisión completa y posteriormente incluidos en el meta-análisis se resumen en la Tabla 1. Como era de esperar varios trabajos reportados en más de un marcador lymphangiogenic
Abreviaturas:. VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; LVD, la densidad vascular linfático.
Treinta estudios informaron datos de supervivencia para VEGF-C (23), el VEGF-D (4), VEGFR3 (9) y LVD (13) [23, 24,28,29,31,32,42-51,54-58,61-66,68-70]. De estos 17, cuatro, cinco y ocho estudios incluyeron datos de supervivencia suficiente y fueron incluidos en los agregados de supervivencia-análisis de VEGF-C [24,29,31,43,44,47,48,50,54-56,58, 61,62,65,69,70] VEGF-D [29,44,56,70], VEGFR3 [43,44,55,56,70] y LVD [23,28,49,51,54,57, 63,66], respectivamente, al informar sobre un total de 2.185, 567, 825 y 849 pacientes.
Treinta estudios informaron las correlaciones entre la metástasis ganglionar y VEGF-C (16), el VEGF-D (4), VEGFR3 ( 5) o LVD (14) [20-33,45,49-52,54-64,66,67]. De estos datos suficientes 16, tres, tres y seis incluyen en forma de tablas de 2x2 para ser incluidos en los análisis agregados de VEGF-C [20-24,27,30,33,50,55,58,61-64, 66], el VEGF-D [21,22,30], VEGFR3 [30,55,64] y LVD [21,23,33,51,54,57], respectivamente, al informar sobre un total de 1889, 507, 556 y 677 pacientes.
de los 30 estudios incluidos en el análisis, 29 usados IHC para la evaluación marcador, mientras que un estudio utilizó RT-PCR. El porcentaje de pacientes con marcadores positivos y los valores de corte utilizados para la evaluación marcador varió ampliamente entre los estudios (Tabla 1) y marcadores. Para la evaluación de IHC, algunos estudios utilizaron un porcentaje recta hacia adelante de células positivas, mientras que otros estudios utilizaron una puntuación compleja (CS) que consiste de varias características, incluyendo, pero no limitado a, el porcentaje de células positivas y la intensidad de la tinción. Para LVD los puntos de corte oscilaron entre ≥6 a ≥38 vasos por campo de gran aumento.
Ninguno de los autores le solicita datos suplementarios respondieron a la solicitud.
Evaluación de la calidad
las puntuaciones de la evaluación de la calidad (QA) se dan en la Tabla 1 para los estudios individuales y se resume en la Tabla 2 para las puntuaciones globales para cada marcador. Las puntuaciones de calidad globales (QS) de trabajos que informaron la supervivencia tendieron a ser superiores a los documentos que presentaron correlaciones con MNV. Esta diferencia fue más grande que la dimensión "análisis de los resultados", y probablemente debido al hecho de que sólo uno asociaciones para informes en papel con MNV exploraron sus resultados en los modelos multivariables.
puntuación máxima para cualquier categoría dada es 1.
metanálisis
los resultados de los meta-análisis se resumen en las figuras 2 y 3 y en la Tabla 3, mientras que los CR univariados individuales, calculados o según lo reportado, se dan en la Tabla 1.
los valores para ajustar, leave1out (ensayo llevado a cabo sin la introducción de un estudio más heterogeneidad) y ajustada (prueba realizada con la inclusión de los estudios asumió que faltan en el caso de la asimetría del embudo).
Abreviaturas: VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; LVD, la densidad vascular linfático; N, cantidad:. HR, razón de riesgo
diagramas de bosque de la metástasis en los ganglios linfáticos meta-análisis para; A) VEGF-C, B) de VEGF-D, C) VEGFR3, D) LVD, gráficos de embudo que muestran la relación entre el RR observado y la desviación estándar de la metástasis en los ganglios linfáticos meta-análisis para E) de VEGF-C, F) LVD Abreviaturas: VEGF, factor de crecimiento endotelial vascular; VEGFR, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular; LVD, la densidad vascular linfático; N, el número; RR: riesgo relativo
VEGF-C:. El CRI general para la supervivencia en pacientes que expresan la célula tumoral elevada de VEGF-C fue de 1,57 (IC del 95%: 1,34 a 1,84) a través de 18 estudios que utilizaron una de efectos aleatorios modelo e incluyendo 2107 pacientes (Fig 2A, Tabla 3). Cuando se utiliza el ajuste y llenar método para ajustar para los estudios que faltan un HR de 1,46 (IC del 95%: 1.23-1.73, Cuadro 3). Los análisis de subgrupos de informes sobre VEGF-C y la supervivencia en 4 estudios de adenocarinomas (n = 317) y 5 estudios de CPCNP en estadio I (n = 542) reveló los CRI de 1,45 (IC del 95%: 1.04-2.03) y 1.56 (IC del 95% : 01/09 a 02/24), respectivamente (figura 2A)
el RR general para la asociación entre el VEGF-C y la metástasis ganglionar fue 1.66 (1.28 a 2.15) a través de 15 estudios que utilizaron un modelo de efectos aleatorios y 1889 pacientes incluidos. (Fig 3A, Tabla 3). Cuando se utiliza el ajuste y llenar método para ajustar para posibles estudios que faltan el RR fue de 1,26 (0.91-1.73) guía
VEGF-D:. En este meta-análisis VEGD-D fue ni encontró que se asocia con la supervivencia ni metástasis ganglionar en pacientes con CPNM
VEGFR3:. El CRI general para la supervivencia en pacientes que expresan las células tumorales alta VEGFR3 era (IC del 95%: 0,77 a 2,86) 1,48 en 5 estudios que utilizan un modelo de efectos aleatorios y que incluyen 747 pacientes ( Fig 2C, Tabla 3). Cuando se utiliza el ajuste y llenar método para ajustar para los estudios que faltan un HR de 1,66 (IC del 95%: 0.88-3.15, Cuadro 3). Otro enfoque, dejando de lado la introducción de un estudio más heterogeneidad, reveló un HR general para la supervivencia de 1,98 (IC del 95%: 1,46 a 2,68, Tabla 3).
El RR global de asociación entre VEGFR3 y la metástasis ganglionar (IC del 95%: 1,34 a 2,18) 1,71 3 a través de los estudios y que incluye 556 pacientes (figura 3C, Tabla 3). Cuando se utiliza el ajuste y llenar método para ajustar para posibles estudios que faltan el RR fue de 1,56 (IC del 95%: 1,27 a 1,92).
LVD: El CRI general para la supervivencia en pacientes que expresan altos niveles de LVD en el tumor era (IC del 95%: 1,18 a 2,87) 1,84 en 8 estudios que utilizan un modelo de efectos aleatorios y que incluyen 849 pacientes (figura 2D, Tabla 3). El asiento y llenar método no sugirió ningún estudio que faltan y una HR ajustada, por tanto, no se calculó
El RR general de la asociación entre LVD y la metástasis ganglionar (IC del 95%: 1,13 a 4,56) 2,24. Través de 6 estudios e incluyendo 667 pacientes (figura 3D, Tabla 3). El asiento y llenar método no sugirió ningún estudio que faltan y un RR ajustado por lo tanto, no se calculó
El sesgo de publicación
prueba de Egger para la supervivencia arrojó valores de p de la siguiente manera:. VEGF-C 0,400, VEGF-D 0.146, 0.020 VEGFR3, VEGF-C en los adenocarcinomas de 0.073, VEGF-C en pacientes en estadio I 0,892 y 0,006 LVD. Esto sugiere sesgo de publicación significativo en los estudios que informan sobre VEGFR3 y LVD y en el subgrupo-análisis de VEGF-C. La trama embudo contorno mejorado para VEGFR3 (Figura 2E) sugiere que los estudios que faltan pueden estar en una zona de alta significación estadística, pero debido al bajo número de estudios incluidos, la trama de embudo tiene que interpretarse con diligencia. La trama embudo contorno mejorado para LVD (Figura 2F) sugiere que los artículos que faltan son aquellos con bajo error estándar de la estimación del efecto
prueba de Egger para la metástasis ganglionar produjo valores de p de la siguiente manera:. VEGF-C & lt; 0,001, el VEGF-D0.169, VEGFR3 0,375 y 0,004 LVD. Esto sugiere sesgo de publicación significativo en los estudios que informan sobre el VEGF-C y LVD. El contorno mejorado Redireccionamiento parcela de VEGF-C (Figura 3E) indica un fuerte sesgo de publicación positivo. El contorno mejorado Redireccionamiento parcela de LVD (Figura 3F) indica la falta de estudios más amplios y un posible sesgo de publicación positivo.
Consideraciones estadísticas
Los resultados de los análisis agregados se obtuvieron utilizando los resultados reportados en el análisis con una variable única. Parte de la información potencialmente puede perderse de estudios que informan sólo los resultados multivariados con datos suficientes para reconstruir el análisis univariado. multivariante de datos sólo son válidos en su propio sistema multivariable. La inclusión de datos multivariados en el análisis agregado proporciona número de pacientes aumenta a costa de una mayor heterogeneidad. Esto puede ser tolerado si todos los estudios incluidos son adecuadamente grande e incluye la misma, o aproximadamente la misma, las variables en sus modelos multivariados. En este meta-análisis, el número de pacientes en los estudios incluidos varió de 48 a la 335 y las variables incluidas en los diferentes modelos multivariados varió (datos no mostrados). Con lo que la inclusión de datos de análisis multivariante en el meta-análisis de una empresa dudosa.
La heterogeneidad es difícil de evitar cuando se realizan los meta-análisis basado en datos de marcadores, ya que no existe ningún consenso sobre cómo este tipo de estudios deben ser llevado a cabo. Entre los estudios incluidos (Tabla 1), todos menos uno eran retrospectivos y todos menos uno utilizado IHC para detectar los marcadores de proteínas. Por otra parte, se diferencian en gran medida con respecto a los anticuerpos seleccionados, la elección de puntos de corte para los diferentes marcadores y en el porcentaje de casos positivos. El Grupo de Trabajo del cáncer de pulmón Europea ha propuesto una escala de calidad para los factores pronósticos biológicos para el cáncer de pulmón, pero pocos estudios se adhieran a esta escala [34]. Hemos utilizado esta escala para evaluar los estudios incluidos (Tabla 2). modelo mixto se acerca (datos no mostrados) que utiliza la histología, estadio, el método, el porcentaje de casos positivos, o puntuaciones de calidad puntos de corte modificadores como estáticas se intentaron, pero ninguno de ellos contribuyeron al diseño global del proceso y por lo tanto fueron rechazados.
el presente meta-análisis se limitó a los artículos publicados en el idioma Inglés. Esto podría introducir un sesgo de selección positiva ya que hay una tendencia a que los estudios positivos que se publicarán en Inglés, mientras que los estudios negativos con mayor frecuencia se publican en el idioma nativo autores [71]. De hecho, las pruebas en las actuales metanálisis sugiere sesgo de publicación significativo para los estudios que informan de supervivencia basada en VEGFR3 y LVD y en MNV sobre la base de VEGF-C y LVD. En base a estos resultados de este meta-análisis han de interpretarse con cuidado y deben ser confirmados en ensayos más grandes.
La obtención de los datos de pacientes individuales para el metanálisis teóricamente ayudará a definir el papel de los marcadores lymphangiogenic mediante el ajuste de los mismos factores de confusión antes de la agregación de datos a través de todos los estudios incluidos [72]. Sin embargo, esto no parece viable, ya que todos los autores fueron motivadas por correo electrónico para obtener información adicional, pero ninguno de ellos respondió.
Discusión
Resumen de la meta-análisis
Este es, a nuestro entender, la revisión más completa estructurada con meta-análisis de VEGF-C, VEGF-D y LVD en el CPNM. En un metanálisis se ha informado previamente sobre el VEGF-C y VEGFR3 y su asociación con la supervivencia en NSCLC [73]. Zhan et al. publicado los resultados agregados de 8 estudios que informan sobre el VEGF-C y 4 estudios que informan sobre presuntamente VEGFR3 (Los autores consideraron Flt1 para representar VEGFR3 -Flt1 es de hecho igual a VEGFR1, mientras que el Flt4 es igual a VEGFR3) en 2009. Ellos encontraron que el agregado los resultados de los estudios que informan sobre el VEGF-C y VEGFR3 a ser no significativa en NSCLC [73]. Además, Wang et al. revisado los resultados agregados de 10 estudios que informan sobre LVD y la supervivencia en pacientes con CPNM en 2012. Se incluyeron los resultados ajustados de varias variables y, además, un estudio de informes VEGFR3 en el citoplasma de las células tumorales [16]. Desde 2009 varios estudios sobre el VEGF-C, VEGF-D, VEGFR3 y LVD se han publicado. Este metanálisis actual se correlaciona VEGF-C, VEGFR3 y altos niveles de LVD con metástasis ganglionar en pacientes con CPNM e identifica alta de VEGF-C (HR 1,57 IC del 95%: 1,34 a 1,84) y altos niveles de LVD (HR 1,84 95% CI : 1,18 a 2,87) como marcadores pronósticos significativos de supervivencia de los pobres
El VEGF-C /D /R3 eje en relación con la supervivencia y la metástasis linfática en el CPNM
VEGF-C, VEGF. D y su correspondiente receptor VEGFR3 son bien conocidos y fuertes marcadores lymphangiogenic [9,10,74]. En un extenso mapeado del eje de VEGF-C /VEGFR3 en los tumores de adenocarcinoma de pulmón, líneas celulares y modelos animales do. et al. encontrado una alta expresión de VEGF-C y VEGFR3 que se correlaciona con metástasis ganglionar mientras que la expresión fue baja para la enfermedad en estadio temprano [11]. Además, NSCLC líneas celulares que sobreexpresan el eje de VEGF-C /VEGFR3 mostraron un aumento de la migración, y, cuando se introduce en modelos de xenoinjerto, las metástasis pulmonares formadas con más frecuencia, en comparación con NSCLC líneas celulares donde VEGF-C de señalización /VEGFR3 había sido abrogada [11]. He et al. investigado la interacción entre la línea celular de cáncer de pulmón LNM35, que expresa altos niveles de VEGF-C, y las células endoteliales linfáticas (LEC). Encontraron VEGF-C para inducir la desestabilización de los vasos linfáticos y la ampliación de la recogida de los vasos linfáticos, que conducen además a paso de clústeres tumorales a los ganglios linfáticos centinela [14]. En el carcinoma de células escamosas de la piel, Hirakawa et al. mostraron que el VEGF-C tumores que sobre-expresan mantuvieron su perfil lymphangiogenic a la llegada de los ganglios linfáticos centinela [13]. Sobre esta base, Liersch et al. xenoinjertos de melanoma se encuentran sobre-expresión de VEGF-C para instigar la vascularización linfática en los ganglios linfáticos centinela antes se pudo detectar la presencia de células metastásicas [12]. Estos últimos resultados se apoyan en un estudio sobre la pieza quirúrgica humanos (carcinoma de células escamosas oral) que demuestra un aumento del número de las vénulas endoteliales altas y los vasos linfáticos sin detectar células metastásicas [19]. Sin embargo, en un estudio reciente Nwogu et al. investigado la presencia de micro-nodales metástasis en pacientes pStage I y II de NSCLC usando convencional H & amp; E, IHC y RT-PCR en los ganglios linfáticos resecados. Ellos encontraron que 35/40, 33/40 y 16/40, respectivamente, fueron N0, lo que indica que convencional H & amp; E y IHC pueden no ser adecuadamente sensible para detectar células metastásicas. También demostraron una fuerte correlación entre la presencia de micro-nodales metástasis y la expresión de VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D y VEGFR3 en los ganglios linfáticos [75]. Niki et al. ARN total aislado de 60 adenocarcinomas de pulmón resecado quirúrgicamente de los cuales 27 tenían metástasis en los ganglios linfáticos y sólo se encuentran correlaciones débiles entre metástasis en los ganglios linfáticos y VEGF-C. Sin embargo, una alta relación de VEGF-A, -B o -C para VEGF-D se asoció con metástasis en los ganglios linfáticos y los autores propusieron que el VEGF-D puede tener un papel regulador en la linfangiogénesis tumor [60]. Claramente, la expresión de ARN no se traduce necesariamente en la expresión de proteínas y se puede argumentar que una alta proporción de VEGF-A, B o ARN -C para VEGF-D ARN simplemente representa un exceso de expresión de estas moléculas en lugar de VEGF-D que tiene una papel regulador. Los resultados de este meta-análisis indican que el VEGF-C es un factor pronóstico de metástasis en los ganglios linfáticos (HR 1,66 IC 95%: 1.28 a 2.15) y la supervivencia (HR 1,57 IC del 95%: 1,34 a 1,84) en pacientes con CPNM, y aún más , que la alta expresión de VEGFR3 es un factor pronóstico de metástasis en los ganglios linfáticos (HR 1,71 IC del 95%: 1,34 a 2,18)
LVD en relación con la supervivencia y la metástasis linfática en el CPNM
LVD describe la la densidad de los vasos linfáticos en el entorno micro tumor [76]. En la invasión linfovascular (LVI) es un factor pronóstico adverso establecido en el CPNM que describe la presencia de células cancerosas dentro del espacio linfovascular. LVI fue revisado recientemente por Mollberg et al. para el CPCNP en estadio I [15]. Existe controversia con respecto a las implicaciones clínicas de LVD en NSCLC. Al día de hoy, no existe un consenso para la evaluación de LVD. Este resultado en LVD siendo evaluados utilizando varios anticuerpos que incluyen D2-40, podoplanin, y VEGFR3 y mediante varias técnicas, incluyendo el campo individual más positiva de alta potencia (punto caliente), la parte delantera del tumor invasivo, el centro del tumor y combinaciones de éstos. Nuestro enfoque sistemático identificó 12 estudios que informan de la supervivencia y 14 estudios que informan las asociaciones con MNV en pacientes con CPNM. Los estudios variaron en el enfoque metodológico con un poco de evaluar la presencia de LVD en puntos calientes y algunos en áreas al azar, ya sea dentro del tumor central, en la parte delantera del tumor invasivo, una mezcla de diferentes áreas o ubicación no dan. Esto condujo a una diferencia considerable en puntos de corte utilizados para el recuento recipiente de alta /baja (que se resumen en la Tabla 1). Por desgracia, el número de estudios que utilizan la misma metodología era demasiado pequeña como para justificar análisis de subgrupos. Sin embargo, nuestra meta-análisis identificó altos niveles de LVD-como un marcador de mal pronóstico (HR 1,84 IC del 95%: 1,18 a 2,87) y MNV (HR 2,24 95% 1,13 a 4,46 CIT) en pacientes con CPNM. Curiosamente, Sun et al. encontrado LVD peritumoral de estar vinculado a la supervivencia, mientras que intratumoral LVD no era, lo que sugiere que esto sea de interés para futuros estudios [66]. Esto tiene un anillo intuitiva a la misma, como parece lógico que la migración de las células tumorales a los ganglios linfáticos sólo puede ocurrir en los vasos linfáticos funcionales en su mayoría se encuentran en la periferia del tumor y no en los vasos linfáticos intratumorales que tienden a colapsarse y no funcional. Sin embargo, hay evidencia que sugiere que las células tumorales pueden utilizar el último enfoque al entrar en el sistema linfático [76]. Rényi-Vamos et al. pacientes estratificados basados en la actividad angiogénica de baja y alta en los tumores, y encontraron LVD peritumoral a empeorar significativamente el pronóstico de aquellos en el grupo alto angiogénico [63]. En el carcinoma escamoso oral, LVD en ganglios centinela fue elevada independientemente de la presencia de células cancerosas metastásicas, y se correlacionó con la expresión tumor VEGF-C, lo que sugiere una interacción entre el tumor y los ganglios linfáticos antes de la llegada de las células del cáncer [19]. En un reciente meta-análisis, incluyendo 1044 pacientes con cáncer de mama, LVD se correlacionó con MNV, pero no a otros rasgos conocidos de cáncer de mama [77]. Los resultados de este meta-análisis coinciden con la literatura publicada de otras entidades de cáncer y sugiere LVD como marcador pronóstico para la supervivencia y LNM en pacientes con CPNM.
Orientación de metástasis linfáticas en el tratamiento del NSCLC
con la disponibilidad de inhibidores de moléculas pequeñas y anticuerpos que potencialmente podrían dirigirse linfagiogénesis tumor parece apropiado que este tratamiento se debe ofrecer a los pacientes a los que puede resultar beneficiosa. El reto será la selección de los pacientes correctos. Como se ha señalado en el modelo de xenoinjerto de He y col. tiempo parece ser de importancia. En su modelo, no se observó ningún beneficio de anticuerpos anti-VEGFR3 cuando se administra después de que el desarrollo de las redes lymphangiogenic [14]. Evidentemente, los resultados de los modelos murinos deben ser cuidadosamente evaluados antes de aplicarse a los pacientes humanos reales, pero el mal tiempo parece ser una explicación posible de parte de los efectos moderados o que carecen descritos en una serie de enfoques anti-angiogénicos y anti-lymphangiogenic [78 ]. Curiosamente, Tamura et al. han investigado los niveles séricos de VEGF-C de los pacientes con CPNM con y sin MNV [67]. Se encontraron altos niveles de VEGF-C que se asocian con LNM con los valores predictivos positivos y negativos de 70 y 77,3, respectivamente, y que la adición de suero de VEGF-A, la metaloproteinasa de matriz de suero 9 o CT-imágenes mejorar aún más las propiedades de diagnóstico de la prueba [25,67,79]. Estos resultados fueron apoyados por los resultados de Daly et al. en 2014 [80].
Los resultados de este meta-análisis indican que la orientación linfagiogénesis podría resultar beneficiosa para los sub-grupos seleccionados de pacientes con CPNM. Con el tiempo siendo imprescindible, en teoría, el mejor uso de los inhibidores de lymphangiogenic podría ser en el tratamiento adyuvante y para pacientes con tumores de bajo grado en el cual los ganglios linfáticos metástasis aún tienen que desarrollar. Obviamente, el uso de cualquier droga en el tratamiento adyuvante debe ser cuidadosamente considerada como una proporción de los pacientes que han sido curados de su cáncer y no se beneficiará de un tratamiento adicional. Los estudios que relacionan los niveles séricos de VEGF-C de metástasis ganglionares son especialmente interesantes.