Extracto
Antecedentes
Las caspasas son importantes reguladores y ejecutores de vía de la apoptosis y se han definido como cualquiera de los supresores de tumores u oncogenes. Los polimorfismos en el promotor y el exón de
caspasa 9
, se mostró a conferir susceptibilidad genética a múltiples tipos de cáncer, pero los resultados fueron inconsistentes. Para lograr una estimación más precisa de la relación, se realizó un meta-análisis.
Metodología /Principales conclusiones
Se evaluaron los estudios sobre la asociación entre el
caspasa 9
polimorfismos publicado y el riesgo de cáncer de nueve estudios con 5.528 sujetos para rs4645978, seis estudios con 2.403 sujetos para rs105276 y dos estudios para rs4645981. En general meta-análisis indica que no se encontró evidencia de una asociación entre rs4645978 y cánceres. A través del análisis estratificado, se observaron estadísticamente significativas riesgos reducidos de cáncer entre los caucásicos (AG
vs
AA: OR = 0,81, IC del 95% = 0,66-0,99,
P
heterogeneidad = 0,150 y el modelo dominante: OR = 0,86, IC del 95% = 0,75 a 0,99,
P
heterogeneidad = 0,290) y el cáncer de próstata. En cuanto a rs105276, Ex5 + 32G & gt; Un polimorfismo se encontró con efecto protector en el metanálisis general (AA
vs
GG: OR = 0,75; IC del 95% = 0,60 a 0,92,
P
heterogeneidad = 0,887; A
vs
G: OR = 0,85, IC del 95% = 0,77 hasta 0,95,
P
heterogeneidad = 0,739 y el modelo recesivo: OR = 0,68 , IC del 95% = 0,56 a 0,82,
P
heterogeneidad = 0,309) y los asiáticos grupo. Mientras que para rs4645981, un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de cáncer de pulmón se demostró en los asiáticos (T
vs
C: OR = 1,23, IC del 95% = 1,07 a 1,42,
P
heterogeneidad = 0,399 y el modelo dominante:. OR = 1,22, 95% CI = 1,04-1,43,
P
heterogeneidad = 0,660)
Conclusiones /Importancia
nuestra meta-análisis sugiere que el
caspasa 9
rs4645978, muy probablemente contribuyen a la disminución de la susceptibilidad al cáncer en los caucásicos y el cáncer de próstata. El alelo A de rs105276 podría ser un factor de protección para el cáncer, especialmente para los asiáticos. Sin embargo, parece que confiere rs4645981 aumento de la susceptibilidad al cáncer de pulmón en los asiáticos
Visto:. Xu W, S Jiang, Xu Y, Chen B, Li Y, Zong F, et al. (2012) Un meta-análisis de los
caspasa 9
Los polimorfismos en promotor y el exón secuencias en la susceptibilidad al cáncer. PLoS ONE 7 (5): e37443. doi: 10.1371 /journal.pone.0037443
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: Enero 16, 2012; Aceptado: April 19, 2012; Publicado: 17 de mayo de 2012
Derechos de Autor © 2012 Xu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 30971320). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
evasión de la apoptosis se considera que es una de las características de los diversos cánceres humanos [1]. Esta modalidad de la muerte celular es ejecutado por las caspasas (CASP) y varios factores de regulación aguas arriba, que desempeñan un papel crucial en el desarrollo y progresión del cáncer [2]. CASP, una familia de proteasas de cisteína-aspartato específica dependiente, puede ser activado por dos distintas pero convergentes vías: la extrínseca o vía mediada por el receptor y la vía intrínseca o mitocondrial. Extrínseca (CASP8 y CASP10) y intrínseca (CASP9) CASP iniciador transmiten señales de muerte y activan CASP efectoras (CASP3, CASP6 y CASP7), que ejecutan un programa coordinado de la proteolisis, dando como resultado la destrucción de la estructura celular crítico [3].
CASP9, un miembro de la vía intrínseca, juega un papel central en la vía apoptótica mitocondrial. La vía intrínseca o mitocondrial se inicia por la liberación de citocromo
c
de las mitocondrias en respuesta a una variedad de estrés celular. citocromo autorización
c
interactúa con la proteasa apoptótica factor activador 1 (Apaf-1), la procaspasa-9 y desoxiadenosina trifosfato (dATP) para formar un complejo multiproteico llama apoptosome. Una vez unido al apoptosoma, CASP9 está activo, que posteriormente desencadena una cascada de CASP efectoras [4]. Algunos trabajos han demostrado que CASP 9 es el objetivo directo para la fosforilación reguladora de múltiples proteínas quinasas activadas en respuesta a factores de crecimiento /supervivencia extracelulares, estrés osmótico o durante la mitosis [2], que está vinculada a la tumorigénesis y las respuestas a termoterapia [5].
Recientemente, varios polimorfismos candidatos de nucleótido único (SNP) en
CASP9
gen han sido reportados en bases de datos públicas (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP). Se identifica algunos de estos SNP en el exón promotor o secuencia de
CASP9
como potenciales biomarcadores [por ejemplo. -1263A & Gt; G (rs4645978), -712C & gt; T (rs4645981) y Ex5 + 32G & gt;. A (rs1052576)], que pueden modular la susceptibilidad al cáncer, tales como los que se producen en el pulmón [6], [7] , [8], el esófago [9], el estómago [10], [11], de colon [12], [13], el hígado [14], páncreas [15], de próstata [16], [17], de la vejiga [18 ], tiroides [19] y el sistema hematopoyético [20], [21]. Sin embargo, las asociaciones observadas de estos estudios fueron inconsistentes y un único estudio pueden ser también suficiente para detectar el efecto del polimorfismo de genes en el cáncer, especialmente cuando el tamaño de la muestra es relativamente pequeño. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios elegibles para derivar una estimación más precisa de la asociación de
CASP9
SNPs con los riesgos de cáncer.
Materiales y Métodos
Búsqueda de publicaciones
Se realizó una búsqueda en Medline, Embase, chino Infraestructura Nacional del conocimiento (CNKI) y bases de datos Wangfang, que abarca todos los artículos publicados entre 1991 y 2012, con una combinación de las siguientes palabras clave: "caspasa 9 /caspasa 9 /CASP9 "," polimorfismos polimorfismo /nucleótido único /SNPs /gen de susceptibilidad /variación genética "y" cáncer /tumor /carcinoma /neoplasia /neoplasia "(última búsqueda se actualizó el 10 de mar 2012). Se verificaron las publicaciones potencialmente relevantes mediante el examen de sus títulos y resúmenes y se seleccionaron los estudios que respondan a los criterios elegibles. Además de la búsqueda de bases de datos, las bibliografías de los documentos y las revisiones seleccionadas también fueron examinados con la mano.
Los criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos en el metanálisis actual tuvo que cumplir los siguientes criterios: (a) la evaluación de la
CASP9
polimorfismos y los riesgos de cáncer, (b) utiliza un diseño de casos y controles, (c) datos publicados suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% ( CI). En consecuencia, también se utilizaron los siguientes criterios de exclusión:. (A) las revisiones y las literaturas repetidas, (b) no ofrecer el origen de casos y controles y otra información esencial, (c) no está diseñado como estudios de casos /controles o de cohortes
datos de extracción
los datos fueron obtenidos de forma independiente por dos investigadores (Xu y Li) mediante un formulario de protocolo y de recopilación de datos estándar de acuerdo con los criterios mencionados anteriormente. Las diferencias entre los evaluadores se resolvieron mediante discusión y releyendo con el tercer investigador (Wu). La siguiente información se extrajo de cada estudio incluido el uso de un protocolo de recogida de datos (Archivo S1): el apellido del primer autor, fecha de publicación, país, grupo étnico, el cáncer, las características de control, métodos de genotipado, el número total de casos y controles, y número de casos y controles con varios
CASP9
genotipos, respectivamente. Diferentes descensos etnicidad se clasificaron como de raza caucásica, asiática y Mix (los estudios originales no aclararon la carrera de los sujetos o razas mixtas).
Métodos estadísticos
O correspondiente al 95% CI fue utilizado para evaluar la fuerza de asociación entre los
CASP9
polimorfismo y el cáncer. La importancia de la OR combinado fue determinado por el
Z
-test, y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para
CASP9
rs4645978, el meta-análisis examinó la asociación entre el alelo G y el riesgo de cáncer en comparación con el de un alelo (G
vs
A); homocigoto GG se contrastó con AA y recesiva (GG
vs
AA + AG) para los modelos alelo G también fueron utilizados y dominante (AA + GA
vs
GG), por lo que hizo rs10525576 y rs4645981. Análisis de subgrupos se estratificó por las características de los estudios de origen racial y la localización del tumor, respectivamente.
análisis de heterogeneidad se comprobó mediante el chi-cuadrado de base
Q
-test [22]. Un
P-valor
& gt; 0,10 para el
Q
test muestra una falta de heterogeneidad entre los estudios, entonces el OR agrupado se calculó estimación de cada estudio mediante el modelo de efectos fijos (la método de Mantel-Haenszel) [23]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) [24]. Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo control se estimó mediante la prueba exacta de Fisher y un
P-valor
& lt; 0,05 fue considerado significativo. sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos de embudo en el que se trazó el error estándar de log (OR) de cada estudio en contra de su log (OR). asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger. La importancia de la intersección se determinó por el
t-test
(
P Hotel & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa representante de sesgo de publicación) [25]. El análisis de sensibilidad se realizó mediante la omisión secuencial de los estudios individuales en virtud de diversos contrastes para reflejar la influencia de los datos individuales a las RUP agrupados. Todos los análisis estadísticos anteriores se realizaron con STATA 9.2 (StataCorp, College Station, TX), utilizando dos caras
P-valores
.
Resultados
Características del estudio
se identificaron veinte y ocho estudios de sondeo de la relación entre el
CASP9
polimorfismos y la susceptibilidad al cáncer. Durante la extracción de los datos, se excluyeron 13 artículos, debido a que no proporcionan las frecuencias de alelos necesarios para el cálculo de O, los contenidos fueron la falta de control, sus contenidos asociados principalmente a la terapia del cáncer, o que estudiaron menos
CASP9
SPN un saldo de 15 artículos elegibles [6] (
por ejemplo
rs1052571, 2308941, 4645980.) - [8], [10] - [21] incluyendo 17 conjuntos de datos en base a los criterios de búsqueda (Fig. 1). Dos estudios [6], [8] según los datos acerca de dos tipos de
CASP9
polimorfismo, es decir rs4645978 y rs4645981. Por lo tanto, cada grupo en ambos estudios se consideró por separado para la puesta en común de análisis. Las características de los estudios seleccionados se resumen en la Tabla 1. Un total de 9 estudios [6], [8], [11], [13], [15] - [19] la participación de 2.390 casos y 3.138 controles fueron finalmente analizadas con respecto a
CASP9
rs4645978, seis estudios [7], [10], [12], [14], [20], [21] la participación de 1.002 casos y 1.401 controles para rs1052576 y dos estudios [6], [8 ] para rs4645981. En cuanto a
CASP9
rs4645978, hubo seis sujetos de raza blanca [11], [13], [15] - [18] y tres sujetos de los asiáticos [6], [8], [19]. Para rs1052576, había cuatro grupos de asiáticos [7], [10], [12], [14] y dos de mezcla [20], [21]. Con respecto a rs4645981, ambos estudios son sobre el cáncer de pulmón en los asiáticos. Los controles de todos los estudios proceden principalmente de población sana y emparejados por sexo y edad. Todos los artículos utilizan muestras de sangre para el ensayo de genotipificación. A excepción de tres estudios [16] - [18], la distribución de los genotipos en los controles estaba de acuerdo con HWE
Los resultados del metanálisis
Las frecuencias de alelos. se calcularon para los controles de la distribución de los genotipos correspondiente. Los alelos variantes tenían diferentes representaciones de los controles de origen asiático (0.412 para el alelo A en rs4645978, 0.608 para el alelo G en rs1052576) y ascendencia caucásica (0.645 para el alelo G en rs4645978, 0,498 para un alelo de rs1052576).
en
CASP9
rs4645978, cinco tipos de modelos genéticos no produjeron asociación significativa entre los 9 estudios con relativamente grande heterogeneidad (
P
heterogeneidad = 0,002 a 0,096). A través de los análisis estratificados, la heterogeneidad del subgrupo reducido de manera significativa. En el análisis estratificado por ascendencia racial, disminuye significativamente el riesgo de cáncer se encontraron entre caucásico por AG
vs
AA (OR = 0,81, IC del 95% = 0,66 hasta 0,99,
P
heterogeneidad = 0,150, Fig. 2) y el modelo dominante (OR = 0,86, 95% CI = 0,75 hasta 0,99,
P
heterogeneidad = 0,290). No hay riesgos significativos fueron encontrados entre los asiáticos. Se encontró carro de la AG de rs4645978 que se asocia con la protección contra el cáncer de próstata (AG
vs
AA: OR = 0,64, IC del 95% = desde 0,47 hasta 0,88,
P
heterogeneidad = 0,925). No se observaron asociaciones significativas en el cáncer de pulmón y otros subgrupos
.
Los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico de estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el OR combinado y el 95% CI.
El OR general con su IC del 95% mostraron una asociación estadísticamente entre el
CASP9
rs105276 polimorfismo y los riesgos reducidos de cánceres (AA
vs
GG: OR = 0,75; IC del 95% = 0,60-0,92,
P
heterogeneidad = 0,887; A
vs
G: OR = 0,85, 95 CI = 0,77-0,95%,
P
heterogeneidad = 0,739 y el modelo recesivo: OR = 0,68, 95% CI = 0,56-0,82,
P
heterogeneidad = 0,309 ). En el análisis de subgrupos según la etnia, disminuye significativamente el riesgo de cáncer se encontraron entre los asiáticos para el contraste alelo (OR = 0,69; IC del 95% = 0,49-0,98,
P
heterogeneidad = 0,827, Fig. 3) , AG
vs
GG (OR = 0,79, 95% CI = 0,67 hasta 0,94,
P
heterogeneidad = 0,726) y el modelo recesivo (OR = 0,55, 95% CI = ,40-0,75,
P
heterogeneidad = 0,506).
los cuadrados y las líneas horizontales corresponden al estudio específico de O y el 95% CI. El área de los cuadrados refleja el peso específico de estudio (inversa de la varianza). El diamante representa el OR combinado y el 95% CI
En lo que rs4645981, el alelo T tuvo un efecto de aumentar el riesgo de cáncer de pulmón en los asiáticos (T
vs
C.: OR = 1,23, IC del 95% = 1,07 a 1,42,
P
heterogeneidad = 0,399; el modelo dominante: OR = 1,22, 95% CI = 1,04-1,43,
P
heterogeneidad = 0,660). Todos los datos se muestran en la Tabla 2.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de las literaturas. Las formas del gráfico en embudo para la comparación del alelo G y un alelo de
CASP9
rs4645978 parecían simétrica en todos los modelos que comparan. Se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no sugieren ninguna evidencia de sesgo de publicación (
P = 0,739 para
g durante un alelo,
P = 0,776 para
GG en comparación con AA,
P = 0,569
para AG contra AA,
P = 0,489 para
contraste dominante,
P = 0,752
para el contraste de reserva, la figura S1). Del mismo modo, no se detectó sesgo de publicación para la asociación de los polimorfismos rs1052576 con el cáncer (Figura S2).
Análisis de sensibilidad
Con respecto a rs1052576, el patrón de resultados no se vio afectado por un solo estudio en todos los subgrupos estudios. En cuanto a rs4645978, un estudio (Theodoropoulos
et al.
[15]) fue considerado como la principal causa de la heterogeneidad. Tras la exclusión de este estudio, la heterogeneidad ya no existía y el resultado cambió en GG
vs
AA, pero otros todavía alcanzó una asociación negativa (Tabla S1).
Discusión
Algunos pioneros de la investigación sugieren que la muerte celular genes pro-apoptóticos pueden actuar como supresores de tumores, mientras que los oncogenes pueden cumplir funciones anti-apoptóticas [2], [26]. La eficiente de la apoptosis en un organismo puede ser la consecuencia de polimorfismos en cualquier gen que regulan o ejecutores de la apoptosis. El análisis de estos polimorfismos puede así ayudar a identificar los tratamientos de susceptibilidad al cáncer, el pronóstico y adaptar en consecuencia. evidencias crecientes, incluyendo meta-análisis [27] sobre el iniciador extrínseca
CASP8
, han sugerido que algunos
CASP
polimorfismos pueden desregulado la expresión y actividad de la caspasa y han intentado correlacionar
CASP
polimorfismos con los riesgos de cáncer.
En el estudio actual, lo primero que resumen los datos sobre la asociación de iniciador intrínseca
CASP9
polimorfismos y los riesgos de cáncer funcional. Aunque muchos SNPs localizados en las regiones de
CASP9
fueron identificados, la mayoría de ellos no estaban demostrado que afectan a la expresión de caspasa y función. Sin embargo, dos SNP en el promotor,
CASP9
-1263A & gt; G (rs4645978) y -712C & gt; T (rs4645981), se observaron para alterar la actividad transcripcional del promotor. Un análisis de los potenciales sitios de unión de factor de transcripción ha demostrado que el haplotipo G-C de -1263A & gt; G y -712C & gt; T polimorfismos tienen significativamente mayor actividad transcripcional que el haplotipo A-T [6], [16], [28]. Por lo tanto, es posible que "la mayor producción" para
CASP9 Hoteles en portadores G o C ofrece una protección contra el desarrollo de algunos tipos de cáncer. Nuestro estudio encontró un efecto protector significativo de
CASP9
variante G en rs4645978 en los subgrupos de los caucásicos y los cánceres de próstata. Además, el alelo C en rs4645981 también podría ser un factor protector para el cáncer de pulmón en los asiáticos
CASP9 gratis (Ex5 + 32G & gt; A, rs1052576). Polimorfismo codifica una glutamina por arginina aminoácido el cambio en el codón 221 de la proteína, que se encuentra en la frontera de la región de hélice de
CASP9
[29]. Esta variante Q221R podría dar lugar a cambios conformacionales en la molécula, modificar la afinidad de esta proteína a Apaf-1, y, finalmente, influir en la carcinogénesis [12], [30]. Los resultados actuales muestran que la asociación protectora significativa de G /A polimorfismo se encuentra en el meta-análisis global y subgrupo de Asia. Es posible que AA genotipo de
CASP9
Ex5 + 32G & gt; A aumenta apoptosome actividad que proporciona una protección de diversos trastornos, así como el cáncer. Debido al limitado poder estadístico debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra, la evaluación adicional se justifica para confirmar estos resultados.
Una propiedad importante de los polimorfismos de genes es que su incidencia puede variar considerablemente entre los diferentes grupos raciales. En este meta-análisis, las diferencias significativas en la prevalencia de la
CASP9
rs4645978 y rs1052576 alelo G alelo entre los controles de los asiáticos y caucásicos aparecieron. En el análisis de subgrupos según la etnia, encontramos la asociación significativa sólo en un étnica, pero no en el otro, lo que sugiere la diversidad genética entre diferentes grupos étnicos.
En la interpretación de los resultados, algunas precauciones deben aplicarse. En primer lugar, existía una heterogeneidad relativamente grande en el metanálisis rs4645978. A través de los análisis estratificados por sitio del tumor y la ascendencia racial, respectivamente, la heterogeneidad redujo significativamente. Por lo tanto, nos supondrá que la heterogeneidad relativamente grande se debe principalmente a las diferencias étnicas y de tipos de tumores. Al mismo tiempo, la heterogeneidad también puede ser causada por las diferencias en la selección de los controles, la distribución de la edad y los factores de estilo de vida. Por otra parte, la falta de los datos originales de los estudios revisados limita nuestra evaluación adicional de las interacciones potenciales debido a las interacciones entre gen a gen, gen-a-medio ambiente, e incluso diferentes loci polimórficos del mismo gen pueden modular el riesgo de cáncer. Por último, se analizó un número relativamente limitado de estudios y muestras para la evaluación. Esto era debido en parte a los estudios originales seleccionados se realizaron con conjuntos de muestras más bien limitadas. Además, debido a los informes incluidos en el meta-análisis se limitaron a los publicados en Inglés o chino, es posible que algunos estudios publicados y no publicados pertinentes, que pueden tener resultados nulos, no se incluyeron, posiblemente sesgar el resultado, aunque el resultado del sesgo de publicación no fue estadísticamente significativa.
en resumen, este meta-análisis apoya que el
caspasa 9
rs4645978, muy probablemente contribuyen a la disminución de la susceptibilidad al cáncer en los caucásicos y el cáncer de próstata. Para rs105276, el alelo A podría ser un factor de protección para el cáncer, especialmente para los asiáticos. Sin embargo, parece que confiere rs4645981 aumento de la susceptibilidad al cáncer de pulmón en los asiáticos.
Apoyo a la Información
Figura S1.
embudo parcela de sesgo de publicación en los estudios rs4645978. Log o se representan frente al error estándar para cada uno de los estudios en este metanálisis. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada en todos los modelos que comparan
doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s001 gratis (DOC)
figura S2.
embudo parcela de sesgo de publicación en los estudios rs105276. Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada
doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s002 gratis (DOC)
Tabla S1.
OR (IC 95%) de los análisis de sensibilidad para rs4645978 y rs105276
doi: 10.1371. /journal.pone.0037443.s003 gratis (DOC)
archivo S1.
ALCES lista de objetivos y diagrama de flujo para el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0037443.s004 gratis (DOC)