Extracto
Introducción
Varios estudios han reportado una alta frecuencia de cáncer papilar de tiroides (PTC) en pacientes con acromegalia. El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia y los predictores de cáncer de tiroides en pacientes con acromegalia y para investigar la frecuencia de la
BRAF
mutación V600E en pacientes con CPT con y sin la acromegalia.
Materiales y Métodos
Se realizó un estudio retrospectivo de 60 pacientes con acromegalia. La ecografía tiroidea (EE.UU.) y la aspiración con aguja fina guiada por ecografía se realizaron en nódulos con características ecográficas de malignidad. Se seleccionaron 16 pacientes con acromegalia no PTC como grupo de control. El
BRAF
mutación V600E se analizó en las muestras incluidas en parafina quirúrgicos de PTC por reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real, así como muestras tumorales de pacientes con PTC se tiñeron inmunohistoquímicamente con un anticuerpo contra el factor de crecimiento similar a la insulina -1 β del receptor (IGF-1Rβ).
resultados
El cáncer de tiroides se encontró en 15 (25,0%) pacientes. No se observaron diferencias en la edad, el sexo, la hormona de crecimiento inicial (GH) y el IGF-1 porcentaje del límite superior de los valores o modalidades de tratamiento normal entre pacientes con y sin PTC. La acromegalia era activo en 12 de 15 pacientes en el momento del diagnóstico PTC; acromegalia no controlados tuvieron una frecuencia significativamente mayor en el grupo PTC (60%) que en el grupo de PTC no (28,9%) (
p
= 0,030). El
BRAF
mutación V600E estaba presente en sólo el 9,1% (1/11) de los pacientes con acromegalia PTC, aunque el 62,5% (10/16) de los pacientes de control con PTC tenía la mutación (
p = 0,007
). IGF-1Rβ inmunotinción mostró tinción moderada a fuerte en todas las células malignas PTC en pacientes con y sin la acromegalia. Se observó tinción significativamente menor para el IGF-1Rβ en los tejidos adyacentes normales de la tiroides de pacientes con acromegalia PTC en comparación con aquellos sin (
p = 0,014
).
Conclusión
La prevalencia de PTC en pacientes con acromegalia fue alta (25%). Un hiperactivo eje incontrolada GH-IGF-1 puede desempeñar un papel dominante en el desarrollo de PTC en lugar de la
BRAF
mutación V600E en pacientes con acromegalia
Visto:. Kim Hong Kong, Lee JS, Parque MH, Cho JS, Yoon JH, Kim SJ, et al. (2014) Tumorigénesis del cáncer de tiroides papilar no es
BRAF
dependiente en pacientes con acromegalia. PLoS ONE 9 (10): e110241. doi: 10.1371 /journal.pone.0110241
Editor: Rafael Rosell, Instituto Catalán de Oncología, España |
Recibido: 16 Julio, 2014; Aceptado: 12 de septiembre de 2014; Publicado: 17 de octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Kim et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del papel
Financiación:.. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses:. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la acromegalia es una enfermedad crónica que resulta de la secreción excesiva de la hormona del crecimiento (GH) y similar a la insulina factor de crecimiento-1 (IGF-1). IGF-1 promueve la mitosis y suprime la apoptosis de las células mediante la unión al IGF-1 receptor β (IGF-1Rβ), y se piensa que es responsable del aumento de riesgo de sufrir neoplasias, principalmente colorrectal, de mama, de próstata, y hematológica [1 ], [2].
Varios estudios han reportado una alta frecuencia de cáncer de tiroides en su mayoría cáncer papilar de tiroides (PTC) en pacientes con acromegalia. La prevalencia es 4,7 a 11%, que es mucho más alta que en la población general [3] - [6]. Sin embargo, la incidencia real de cáncer de tiroides en pacientes con acromegalia y el impacto de la acromegalia activa en el desarrollo del cáncer de tiroides es desconocida debido a la rareza relativa de la condición [7].
Los estudios recientes han informado de que la punto de mutación en
BRAF
se detecta con frecuencia en pacientes con CPT [8], y la prevalencia de la
BRAF
mutación V600E es mayor en Corea (50-83%) que en el oeste países [9] - [11]. El
BRAF
mutación V600E se ha demostrado que causa la activación continua e incontrolada de la quinasa, y se asocia con un mal pronóstico para PTC [12]. Sin embargo, no se sabe si el
BRAF
mutación se asocia con PTC en pacientes con acromegalia.
El objetivo de este estudio fue determinar la prevalencia y los predictores de cáncer de tiroides en pacientes con acromegalia y para investigar la frecuencia de la
BRAF
mutación V600E en pacientes con CPT con y sin la acromegalia.
pacientes y métodos
los pacientes
Treinta los pacientes recién diagnosticados con acromegalia fueron remitidos al hospital Hwasun Universidad Nacional Chonnam entre abril de 2004 y abril de 2013. a excepción de dos pacientes que presentaban tumores inoperables, los pacientes (n = 28) fueron sometidos a cirugía hipofisaria en nuestro centro. Además, 30 pacientes que habían sido tratados previamente para la acromegalia fueron remitidos para el seguimiento postoperatorio durante el mismo período de tiempo. Por lo tanto, 60 pacientes fueron revisados retrospectivamente, y los parámetros clínicos asociados con la acromegalia, incluyendo la edad al momento del diagnóstico, el tipo de tumor que secreta, modalidad de tratamiento, otras enfermedades comórbidas, y el estado de la enfermedad durante el seguimiento fueron examinados. También se revisaron ecográficos imágenes e informes (Estados Unidos) Tiroides. El diagnóstico de la acromegalia y definición de enfermedad activa se basa en las características clínicas, la falta de GH supresión de & lt; 1,0 ng /ml después de una carga oral de glucosa de 75 g, y elevada en ayunas nivel de IGF-1 (por encima de la referencia a la edad y el sexo con ajuste gama) [13]. los niveles de IGF-1 se expresaron como porcentajes del límite superior de los niveles normales ajustadas por edad (% LSN). Se seleccionaron al azar 16 pacientes con acromegalia no PTC que se sometieron a cirugía de tiroides en nuestro hospital entre mayo y agosto de 2010 como un control. Este protocolo de estudio fue revisado y aprobado por el Comité de Revisión Institucional del Hospital Hwasun Universidad Nacional Chonnam, Hwasun, Corea. escrito el consentimiento informado se obtuvo de todos los participantes.
guiada por ecografía citología por aspiración con aguja fina (US-PAAF) de tiroides Estados Unidos y
tiroides EE.UU. se realizó utilizando una sonda lineal de 10-13 MHz (Logiq9 , GE Medical Systems, Milwaukee, WI, EE.UU. o ACUSON Antares, Siemens Medical Solutions, Malvern, PA, EE.UU.) por un solo endocrinólogo. US-FNAC se realizó en los nódulos tiroideos & gt; 1 cm de diámetro o en nódulos que presentan una de las características ecográficas de malignidad, incluyendo aquellos con hipoecogenicidad marcado, micro o macro-calcificaciones, un más alto de lo ancho en forma, o espiculada márgenes [14] independientemente de su tamaño.
a. La mutación positiva. B. Wild tipo.
mediciones bioquímicas
Todas las muestras de sangre se recogieron después de un ayuno nocturno. Serum GH (rango normal, 0-10 ng /ml) y los niveles de IGF-1 se midieron usando un ensayo inmunorradiométrico (HGH-CTK IRMA, Diasorin, Sallugia, Italia) y un inmunoensayo de quimioluminiscencia (CLIA, IGF-1 Immulite, DPC, los Ángeles, CA, EE.UU.), respectivamente.
aislamiento del ADN y la detección de la
BRAF
mutación V600E
muestras de cáncer de tiroides fueron proporcionados por la Universidad Nacional de Chonnam el hospital Hwasun Biobanco Nacional de Corea, un miembro del Biobanco Nacional de Corea, que es apoyado por el Ministerio de Salud, Bienestar y Familia. Una sección en parafina de 10 micras se obtuvo de cada muestra de pacientes con y sin la acromegalia y se sometió a extracción de ADN genómico utilizando el QIAamp DNA Minikit (Qiagen, Chatsworth, CA, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante. PCR en tiempo real se realizó utilizando el LightCycler 480 (Roche Diagnostics, Indianapolis, IN, EE.UU.) en las siguientes condiciones: un ciclo de 2 min a 50 ° C, seguido de 10 min a 95 ° C durante un ciclo, a continuación, 40 ciclos de 15 s a 95 ° C y, finalmente, 45 s a 60 ° C. El Real-Q kit de BRAF V600E detección (Biosewoom, Seúl, Corea) se utilizó para la reacción de PCR. El Kit de Real-Q Detección BRAF es un kit listo para su uso para la detección de la
BRAF
V600E (1799T & gt; A) mutación somática de la
BRAF oncogén en un
fondo de ADN genómico de tipo salvaje usando un ensayo de PCR multiplex en tiempo real basado en el sistema de sonda TaqMan MGB. El kit proporciona dos ensayos. El
BRAF
ensayo de mutación está marcada con VIC (definir sus siglas inglesas), y contiene un cebador directo específico de alelo para la discriminación de la mutación V600E. El ensayo de control interno, marcada con 6-carboxifluoresceína (FAM), se utiliza para evaluar el aislamiento de ácido nucleico y la posible inhibición de la PCR. El kit amplifica una región en el exón 8 del gen
BRAF
. El cebador y la sonda están diseñados para evitar la
BRAF
polimorfismos. Para las muestras clínicas, se determinó la presencia de la mutación BRAF V600E utilizando las instrucciones para el kit de detección real Q-BRAF V600E. El ciclo umbral (Ct) para RQ PCR se define como el ciclo en el que se detectó un aumento significativo de la fluorescencia. Si se observó la señal de FAM (ensayo de control) al mismo tiempo, a continuación, los valores de Ct se calcularon restando el valor de Ct de control desde el valor Ct de la mutación. Las muestras con Ct más de 13 ciclos se consideraron negativas para el
BRAF
mutación V600E acuerdo con las instrucciones para el kit de detección de BRAF V600E Real-Q.
La inmunohistoquímica
tiroides se seleccionaron muestras de cáncer basado en un análisis histológico por un patólogo. tejidos normales de la tiroides se tomaron de las zonas histológicamente normales adyacentes a los cánceres de tiroides. tinción inmunohistoquímica automatizada se realizó utilizando el sistema Bond-max (Leica Microsystems, Bannockburn, IL, USA), que puede procesar hasta 30 portaobjetos a la vez. Las diapositivas que llevan las secciones de tejido cortadas de bloques de tejido incluido en parafina se marcaron y se secaron durante 1 hora a 60 ° C. Estas diapositivas fueron cubiertos por Universal Bond Covertiles (Leica Microsystems) y se colocaron en el instrumento Bond-max. Todos los pasos posteriores se realizaron por el instrumento según las instrucciones del fabricante (Leica Microsystems). El anticuerpo usado era un anticuerpo policlonal de conejo contra IGF-IRβ (1:1200, Cell Signaling Technology, Danvers, MA, EE.UU.). El complejo antígeno-anticuerpo se visualizó usando diaminobencidina como cromógeno. Las diapositivas se counterstained con hematoxilina de Mayer, se lava en agua fresca, deshidratada, y montado. Se utilizó un enfoque semi-cuantitativo para evaluar IGF-1Rβ, basado en intensidad de la tinción (SI) y el porcentaje de células positivas (PP), para crear una puntuación inmune reactiva (IRS) como sigue: IRS = SI × PP como se describió previamente [15]. intensidad de la tinción se puntuó de la siguiente manera: 0 = sin tinción, 1 = positivo débil, 2 = moderadamente positiva, y 3 = fuertemente positiva. La puntuación de el patrón de tinción se basa en el porcentaje de células tumorales positivas: 0 = 0 a 5%, 1 = 6-25%, 2 = 26 a 50%, 3 = 51 a 100%. Por lo tanto, la puntuación del IRS varió de 0 a 9 (0 fue de grado 0, 1-3 de grado 1, grado 2 4-6 y 7-9 fueron de grado 3).
El análisis estadístico
las diferencias en los factores no categóricas y categóricas entre los pacientes con y sin cáncer de tiroides se compararon mediante la prueba de Mann-Whitney
T-test y
χ
2 o la prueba exacta de Fisher, respectivamente. Todos los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.). Un valor de p & lt; 0,05 se tomó para indicar significación estadística
Resultados
Los detalles clínicos de la población estudiada
Características clínicas y que coexisten enfermedades malignas de los 60 pacientes se describen en. Tabla 1. Cincuenta y ocho pacientes fueron sometidos a cirugía de la pituitaria, y se añadió un análogo de la somatostatina o la radioterapia como tratamiento adyuvante en 27 y 10 pacientes, respectivamente. Durante el período de seguimiento (media, 84,8 meses), 22 pacientes (36,7%) mostraron evidencia continua de la acromegalia no controlada a pesar del tratamiento médico adicional. Malignidad se encontró en 21 pacientes (35,0%). PTC se encontró en 15 pacientes (25,0%), cáncer gástrico en uno (1,7%), cáncer de colon en cinco (8,3%), el cáncer de mama en dos (3,3%), cáncer de células renales en uno (1,7%), el cáncer endometrial en uno (1,7%), y el cáncer de páncreas en uno (1,7%) (Tabla 1). En los pacientes con PTC, cinco pacientes tenían otros tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de células renales, cáncer de endometrio, cáncer de páncreas y dos con el cáncer de colon.
Evaluación de tiroides
Todos los pacientes fueron sometidos a la tiroides de Estados Unidos, con excepción de tres que tenía un historial de tiroidectomía para PTC en otros hospitales. Cuarenta y dos de los 57 pacientes restantes tenían nódulos tiroideos (nueve habían solitaria, 33 tenían múltiple), dando una prevalencia puntual de 75,0% (45/60), incluyendo los pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía. US-PAAF se realizó en 36 pacientes con nódulos tiroideos; cuatro tenían muestras inadecuadas, 20 tenían citología benigna, y 12 tenían PTC. No se observaron resultados de atipia de significado indeterminado o neoplasia folicular. Las inadecuadas nódulos fueron aspirados un patrón isoecoicos homogénea, que era consistente con una naturaleza benigna; por lo tanto, no se ejecutó ningún FNAC adicional. Todos los pacientes con PTC en la citología fueron sometidos a tiroidectomía (11 en nuestro hospital y el otro a un hospital externo), y los exámenes histológicos revelaron PTC en todos los casos. Entre ellos, un paciente tenía tanto el cáncer papilar y folicular. Los tumores fueron 0.2-2.1 cm de tamaño, y el 58,3% (7/12) de PTC fueron el cáncer de tiroides micropapilar. estadios tumorales fueron 10 pacientes en estadio I, y dos pacientes en estadio III (Tabla 2).
comparaciones clínicas de los pacientes con y sin cáncer de tiroides
La inclusión de los pacientes que fueron sometidos a tiroidectomía en otros hospitales, el 25,0% de todos los pacientes (15/60) fueron diagnosticados de PTC. Tiroides EE.UU. se realizó en 37 pacientes (61,7%) en el diagnóstico de la acromegalia, y los restantes 23 pacientes fueron sometidos a EE.UU. 8,2 ± 6,5 años (rango, 1-23.7 años) después del diagnóstico de la acromegalia. No se observaron diferencias significativas en la edad, el sexo, la modalidad de tratamiento, o GH o los niveles de IGF-1 en el diagnóstico inicial de la acromegalia entre pacientes con PTC y los que no (Tabla 3). En 23 pacientes que se sometieron a retrasaron los Estados Unidos, la acromegalia no controlada se produjo en el 85,7% (6/7) de los pacientes en el grupo de PTC, y el 37,5% de los pacientes (6/16) en el grupo de no-PTC (
p
= 0,045). En el momento del último seguimiento, el grupo PTC mostró una mayor prevalencia de la acromegalia no controlada que en el grupo no-PTC (
p = 0,030
) (Tabla 3). La acromegalia era activo en 12 de los 15 pacientes en el momento del diagnóstico PTC (Tabla 2). Después de un seguimiento medio de 83,4 ± 70,2 meses (rango, 4-246 meses), todos los pacientes estaban vivos y PTC-libre. Las características de los 15 pacientes con PTC se resumen en la Tabla 2.
análisis de RQ PCR para la
BRAF
mutación V600E (Figura 1)
entre 11 nódulos confirmados histológicamente como PTC en nuestro hospital, uno (9,1%) fue positivo para el
BRAF
mutación V600E. El paciente con el
BRAF
mutación V600E que presentó inicialmente con el deterioro de la memoria y el hipertiroidismo fue diagnosticado posteriormente (aumento de los niveles de T4 libre con el aumento de los niveles de TSH inapropiadamente). El paciente fue diagnosticado con un adenoma secretor de TSH y el exceso de GH. En los pacientes con acromegalia no con PTC como un grupo de control, el 62,5% (10/16) de los nódulos tenía el
BRAF
mutación V600E, que fue significativamente mayor que los pacientes con acromegalia con PTC (
p
= 0,007) (Tabla 4).
La tinción inmunohistoquímica para el IGF-1Rβ
IGF-1Rβ tinción inmunohistoquímica resultados se obtuvieron a partir de 10 muestras de PTC con acromegalia y 16 no acromegalia muestras de PTC. La tinción inmunohistoquímica de tejido de tumor tenía un IRS significativamente mayor en comparación con el tejido normal adyacente en ambos grupos (grupo acromgalic,
p
& lt; 0,001 y el grupo no acromegálicos,
p
= 0,015). El patrón de IGF-1Rβ inmunotinción fue de moderada a fuerte (IRS≥3) en todos los casos de tumores en los grupos tanto de la acromegalia y no acromegálicos (Figura 2A y C). No se observó ninguna diferencia en el IRS de expresión de IGF-1Rβ entre pacientes con y sin la acromegalia (Tabla 4). Por el contrario, la tinción inmunohistoquímica en el tejido normal adyacente mostró un IRS significativamente menor en pacientes con acromegalia comparación con aquellos sin (
p
= 0,014). el tejido normal adyacente era de grado 0 en el 90% (9/10) de los casos con acromegalia (Figura 2B) y 25,0% (4/16) de los casos sin acromegalia. Una calificación de 2 o 3 en el tejido normal adyacente no se observó en los casos con acromegalia pero se encontró en cuatro casos (25%) sin acromegalia (Figura 2D).
A. factor-1 de crecimiento de grado 2 similar a la insulina receptor (IGF-1Rβ) tinción en 100% de las células cancerosas (IRS = 6) en pacientes con acromegalia (× 400); B. IGF-1Rβ tinción ausente en el tejido normal adyacente (IRS = 0) en los mismos pacientes con acromegalia como en A (x 100); C. Grado 3 IGF-1Rβ tinción en 100% de las células cancerosas (IRS = 9) en pacientes sin acromegalia (× 200); D. Grado 2 IGF-1Rβ tinción en el 100% del tejido normal adyacente (IRS = 6) en los mismos pacientes sin acromegalia como en C (x 200).
Discusión
encontramos los nódulos tiroideos y cáncer en el 75,0% (45/60) y el 25,0% (15/60) de los pacientes con acromegalia, respectivamente. Esta prevalencia de cáncer de tiroides es más alta que en la población general (2,5% en Corea) [16]. acromegalia no controlada fue significativamente más frecuente en el grupo de PTC que en el grupo no-PTC. Sólo un paciente (9,1%) con PTC fue positiva para el
BRAF
mutación V600E. IGF-1Rβ se expresa fuertemente en el tejido tumoral pero la expresión fue menor en el tejido normal adyacente. Un incontrolada hiperactivo GH-IGF-1 en lugar del eje
BRAF
mutación V600E puede desempeñar un papel dominante en el desarrollo de PTC en pacientes con acromegalia. Este es el primer informe de la prevalencia de la
BRAF
mutación V600E y el patrón de tinción de IGF-1Rβ en pacientes con acromegalia PTC.
La glándula tiroides es el sitio más común de todos los cánceres endocrinos primaria a nivel mundial [17] y es ahora el cáncer más común en las mujeres de Corea [18]. El
BRAF
isoforma de
RAF
ha sido implicado en la patogénesis de la PTC, y
RAF
son proteínas quinasas de serina-treonina que activan el
RAF /MEK /MAPK
vía de señalización. La mutación T1799A del
BRAF
gen, que se encontró originalmente en & gt; 50% de los melanomas malignos y un pequeño porcentaje de los cánceres de colon, ocurre en 50-83% de los PTC en Corea, donde el consumo de yodo es muy alta [9] - [11]. El
BRAF
mutación V600E inicia la transformación de tiroides folicular de células, la inducción de la oncogénesis en PTC con invasión local frecuente y por lo tanto es considerado como un factor de mal pronóstico y un marcador de diagnóstico para PTC [12]. En nuestro estudio, la prevalencia de la
BRAF
mutación V600E en pacientes con acromegalia no PTC fue del 62,5%, que era similar a otros informes de Corea. Sin embargo, sólo un paciente (9,1%) con acromegálico PTC tenía la
BRAF
mutación, que era una frecuencia significativamente menor que en los pacientes sin PTC acromegalia. Por lo tanto, el
BRAF
mutación V600E no puede ser el principal mecanismo de PTC carcinogénesis en pacientes con acromegalia.
A pesar de que todavía existe gran controversia sobre el riesgo de cáncer en general [19], las tasas más altas de cáncer de colon cáncer en pacientes con acromegalia en comparación con la población general se ha informado [20], [21]. IGF-1 ejerce efectos anti-apoptóticos y promueve la proliferación epitelial, que es un importante primer paso en la vía a la formación de adenoma. Un mayor riesgo de pólipos colónicos premalignas a una velocidad de 24-38% se ha informado, y existe una fuerte evidencia de un mayor riesgo de cáncer colorrectal en pacientes con acromegalia; Por lo tanto, se recomienda el cribado mediante colonoscopia [20] - [22]. En nuestro estudio, se encontró que el cáncer de colon en cinco pacientes (10,6%) y fue el segundo tipo de cáncer más frecuente.
IGF-1 es un factor importante para la replicación de las células foliculares tiroideas normales y la reducción de la apoptosis [23]. El aumento de IGF-1 estimulación puede aumentar la carcinogénesis y actuar con otros factores de iniciación para promover la progresión de cáncer de tiroides de un oculto a una etapa clínicamente relevante [7], [24]. En un reciente meta-análisis de Wolinski et al., Cáncer de tiroides producen significativamente más a menudo en pacientes con acromegalia que en la población general (OD = 7,5, RR7.2) [6], y un estudio reciente de casos y controles mostró que tiene cáncer de tiroides un 10,21 aumento del riesgo en pacientes con acromegalia comparación con la de un grupo de control [25]. En nuestro estudio, la prevalencia de PTC fue del 25% en pacientes con acromegalia, y acromegalia no controlada fue significativamente más alta en la frecuencia en el grupo de PTC. Estudios recientes han informado de que la incidencia de cáncer y mortalidad relacionadas con el cáncer se encuentra elevado en los pacientes con enfermedad persistente activa [19], [26]. Estos resultados sugieren que la estimulación a largo plazo por GH y IGF-1 a partir de células foliculares de tiroides puede ser responsable de la carcinogénesis tiroidea en pacientes con acromegalia.
IGF-1R es una proteína hetero-tetrámero, que consta de dos α extracelular subunidades que se unen IGF y dos subunidades beta transmembrana que llevan la actividad tirosina quinasa intrínseca [27]. IGF-1 se une IGF-1R y activa la fosfatidilinositol-3-quinasa y Akt /PKB y su fosforilación, que son mecanismos anti-apoptóticos, que también activan la vía Ras /MAPK /MEK como la diferenciación celular, la proliferación, senescencia y mecanismo de supervivencia [23], [28], [29]. IGF-1R se sobreexpresa en tumores de varios sitios anatómicos, incluyendo células normales y malignas foliculares de tiroides [24], [30]. Varios estudios clínicos y experimentales han informado de que el aumento de los niveles circulantes de IGF-1 y el aumento de expresión de IGF-1 e IGF-1R en los tejidos tumorales están involucrados en el desarrollo de estos tumores malignos [31]. En nuestro estudio, IGF-1Rβ fue expresada por 100% de células de cáncer de tiroides y se tiñó con más fuerza en el tejido canceroso que en tejido normal adyacente, que es similar a un informe anterior [32]. IGF-1Rβ IHC tinción en el tejido normal de la tiroides adyacente al tejido de cáncer era significativamente menos intenso en acromegálico PTC comparación con la de no acromegálico PTC. IGF-1 aumentó los niveles séricos en pacientes con acromegalia puede regular a la baja de IGF-1Rβ; sin embargo, los efectos autocrinos y paracrinos de IGF-1 pueden ser inducidos por la expresión local de IGF-1Rβ en el tejido tumoral. Esto puede contribuir en parte al crecimiento anormal de los tumores, y es reconocido como un objetivo atractivo para el tratamiento del cáncer.
PTC frecuencia (hasta un 83% de los PTC en Corea) alberga una mutación activadora de
BRAF
V600E [8]. El
BRAF
mutación V600E sugiere que ERK, un efector aguas abajo de
BRAF
, puede jugar un papel importante en la carcinogénesis de PTC [33], y se asocia con la invasión fuera de la tiroides, metástasis en los ganglios linfáticos, el estadio tumoral avanzado, y la recurrencia frecuente [34]. inhibidores de la multi-cinasa como sorafenib, que se dirigen a los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular 2 y 3, común
RET /PTC
subtipos, y
BRAF
, han demostrado una gran promesa en el tratamiento de tumores malignos que alberga un
BRAF
mutación V600E [35]. Sin embargo, el
BRAF
mutación V600E es rara en pacientes con acromegalia con PTC, y estos pacientes deben ser tratados con un enfoque terapéutico anti-IGF-1R [36].
Varias limitaciones en nuestro estudio debe mencionarse. No se incluyó ningún grupo de control para la comparación de la prevalencia de cáncer de tiroides en pacientes con acromegalia. La prevalencia global del cáncer de tiroides es 76,9 y 427,5 por 100.000 en hombres y mujeres, respectivamente, en un estudio de 2011 en Corea [18]. Una segunda limitación se refiere a un sesgo potencial, porque la mayoría de los cánceres de tiroides eran microcarcinoma (58,3%). Se realizó la FNAC de los nódulos tiroideos sospechosos de malignidad independientemente de su tamaño, mientras que los nódulos ≥1 cm y con características sospechosas de Estados Unidos fueron evaluados por la FNAC en otros estudios [3], [25]. La prevalencia de PTC oculta en la autopsia podría ser tan alta como 35% [37], y pequeñas ocultas PTCs (& lt; 5 mm de diámetro) se considera que no requieren tratamiento [38]. Por lo tanto, la alta prevalencia de cáncer de tiroides en nuestro estudio puede haber sido causado por la detección de tiroides activa. Por último, nuestros resultados están limitados por el tamaño pequeño de la muestra y el corto período de seguimiento para examinar la mortalidad o la recurrencia relacionada con el cáncer. En general, PTC se asocia con un buen pronóstico. Algunos informes muestran que la expresión tumoral de IGF-1R es un rasgo clínico agresivo y persistente a pesar del tratamiento del cáncer de tiroides [39],. El estudio adicional debe llevarse a cabo para determinar el pronóstico de los pacientes con acromegalia
.
En conclusión, la tasa de cáncer de tiroides era extremadamente alta (25%) en nuestro estudio, y fue el cáncer más común entre los pacientes con acromegalia. acromegalia no controlada implica que persistentemente elevado de GH y los niveles de IGF-1 pueden estar presentes en pacientes con un alto riesgo de desarrollar cáncer de tiroides. Por lo tanto, la tiroides regulares de detección de Estados Unidos y la FNAC para todos los nódulos tiroideos sospechosos deben considerarse en todos los pacientes con diagnóstico reciente de la acromegalia y la enfermedad mal controlada. PTC que se desarrolla en los pacientes con acromegalia puede tener un pronóstico diferente o ser tratado con una modalidad diferente, porque un hiperactivo eje GH-IGF-1 puede desempeñar un papel dominante en el desarrollo de PTC en vez de la
BRAF
mutación V600E. Se requieren más estudios sobre este tema, ya que era un solo centro, estudio retrospectivo con un tamaño de muestra pequeño.