Extracto
Antecedentes
la hipótesis de que el estado nutricional, la inflamación sistémica y microambiente tumoral inmune juegan un papel como factores determinantes de la evolución del cáncer de pulmón, el propósito de este estudio fue evaluar su incidencia en la supervivencia a largo plazo en no pequeñas de cáncer de resección de pulmón (NSCLC).
métodos y las conclusiones
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Conclusiones
Nuestros datos muestran que la nutrición, la inflamación sistémica y contextura inmune tumoral son determinantes pronósticos que, tomados en conjunto, pueden predecir el resultado
Visto:. Alifano M, Mansuet-Lupo A, Lococo M, N Roche, Bobbio A, Canny E, et al. (2014) La inflamación sistémica, el estado nutricional y el tumor inmune microambiente determinar el resultado del resecado de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 9 (9): e106914. doi: 10.1371 /journal.pone.0106914
Editor: S. Prasad Adusumilli, el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Estados Unidos de América
Recibido: 16 de mayo de 2014; Aceptado: August 2, 2014; Publicado: 19 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Alifano et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por 1. Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), la Universidad Paris-Descartes, Universidad Pierre et Marie Curie, LABEX Immunooncology (11LAXE62_9UMRS872 FRIDMAN). Los autores que recibieron la financiación: DD, IC, MCDN www.sorbonne-paris-cite.fr. 2. Fundación ARCO para la Investigación sobre el Cáncer (SL220110603483). Autor que recibió la financiación: IC www.fondation-arc.org. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
pulmón carcinoma es una causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1] - [2]. A pesar de avances en la quimioterapia y la terapia y el refinamiento dirigida biológicamente en combinaciones terapéuticas multimodales, el resultado a largo plazo sigue siendo pobre, con la excepción de la enfermedad en estadio IA, haciendo hincapié en la necesidad de la investigación para entender mejor la biología de la enfermedad y factores que condicionan a largo plazo la supervivencia y el riesgo de recaída [3] - [6].
Las interacciones entre la inflamación sistémica y microambiente tumoral inmune se investigan cada vez más en los pacientes de cáncer [7] - [9]. Las citoquinas pro-inflamatorias y factores de crecimiento asociados están implicados en la carcinogénesis a través de sus efectos sobre el crecimiento de células tumorales, la supervivencia, la proliferación y la migración [10]. Se ha demostrado que leves elevaciones de marcadores inflamatorios están asociados con un mayor riesgo de carcinoma de pulmón de células no pequeñas de ocurrencia (NSCLC) [11] - [12], y la proteína de suero C-reactiva (CRP) se ha identificado como un pronóstico factor en tanto avanzado y resecable NSCLC [13], [14]. El microambiente inmunológico tumoral también se ha demostrado que es un determinante importante del resultado a largo plazo en los tumores primarios y metastásicos [9]: sobre todo en el CPNM, los altos niveles de células dendríticas maduras (MDC) y de los linfocitos CD8 + han sido ambos identificados como robusta factores pronósticos [15] - [17]
El cáncer de pulmón se asocia frecuentemente con la bronquitis crónica y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) [1].. La EPOC también se asocia con la inflamación sistémica y comparte varios factores de riesgo y los mecanismos fisiopatológicos con NSCLC, incluyendo las vías respiratorias inflamación, proteasa /antiproteasa desequilibrio, el estrés oxidativo y los mecanismos de reparación anormales [18]. En la EPOC, los marcadores de inflamación sistémica son relacionados con la supervivencia y el estado nutricional [18]. El estado nutricional es también un factor determinante de la supervivencia en pacientes con cáncer de pulmón, como lo ilustra la asociación entre el pronóstico y bajos niveles de albúmina [14], [19] o bajo índice de masa corporal (IMC) [19]. También se han encontrado niveles bajos de albúmina antes de ser asociados con la recurrencia temprana y peor evolución a corto plazo en CPCNP [14], [20].
Hoy en día, ningún estudio se han realizado para investigar el impacto respectivo de la inflamación sistémica, el estado nutricional y microambiente inmunológico en la supervivencia de los pacientes con CPCNP y para evaluar las interacciones entre estos factores y el resultado. El presente estudio fue diseñado para abordar estas cuestiones en una gran serie de pacientes con NSCLC resecado.
Pacientes y métodos
Los datos clínicos y patológicos de 303 pacientes consecutivos que fueron sometidos a resección pulmonar importante para el NSCLC en hospital Universitario Hôtel-Dieu de París entre junio de 2001 y diciembre de 2002 se analizaron retrospectivamente. La investigación se realizó de acuerdo a las recomendaciones descritas en la Declaración de Helsinki. Se obtuvo la aprobación del IRB (Comité de Protección des Personnes [CPP] Ile de France II, n ° 2008-133 y 2012 06-12). IRB dispensado de obtener el consentimiento informado, debido al carácter retrospectivo, no intervencionista del estudio y el elevado número de pacientes fallecidos en que se realizó el estudio. Los registros de pacientes fueron anónimos y sin identificación previa al análisis
Criterios
de inclusión /exclusión
Los pacientes no se incluyeron si la fiebre & gt.; 38 ° C, esputo purulento, el tratamiento con antibióticos, o atelectasia pulmonar estaban presentes en las cuatro semanas antes de la cirugía. Se adoptó un protocolo estándar de estadificación. Los pacientes que sometido a un tratamiento neoadyuvante (quimioterapia y radioterapia) no se incluyeron en el análisis presente (factor de confusión) con el fin de limitar la heterogeneidad de la población. Del mismo modo, no hemos incluido en el presente estudio los pacientes tratados quirúrgicamente con resecciones no anatómicas ( "resecciones en cuña"). Por lo tanto, los procedimientos quirúrgicos consistieron en la resección pulmonar anatómica (lobectomía o neumonectomía) con disección ganglionar radical en todos los casos. Por último, se propuso la radioterapia o la quimioterapia adyuvante en forma individual tras las conversaciones basadas en la evidencia bajo el cuidado de los médicos de referencia.
Los datos recogidos
características del paciente, los procedimientos de tratamiento, y los resultados a corto plazo eran prospectivamente recolectados a través de un formulario de informe normalizado de los casos [21]. En particular, la CRP en suero, albúmina y niveles pre-albúmina se midieron en los laboratorios por nefelometría (como parte de los exámenes de laboratorio preoperatorios de rutina durante el período de estudio). Las medianas se utilizaron como valores de corte para el análisis estadístico. Edad, sexo, índice de masa corporal, consumo de tabaco, la función pulmonar, índice de Karnofsky fueron también registró. patológicas de datos recogidos incluyen el tipo histológico, el estadio tumoral (7
ª edición TNM [22]) y la presencia de embolia vascular o tumoral linfática. Los datos sobre la supervivencia a largo plazo se obtuvieron de forma retrospectiva a través de contacto telefónico directo con el paciente o su familia. Cuando hay un seguimiento clínico estaba disponible, se obtuvo información sobre el estado vital a través del municipio de nacimiento del paciente.
examen patológico
Una revisión patológica centralizada de las muestras fue realizado por dos expertos patólogos. Todos los casos de adenocarcinoma se han reclasificado de forma independiente por dos patólogos expertos (DD y AML), según la clasificación IASLC /ATS /ERS [23] basado en el patrón arquitectónico predominante. Por lo tanto, los adenocarcinomas fueron clasificadas en tres grupos de pronóstico como se describe anteriormente [24] y los estadios tumorales fueron modificados de acuerdo a la 7ª edición de la clasificación TNM [22].
La densidad intra-tumoral de las células T CD8 + y las células maduras dendritics se han analizado en todas las muestras utilizando tinción inmunohistoquímica. Hemos seleccionado el bloque tumoral incluido en parafina que contiene la mayor densidad de las células inmunes y se realizó la inmunotinción con los siguientes anticuerpos CD3 (A0452, Dako Cytomation), DC-LAMP (1010E1.01, Dendritics), CD8 + (SP16, Springbioscience) y del epitelio anticuerpo (AE1 /AE3, Dako Cytomation). Con el fin de identificar mejor CD maduras y células T CD8 en los linfocitos T CD3 + zona rica, y los nidos epiteliales tumorales que realizamos doble doble etiquetado CD3 /DC-lámpara y CD8 /AE1 /AE3. Las células se enumeran en la sección completa (aumento original × 100), con el software Calopix (Tribvn) y los resultados se expresaron como un número absoluto de células /mm2 positivos, como se describe anteriormente [17]. La cuantificación fue revisado por dos observadores independientes (JG, MCDN)
.
No se encontraron células T CD8 +, tanto en el área del estroma y el nido de las células tumorales. Todas las asociaciones se estudiaron con ambos valores y hemos encontrado asociaciones significativas tanto con las células T CD8 + ubicación. Debido a las dificultades potenciales en la presentación de informes y la comprensión de datos superpuestos, decidimos informar en el documento sólo los resultados de las células inmunes que infiltran las células tumorales nidos.
Análisis de los datos
procesamiento y análisis de datos se realizaron con el software de estadística SEM (SILEX Developpment, Mireffleurs, Francia). Los resultados se expresan como porcentaje, media +/- SD para una distribución normal y la mediana [intervalo intercuartílico] para las variables cuantitativas no distribuidos normalmente.
El primer paso del análisis fue la evaluación de los factores asociados con el estado nutricional (prealbúmina nivel), inflamación sistémica (CRP) y microambiente tumoral inmune (células CD8 + y MDC en tejido tumoral). Las correlaciones se evaluaron mediante la prueba de rangos de Spearman para las variables continuas. Mann-Whitney y Kruskal-Wallis fueron utilizados para realizar comparaciones de grupos según el caso. Para CD8 + y DC-LAMP + densidades, se utilizó el "mínimo valor de p enfoque" para determinar la mejor separación de las curvas de Kaplan-Meier en referencia a los resultados, con los siguientes puntos de corte: CD8: 96 células /mm
2 y DC-lámpara:.. 1,42 células /mm
2
los análisis multivariados (es decir, la regresión multilineal, incluyendo factores asociados significativamente en el análisis univariado) se utilizaron para identificar los factores asociados de forma independiente con los biomarcadores de interés
Los análisis de supervivencia fueron entonces llevadas a cabo por el método de Kaplan-Meier y las comparaciones univariantes se realizaron mediante pruebas de log-rank. Los factores de riesgo asociados a los resultados en el análisis univariado con un valor de p & lt; 0,05 se incluyeron en un análisis multivariante de Cox modelo paso a paso, para identificar predictores independientes de la supervivencia. Un valor de p & lt; 0,05 se consideró significativo un
Resultados
Tres-Ciento tres pacientes tratados con lobectomía /bilobectomy o neumonectomía por CPNM en el período de estudio se analizaron.. La Tabla 1 resume las principales características preoperatorias.
Factores asociados con el estado nutricional
niveles de prealbúmina se correlacionaron significativamente con otros parámetros relacionados con el estado nutricional (peso corporal, índice de masa corporal, los niveles de albúmina, nutricional índice de riesgo), la inflamación sistémica (relación inversa con los niveles de PCR) y con varias características histológicas, como el tipo histológico (inferiores en el carcinoma de células escamosas), el parámetro pT, y la presencia de embolia vascular. prealbúmina también se correlacionó positivamente con la densidad de MDC. En el análisis multivariado, se encontró que los niveles de prealbúmina que se asociaron independientemente con los niveles de PCR solamente (Tabla 2).
Los factores asociados con la inflamación sistémica
En el análisis, los niveles de PCR se correlacionaron con el consumo de tabaco, extensión de la resección (mayor en los pacientes neumonectomía), p-escenario y pT-parámetro, e inversamente correlacionada con los niveles de albúmina y el índice de riesgo nutricional. Los niveles de PCR también estaban inversamente correlacionados con los niveles de prealbúmina y la densidad MDC, y estas dos últimas asociaciones podrían caracterizarse como independiente por regresión multilineal (Tabla 2).
Los factores relacionados con el tumor microambiente inmunológico
La la densidad de las células CD8 + y DC madura es heterogénea entre el carcinoma de pulmón (Figura 1). Se encontró que la densidad de los linfocitos CD8 + T infiltrantes que se correlaciona con el tipo histológico (inferior en el carcinoma de células escamosas) y extensión de la resección (menor en los pacientes neumonectomía) en el análisis univariante, así como con la edad y la densidad de la infiltración de MDC; la asociación con estos dos últimos factores se mantuvo significativa en el análisis multivariante. Por otra parte, la densidad de las células infiltrantes MDC intra-tumoral se correlaciona con los principales parámetros clínicos, patológicos y de laboratorio, incluyendo la edad (correlación inversa), el sexo (mayor en las mujeres), el tabaquismo (menor en los fumadores), el estado de la EPOC (menor en pacientes con EPOC), la puntuación ASA (menor en las clases más altas), la histología (menor en el carcinoma de células escamosas), parámetros nutricionales (peso corporal, IMC, prealbúmina y albúmina plantas, con índice de riesgo nutricional), los niveles de PCR (correlación negativa), así como con T CD8 + densidad de las células. regresión multilineal reveló asociaciones independientes con presencia de EPOC, el tipo histológico, los niveles de PCR, y CD8 + T densidad de células (Tabla 2).
aumento x 100 A) de alta densidad de CC-lámpara + células (rojo), estas células se encuentran en CD3 zona rica de células T + (azul). B) La baja densidad de las células DC-LAMP +. C) de alta densidad de las células T CD8 + (rojo) entre los pan-citoqueratinas + nidos tumorales (azul). D) La baja densidad de las células T CD8 +
supervivencia a largo plazo y los factores pronósticos
Para toda la población, la mediana de supervivencia fue de 52 meses.; 3, 5 y 7 años de supervivencia global (SG) fueron 56,1% (95% C.I.: 51,0-62,3), 47,0% (41,3-52,7), y el 38,6% (33,0-44,4), respectivamente. Los factores clínicos y patológicos asociados con la supervivencia a largo plazo en el análisis univariado se muestran en la Tabla 3. De la nota, la bronquitis crónica, el índice de Karnofsky, clase ASA, extensión de la resección, p-etapa, los parámetros PT, y pN, así como la presencia de embolia vascular afectada negativamente la supervivencia. Clasificación IASLC /ATS /ERS basado en el grado histológico de adenocarcinoma [23] se encontró que era un factor pronóstico independiente. Intermedio grado - lepidic, tubular y la adenocarcinoma papilar predominante tenían un mejor pronóstico que el grupo de alto grado -. Predominante sólida, la adenocarcinoma mucinoso predominante y micropapilar (p = 0,0521) guía empresas
La Tabla 4 resume univariado asociaciones entre supervivencia y biomarcadores del estado nutricional, la inflamación sistémica y microambiente tumoral inmunológico. En particular, los niveles de prealbúmina pueden predecir el resultado a largo plazo (p = 0,0087; las tasas de supervivencia a 5 años del 39,9% y el 58,3% en los pacientes con niveles por debajo y superior a la mediana, respectivamente, Figura 2A). De acuerdo con nuestro informe anterior [14], la inflamación sistémica también influyó en la supervivencia a largo plazo, con indetectable (≤3 mg /L) los niveles de PCR se asocian a resultados más favorables (p = 0,0372; tasa de supervivencia a 5 años del 54,1% vs 42,6%, la Figura 2B). Del mismo modo, el microambiente tumoral inmunológico ha demostrado ser un fuerte predictor de resultado a largo plazo; de hecho, se encontraron densidades altas (superiores al valor de la mediana) de cualquiera + linfocitos T CD8 o MDC estar relacionada con un pronóstico significativamente mejor (tasas de supervivencia a 5 años de 35,7% y 63,3% y de 40,2% y 59,2% en pacientes con baja y de alta densidad de las células T CD8 +, y de MDC, respectivamente, p = 0,0312 y p = 0,0015, las Figuras 2C-D).
a) de acuerdo con los niveles de prealbúmina, en toda la población. B) de acuerdo con los niveles de PCR, en toda la población. C) de acuerdo con + T CD8 densidad de células, en toda la población. D) de acuerdo con la densidad de MDC, en toda la población, E) de acuerdo con la combinación de la PCR, la prealbúmina, y los niveles de CD8 (≤3, & gt; 285 y & gt; 96 [1] vs & gt; 3, & lt; 285 et & lt; 96 [ ,,,0],2]), en toda la población. No se muestran los grupos intermedios. F) de acuerdo con la combinación de la PCR, la prealbúmina, y los niveles de CD8 (≤3, & gt; 285 y & gt; 96 [1] vs & gt; 3, & lt; 285 et & lt; 96 [2]), en la enfermedad en estadio I-II. No se muestran los grupos intermedios.
Hemos definido subgrupos de pacientes en función de los niveles de los biomarcadores de inflamación sistémica, el estado nutricional y el microambiente tumoral inmunológico. La categorización resultante era altamente discriminante en términos de supervivencia (p & lt; 0,0001): los pacientes con el siguiente "patrón" (CRP≤3 mg /L, prealbúmina & gt; 285 mg /L y & gt; 96 /mm
2 CD8 + densidad celular) tenido una mejor tasa de supervivencia a 5 años (80% versus 18%, respectivamente; Figura 2E) en comparación con aquellos pacientes con un patrón opuesto (los niveles de CRP & gt; 3 mg /L, prealbúmina level≤285 mg /L y ≤ densidad de las células CD8 + 96 /mm
2). Los pacientes en los otros subgrupos mostraron pronóstico intermedio (Tabla 5).
modelos de Cox se construyeron entonces. Puesto que no se encontraron correlaciones significativas entre los niveles de CRP y prealbúmina, por un lado, y las células T CD8 + y las densidades de MDC en el otro lado, estas variables eran mutuamente excluyentes. Por lo tanto, el primer modelo incluye la bronquitis crónica, Karnowski PS, clase ASA, extensión de la resección, etapa de la enfermedad, la presencia de embolia vascular, los niveles de prealbúmina y CD8 + T densidad células. prealbúmina, CD8 + T densidad de las células, y por último estadio de la enfermedad fueron identificados como marcadores pronósticos independientes (Tabla 6). El segundo modelo, en el que los niveles de PCR reemplazados prealbúmina, el escenario identificado y CD8 + T densidad de células como factores pronósticos independientes.
Cuando la enfermedad fase I-II fue considerado por sí solo, el impacto pronóstico de factores relacionados con la mala nutrición, la inflamación sistémica y la infiltración de células inmunes tumoral fue aún más notable (Tabla 7); en detalle, los niveles de prealbúmina y PCR, así como las células T CD8 + intra-tumorales y la densidad MDC predijo fuertemente el resultado a largo plazo (p = 0,0008, p = 0,0049, p = 0,0004 yp = 0,0050, respectivamente). Tomados en conjunto, su valor pronóstico era muy alta, lo que permite un potente separación de grupos de pacientes: 5-años la tasa de supervivencia fue del 86,4% en pacientes con CRP≤3 mg /L, los niveles de prealbúmina & gt; 285 mg /L, y CD8 + T células densidad & gt; 96 /mm
2 frente al 21,1% en pacientes con PCR & gt; 3 mg /L, prealbúmina levels≤285 mg /L y T CD8 + densidad de células ≤96 /mm
2 (Figura 2F). En cuanto a toda la población, dos modelos de Cox se generaron para la enfermedad en estadio I-II, uno incluyendo los niveles de prealbúmina y CD8 + T densidad de células, junto con las otras variables clínicas y patológicas significativas, y los otros niveles incluyendo PCR en lugar de los niveles de prealbúmina. En ambos modelos (Tabla 8), T CD8 + densidad de las células y, o bien los niveles de prealbúmina o PCR (dependiendo de cuál de estas dos variables se introdujo en el modelo estadístico) podrían ser identificados como factores pronósticos independientes.
Discusión
en este gran cohorte de pacientes consecutivos se encontró que, en pacientes con CPNM resecado, los biomarcadores relacionados con la inflamación sistémica, el estado nutricional y microambiente tumoral inmunológico están relacionados entre sí y éstas representan los principales determinantes de largo resultado a largo plazo que, cuando se toma en cuenta en conjunto, permite la discriminación de gran robustez de los grupos de pacientes con diferente pronóstico.
Papel de la inflamación sistémica
CRP es secretada por los hepatocitos después de la estimulación mediante la circulación de pro-inflamatorias citoquinas, en particular IL-1, TNF-α, y principalmente IL-6 [25]. Los estudios experimentales [26] - [28] han sugerido que las células de NSCLC son capaces de liberar IL-6 y TNF-α. A pesar de esto, la función exacta de la inflamación sistémica y la carga tumoral en la determinación de la progresión y el resultado es todavía controvertida. Esta relación es aún más cuestionable en la "enfermedad preclínica": un estudio en una gran cohorte mostró que el aumento de los niveles de PCR en sujetos sin cáncer se asociaron con un mayor riesgo de aparición de cáncer de pulmón [12]. Este hallazgo ha sido confirmado recientemente por un estudio de casos y controles [11]: entre los 77 biomarcadores inflamatorios evaluados, 11 fueron encontrados para ser asociado con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de pulmón, incluso después del ajuste para fumar. Entre estos 11 marcadores, la PCR fue el predictor más fuerte de riesgo de cáncer de pulmón. [11]. Por otra parte, el aumento de los niveles basales de PCR se asociaron con mayor mortalidad en el diagnóstico de cualquier tipo de cáncer en pacientes sin enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico [12]. Estos hallazgos sugieren un posible papel de la inflamación sistémica preexistente en la determinación de la incidencia y pronóstico del cáncer de pulmón. En nuestra población, los niveles de PCR eran un factor pronóstico independiente en la enfermedad en estadio I-II solamente. mayores niveles de PCR se asociaron a un mayor parámetro PT y (aunque no significativa) más alta incidencia de embolia vascular, un determinante importante de la progresión y propagación del cáncer. Del mismo modo, la inflamación sistémica se ha notificado a ser un marcador pronóstico negativo independiente en pacientes con cáncer avanzado no microcítico de pulmón de células [29].
El estado nutricional
En el presente estudio, encontramos que Los niveles de PCR fueron fuertemente correlacionados y de forma independiente (de manera inversa) con niveles de prealbúmina. prealbúmina eran a su vez se correlacionó con el parámetro PT, embols vasculares, y en cuanto a los niveles de PCR, la densidad intratumoral del MDC. Tales correlaciones ponen de manifiesto la compleja interacción entre la inflamación sistémica, desnutrición, y microambiente tumoral inmunológico; podemos teorizar que la desnutrición es la primera causa de inmunodeficiencia [30], y en pacientes con cáncer de pulmón que esto podría resultar en un pobre infiltración de células inmunes anti-tumorales. Por lo tanto, esto explicaría el fuerte impacto negativo de los bajos niveles de prealbúmina en la supervivencia a largo plazo. Por otra parte, el estado inflamatorio (preexistente o concomitante con el cáncer de pulmón) con el aumento de consumo de energía posterior podría contribuir a la desnutrición.
Tumor microambiente inmunológico
Como ya se ha demostrado [15], [17], altas densidades intra-tumorales de linfocitos MDC y T CD8 + se asociaron con un mejor resultado. Curiosamente, la densidad del MDC en el cáncer de pulmón refleja la organización respuesta inmune dentro de estructuras linfoides terciarias (TLS) adyacente a los nidos del tumor, donde se supone que las células T CD8 + para ser educado para una respuesta inmunitaria antitumoral eficaz [17], [28].
en nuestro estudio, la densidad intratumoral MDC se asoció con los parámetros relevantes clínicos y biológicos que incluyen no sólo los nutricionales, sino también (en forma inversa) asociada a esos niveles (CRP) sistémicos y la inflamación local (tabaquismo, EPOC). Una correlación muy fuerte existía entre MDC y las densidades de células T CD8 +, lo que subraya el vínculo entre ambos tipos de células [17]. Determinantes de la contextura inmunológico para un determinado tumor todavía no se conocen bien. En concreto, no se sabe si el microambiente inmune tumor se conforma por las células tumorales propiamente dichas o por las características subyacentes de los pacientes. En este contexto, Kikuchi y coll. [31] han explorado el papel del antígeno leucocitario humano (HLA) de clase I que muestra un repertorio de péptidos procesados de forma endógena a CD8 (+) linfocitos T. Los autores observaron que la baja regulación de la expresión de HLA de clase I en NSCLC es un marcador de mal pronóstico, y esto puede jugar un papel fundamental en la vigilancia inmune de pacientes con NSCLC.
Es interesante señalar que hemos observado por primera tiempo a nuestro conocimiento, que microambiente inmune tumor está relacionado con el estado nutricional y la inflamación sistémica como se refleja por la correlación entre la densidad y varias condiciones MDC y las características clínicas (como el accidente cerebrovascular, la EPOC, el peso corporal usual, la PCR y los niveles de prealbúmina, etc.) . En general, nuestros resultados sugieren que la inflamación preexistente estado nutricional sistémica /pobre podría afectar la contextura inmunológico intra-tumoral y la supervivencia del paciente.
Papel de los biomarcadores como predictores de la supervivencia
Al asociar MDC o CD8 + densidades de células T con niveles de CRP, ya sea o prealbúmina, podríamos identificar subgrupos de pacientes con un número significativamente diferentes resultados a largo plazo.
La mejor discriminación se logra si se tiene en cuenta al mismo tiempo los biomarcadores relacionados con la inflamación con el estado nutricional y la intra infiltración inmune tumoral. Con este modelo, las diferencias en la supervivencia fueron notables cuando se comparan, en el conjunto de la población como en la enfermedad I-II fase, los pacientes con alta densidad T CD8 + células, los bajos niveles de CRP y los altos niveles de prealbúmina a aquellos con baja densidad de las células T CD8 +, alta Los niveles de PCR y los bajos niveles de prealbúmina. Curiosamente, los grupos con características biológicas intermedias tuvieron resultados intermedios a largo plazo.
Las limitaciones del estudio
Nuestro estudio adolece del sesgo común de las investigaciones sobre los registros quirúrgicos, así como la naturaleza retrospectiva y una cierto grado de heterogeneidad de la muestra (cohorte no controlada de múltiples etapas y terapias). Los datos que faltaban, nos llevaron a excluir algunos pacientes potencialmente elegibles, sin embargo, esta limitación de que se trate sólo una minoría de los pacientes, y por lo tanto es poco probable que haya afectado los resultados. Tales limitaciones deben mantenerse firmemente en la mente de los lectores cuando se consideran las implicaciones clínicas derivadas del presente análisis.
Perspectivas y Conclusiones
De acuerdo con nuestros datos, la inflamación sistémica y el estado nutricional deficiente parece se asocia con un peor pronóstico en pacientes con cáncer de pulmón. Del mismo modo, intra-tumorales características células inmunes parecen influir significativamente en el resultado a largo plazo en estos pacientes. La interacción entre el tumor, microambiente inmunológica, la inflamación y la nutrición es compleja, como se señaló en nuestros resultados, y por lo tanto aún no se entiende completamente, pero es probable de suma importancia para el desarrollo de nuevos marcadores pronósticos y estrategias terapéuticas.