Extracto
Objetivo
G receptor acoplado a proteína que contiene la repetición rica en leucina-5 (LGR5) ha sido recientemente notificado a ser un marcador de las células madre del cáncer (CSC) en el cáncer colorrectal (CCR), y el valor pronóstico de LGR5 en el CCR se ha evaluado en varios estudios. Sin embargo, las conclusiones siguen siendo controvertidos. En este estudio, que tuvo como objetivo evaluar la asociación entre la expresión de LGR5 y el resultado de los pacientes con CCR mediante la realización de un meta-análisis.
Métodos
se buscaron estudios relevantes publicados hasta de febrero de 2014 mediante el PubMed, web of Science, EMBASE y Wangfang. Sólo se incluyeron los artículos en los que la expresión LGR5 fue detectada por inmunohistoquímica. Un meta-análisis se realizó utilizando STATA 12.0, y los cocientes de riesgos (CR) agrupados con intervalos de confianza del 95% (IC) se utiliza para estimar la fuerza de la asociación entre la expresión LGR5 y el pronóstico de los pacientes con CCR.
resultados
Un total de 7 estudios con 1833 pacientes con CRC se reunió los criterios de inclusión, con 6 estudios con 1781 pacientes para la supervivencia global (SG) y 3 estudios con 528 pacientes para la supervivencia libre de enfermedad (SLE). Nuestros resultados mostraron que la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con un mal pronóstico en términos de OS (HR: 1,87; IC del 95%: 1,23 a 2,84; p = 0,003) y DFS (HR: 2,44; IC del 95%: 1,49 a 3,98; P & lt ; 0,001). El análisis de subgrupos reveló que muchos factores, incluyendo la región de estudio, número de pacientes, la duración del seguimiento y el valor de corte, afectaron a la importancia de la asociación entre la expresión LGR5 y un peor pronóstico en pacientes con CCR. Además, no hubo evidencia de sesgo de publicación, según lo sugerido por Begg y de las pruebas de Egger.
Conclusiones
El presente meta-análisis indicó que la expresión de alto LGR5 se asocia con un mal pronóstico en pacientes con CRC y que LGR5 es un factor pronóstico en el CCR eficiente
Visto:. Chen Q, X Zhang, Li WM, Ji YQ, Cao HZ, Zheng P (2014) Valor pronóstico de la LGR5 en el cáncer colorrectal: a Meta -Análisis. PLoS ONE 9 (9): e107013. doi: 10.1371 /journal.pone.0107013
Editor: Armin Gerger, Universidad de Medicina de Graz, Austria |
Recibido: 23 de mayo de 2014; Aceptado: 5 Agosto 2014; Publicado: 5 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por una beca del Fondo Nacional de Ciencias Naturales Distinguidos jóvenes científicos (Nº 30.725.043) y una beca de la National Natural Fundación de Ciencias de China (Nº 31201118). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es la neoplasia más frecuente del tracto gastrointestinal en todo el mundo. Como una de las principales causas de la mortalidad relacionada con el cáncer [1], CRC es responsable de más de 600.000 muertes cada año [2]. A pesar de los avances en la cirugía curativa y terapia adyuvante, así como una amplia investigación centrada en la CRC en los últimos 20 años, la tasa de supervivencia a 5 años es aún pobre [3]. La recaída, la metástasis y la resistencia a los medicamentos son los principales factores que contribuyen a la alta mortalidad y baja supervivencia de esta enfermedad [4]. aumento de la evidencia sugiere que una población de células tumorales auto-renovación, conocidas como células madre de cáncer (CSC), es responsable de la progresión del tumor, la recaída, las metástasis y la resistencia terapéutica [5], [6]. Por lo tanto, la identificación de las células madre cancerosas es crucial en la búsqueda de dianas terapéuticas y marcadores pronósticos de utilidad en el CRC.
Becker et al. sugirió que G repetir que contienen receptor acoplado a proteína rica en leucina 5 (LGR5) puede ser un mejor marcador de células madre cancerosas en CRC [7]. LGR5 se identificó inicialmente como un huérfano receptor acoplado a proteína G (GPCR) que pertenece a la subfamilia de receptores de hormonas de glicoproteína [8], y contiene un gran dominio extracelular con 17 repeticiones ricas en leucina y un dominio de siete transmembrana. Recientemente, la expresión elevada LGR5 se ha observado en varios tipos de cánceres, incluyendo el carcinoma hepatocelular [9], CRC [10], cáncer de ovario [11], y el carcinoma de células basales [12]. En particular, muchos estudios han sugerido que LGR5 juega un papel clave en la carcinogénesis colorrectal y se asocia con los pobres resultados de los pacientes de CRC [13] - [18]. Aunque LGR5 variación alélica puede afectar a la expresión de proteínas LGR5 en los cánceres colorrectales, el genotipo LGR5 somático parece ser relativamente estable en tumores primarios. Por otra parte, los pacientes con alelos variantes en SNPs del gen LGR5 mostraron pronóstico similar como pacientes con LGR5 tipo salvaje, no se observó diferencia significativa [19]. Por lo tanto, se esperaba que la expresión LGR5 en el CCR es un marcador pronóstico ideal que se correlaciona con la supervivencia bajo
.
De hecho, en los últimos años, muchos estudios han demostrado que la expresión de LGR5 se asocia positivamente con mal pronóstico en el CCR [13], [15], [17]. Sin embargo, no se encontró correlación entre la expresión de LGR5 y un pobre resultado clínico en CRC en otro estudio anterior [20]. El valor pronóstico de LGR5 en pacientes con CRC es controversial, y un tamaño de muestra insuficiente y varios otros factores probablemente resultó en los resultados contrarios de los diferentes estudios clínicos. Sin embargo, hasta la fecha, no ha habido un meta-análisis de la expresión LGR5 y el pronóstico de los pacientes con CCR. Para aclarar el valor pronóstico exacto de LGR5 en el CCR, se realizó un meta-análisis de los estudios elegibles para investigar la relación entre la expresión LGR5 y el pronóstico de los pacientes con CCR
Materiales y Métodos
Literatura.
estrategia de búsqueda
Se realizaron búsquedas en PubMed, web of Science, EMBASE, y Wangfang de artículos relevantes publicados hasta el 31 de marzo, 2014. los términos de búsqueda incluyeron "LGR5", "cáncer de colon", "cáncer rectal", "cáncer colorrectal" y "Real". Bibliografías, artículos de revisión y estudios pertinentes Se realizaron búsquedas manuales para los estudios pertinentes adicionales
Criterios de selección
Los criterios de inclusión para la elegibilidad de un estudio fueron los siguientes:. (1) pacientes con diagnóstico CRC distintivo por la patología, (2) una evaluación de las relaciones entre la expresión LGR5 y el pronóstico de los pacientes con CCR, (3) información suficiente proporcionada para estimar razón de riesgo (HR) para la supervivencia global (SG) o la supervivencia (DFS) libre de enfermedad, y (4) la publicación con Inglés o chino. Se excluyeron los siguientes estudios de los análisis: (1) las letras, críticas y resúmenes de conferencias, debido a la escasez de datos, y (2) artículos sobre líneas celulares de origen animal o. En cuanto a las publicaciones múltiples de la misma población, sólo el más reciente o el estudio más completo fue incluido en el análisis.
La extracción de datos y la evaluación de la calidad
Dos investigadores (Qing Chen y Zhang Xin) revisó cada artículo elegible extrajeron de forma independiente y la información de todas las publicaciones que cumplan los criterios de inclusión. Las siguientes características se recogieron de cada estudio: el nombre del primer autor, el año de publicación, del país de origen, el número de pacientes, la edad de los pacientes, el tiempo de seguimiento, el estadio de la enfermedad, el valor de corte, los niveles de expresión LGR5 y datos de supervivencia. Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión hasta alcanzar un consenso. Se llevó a cabo
Evaluación de la calidad para cada uno de los estudios sobre el uso de la escala de evaluación de la calidad de Newcastle-Ottawa [21]. La puntuación evaluó ocho artículos sobre la metodología que se clasificaron en tres dimensiones, incluyendo la selección, la comparabilidad y el resultado. Interpretación de la escala se realiza mediante la asignación de puntos, o "estrellas", para los elementos de alta calidad. Las estrellas se añaden luego hacia arriba y utilizaron para comparar la calidad del estudio de una manera cuantitativa. Se especificó a priori que una puntuación de 7 o más alta calidad indicada, una puntuación de 5 o 6 indica calidad moderada, y una puntuación de 4 o menos indica baja calidad.
El análisis estadístico
datos de los resultados de supervivencia se sintetizaron utilizando la AR y su intervalo de confianza del 95% (IC) para analizar el impacto de la expresión LGR5 en la supervivencia de los pacientes con CCR. Varios de los estudios incluidos proporcionó los CRI y los IC del 95%, que se agruparon directamente. De lo contrario, se calculó la AR y su IC del 95% a partir de los datos disponibles o una curva de supervivencia de Kaplan-Meier utilizando Engauge Digitalizador versión 4.1 (software libre descargado de http://sourceforge.net). Por convención, un HR observada & gt; 1 implicaba una peor supervivencia de un grupo con una mayor expresión LGR5. El impacto de expresión LGR5 en la supervivencia se consideró estadísticamente significativo si no hubo coincidencia del IC del 95% con 1. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante una prueba estadística de chi-cuadrado Q-basado [22], y el I
2 valor se utilizó para cuantificar la heterogeneidad (I
2 = 0-50%, sin o con heterogeneidad moderada; I
2 & gt; 50%, heterogeneidad significativa) [23]. Si la homogeneidad no fue significativa (P & gt; 0,10 para la prueba Q), se utilizó el modelo de efectos fijos; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios. El sesgo de publicación se evaluó mediante la prueba de Egger y el test de Begg [24], [25]. Para ajustar para comparaciones múltiples, se aplicó el método de Bonferroni escalón de descenso, que controlan la tasa de error para familywise (pocos). Además, se realizó un análisis de sensibilidad para examinar la estabilidad de los resultados agrupados. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando STATA 12.0. Todos los valores de p fueron de dos caras, y P & lt;. 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
Resultados
Selección de los estudios y las características
Como se muestra en la Fig. 1, un total de 58 artículos fueron recuperados inicialmente a partir de las bases de datos anteriores usando la estrategia de búsqueda descrita anteriormente, y los detalles de los resultados de búsqueda en diferentes bases de datos se muestran en la Tabla S1. Después de revisar los títulos y resúmenes de los artículos, se excluyeron 41 artículos que eran irrelevantes para nuestro objetivo. Los 16 artículos restantes fueron luego analizados independientemente por dos de los autores. De los artículos, se excluyeron 10 artículos: texto completo no se pudo encontrar por 2 artículos [13], [26], 1 artículo era sobre la expresión LGR5 en la sangre periférica [18], 4 artículos no proporcionaron datos de SO o DFS [ ,,,0],10], [27] - [29], 2 eran artículos sobre las variantes o polimorfismos de LGR5 [29], [30], y el artículo 1 duplican una cohorte de pacientes [17]. Con el tiempo, los 7 artículos cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis [14] - [16],
Todos los 7 artículos elegibles evaluaron la correlación entre la expresión en los tejidos LGR5 CRC y el pronóstico. de CCR. Las principales características de los 7 estudios se resumen en la Tabla 1. Estos estudios fueron publicados el período 2010-2014 y llevado a cabo en 3 países (EE.UU., Japón y China). El número total de pacientes incluidos fue de 1833, con muestras individuales que van desde 52 hasta 891 (mediana 180). El informaron media de edad de los pacientes osciló entre 57-66.9 años a través de los estudios elegibles. El período de seguimiento varió de 28.3-180 meses. Varios de los estudios definen el valor de corte utilizando métricas de puntuación complejos que combinan la intensidad y el porcentaje de expresión LGR5, mientras que otros estudios sólo se utiliza el porcentaje de expresión LGR5. expresión LGR5 positiva se observó a la gama de 36 a 60%. Hubo 2 estudios que utilizaron tanto OS y DFS para evaluar el valor pronóstico de la expresión LGR5 en pacientes con CRC [16], [32]. Además, 4 estudios utilizaron único sistema operativo como un indicador [15], [20], [31], [33], y 1 estudio utiliza sólo DFS [17]. Horas y IC del 95% se obtuvieron directamente de 5 estudios, y para los restantes 2 estudios, los CR e IC 95% se extrapolaron a partir de curvas de Kaplan-Meier. En general, los estudios incluidos en el análisis de mate-eran de alta calidad, y de los 7 estudios, 3 (43%) obtuvieron 8, 3 (43%) obtuvieron 7 y 1 (14%) anotó 6.
LGR5 expresión y el pronóstico de CRC
6 de un total de 7 estudios informaron datos sobre la expresión LGR5 y OS en [15], [16], [20], [31] CRC - [33 ], por lo que los datos combinados de los 6 estudios se agruparon en el meta-análisis. Como se muestra en la Fig. 2, debido a un importante grado de heterogeneidad (I
2 = 80,1%, P & lt; 0,001), los CR agrupados y IC del 95% se calcularon utilizando el modelo de efectos aleatorios (REM). Los resultados mostraron que la expresión de alto LGR5 se asoció con pobre OS en CRC (HR: CI 1,87, 95%: 1,23 a 2,84, P = 0,003, REM). Además, el CR agrupado para el sistema operativo fue de 1,34 (IC del 95%: 1,17 a 1,54; p & lt; 0,001) calculada por el modelo de efectos fijos (FEM). 3 de 7 estudios informaron datos sobre la expresión LGR5 y DFS, y como se muestra en la Fig. 3, la expresión de alto LGR5 se correlacionó significativamente con DFS, con una estimación CR agrupado de 2,44 (IC del 95%: 1,49 a 3,98; p & lt; 0,001, FEM). No se observó heterogeneidad significativa (I
2 = 0%; p = 0,649)
HR & gt;.. 1 implícita pobre supervivencia, y la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con una peor SG en pacientes con CRC
HR & gt; 1 supervivencia de los pobres implícita, y la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con peores DFS en pacientes con CRC
se realizó un análisis de subgrupos de la asociación de la expresión LGR5 con OS por. región de estudio, número de paciente, la edad, el seguimiento, el estadio del tumor y el valor de corte, y los principales resultados se muestran en la Tabla 2. los resultados mostraron que la expresión LGR5 se correlacionó significativamente con la SG (CRI: 2,52 IC del 95%: 1.75- 2,89) en los pacientes de los países asiáticos, pero no en pacientes de países no asiáticos (HR: 1,09; IC del 95%: 0,93 a 1,28), aquí, hay que señalar el hecho de que sólo el estudio de los países no asiáticos (EE.UU.) fue incluido. El análisis de subgrupos mostró una correlación significativa entre la expresión LGR5 y OS en estudios en los que el número de pacientes fue de menos de 200 (HR: 2,22 IC del 95%: 1,66 a 2,98). El subgrupo meta-análisis de los estudios con un período de seguimiento de menos de 60 meses indicó que la expresión de alto LGR5 fue un predictor de mal OS (HR: 2,38 IC del 95%: 1,79 a 3,15). Cuando se agrupan de acuerdo a la etapa de la CRC, se observó una relación significativa entre la expresión LGR5 y OS, tanto en la fase inicial (HR: 2,27; IC del 95%: 1,52 a 3,38) y la etapa posterior (HR: 1,70 IC del 95%: 1,01-2,87) de CCR. También se observó un efecto estadísticamente significativo de la expresión LGR5 en OS basado en los estudios utilizando un punto de corte & gt; 6, con un HR de 2,09 (IC del 95%: 1,36 a 3,21). Además, los resultados también mostraron que la expresión de alto LGR5 fue predictor independiente de mal OS en pacientes de CRC con la edad media ≤60 (HR: CI 2,27, 95%: 1,52-3,38). Debido al bajo número de estudios, no se siguió profundizando en el análisis de subgrupos de la asociación de la expresión LGR5 con DFS.
Análisis de sesgo de publicación
En este meta-análisis, el sesgo de publicación se puso a prueba mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. Como se muestra en la Figura 4, el gráfico de embudo presentó ninguna prueba de evidente sesgo de publicación en cualquiera de los estudios incluidos para OS o DFS, y la prueba de Egger también mostró ningún sesgo de publicación evidente en los estudios para ninguno de los dos resultados (SG, P = 0,471; DFS, P = 0,749;. la Fig. 5)
(a) del gráfico en embudo Begg evaluar la expresión LGR5 y SG en los pacientes con cáncer colorrectal. gráfico de embudo (B) de Begg evaluar la expresión LGR5 y DFS en pacientes con cáncer colorrectal.
(A) la prueba de Egger evaluar la expresión LGR5 y SG en los pacientes con cáncer colorrectal. de prueba (B) de Egger evaluar la expresión LGR5 y DFS en pacientes con cáncer colorrectal.
Análisis de sensibilidad
Para medir la estabilidad del resultado, se realizó un análisis de sensibilidad, en el que un estudio fue eliminado en un momento. Como se muestra en la Tabla 3, el correspondiente CR agrupado para el sistema operativo no cambió significativamente, independientemente del estudio fue borrado, lo que sugiere que el resultado era robusto. Sin embargo, el CR agrupado para DFS parecía estar alterado de manera significativa, que puede haber sido debido al número insuficiente de estudios.
Discusión
El CCR es una enfermedad maligna con una alta mortalidad en todo el mundo , y su pronóstico sigue siendo pobre, aunque no se ha logrado un enorme progreso [4]. Recientemente, la alteración de marcadores biológicos moleculares en los tejidos tumorales se ha convertido en una parte importante de predecir el pronóstico de los pacientes con tumores malignos. LGR5, conocido como un objetivo de la vía de señalización Wnt, se ha informado que ser un marcador potencial de células madre en el intestino delgado y el colon [34], [35]. estudios acumuladas han demostrado que LGR5 está estrechamente asociada con la tumorigénesis y tumor invasión en CRC y es probable que sea un marcador correspondiente de células madre cancerosas en CRC [12], [36]. Los CCC se cree que son responsables de la invasión local, la metástasis y la recurrencia de los tumores malignos debido a su auto-renovación y diferenciación potencial múltiples y por lo tanto también son un obstáculo importante para la mejora de la supervivencia global del cáncer.
En los últimos años , la correlación entre la expresión LGR5 y la supervivencia de los pacientes se ha explorado en muchos estudios debido al papel clave de LGR5 en la tumorigénesis. La expresión de alto LGR5 se ha informado ampliamente de ser un indicador de pronóstico desfavorable en diversos cánceres humanos [13], [15], [33], [37]. Sin embargo, algunos informes también han sugerido resultados contrarios para la correlación entre la expresión de LGR5 y el pronóstico de la CRC. Por ejemplo, Ziskin et al. informó que la expresión LGR5 no se asoció significativamente con el resultado de tumores [20] y no fue un marcador pronóstico de CRC (HR: 1,09 IC del 95%: 0,93 a 1,28). Para validar la relación exacta entre la expresión LGR5 y el pronóstico de los pacientes con CCR, se realizó un meta-análisis, incluyendo estudios relacionados recientes y, en general utilizando una estrategia de búsqueda exhaustiva. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer metanálisis que ha documentado el valor pronóstico de LGR5 en el CCR. En el presente meta-análisis, a través de la combinación de los resultados de 6 estudios publicados, que comprende 1781 pacientes con CCR, sacamos la conclusión de que la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con un mal sistema operativo (HR: 1,87 IC del 95%: 1,23 a 2,84; p = 0,003), por otra parte, la expresión de alto LGR5 también se asoció significativamente con la peor DFS (HR: CI 2,44, 95%: 1,49 a 3,98, P & lt; 0,001) mediante la combinación de los resultados de 3 estudios con 528 pacientes con CCR. Además, el análisis de sensibilidad mostró que la asociación significativa entre la expresión de alto LGR5 y pobres OS no se alteró, independientemente de si uno de estos estudios se omitió, lo que sugiere la robustez de este resultado. Sin embargo, la asociación significativa entre la expresión de alto LGR5 y pobres DFS se vio afectada por la omisión de estudio, lo que puede ser debido al pequeño número de estudios. En este meta-análisis, la evaluación de la calidad se realizó de forma independiente y reproducible por dos autores de acuerdo con las directrices de Newcastle-Ottawa. Mediante la evaluación de los artículos de forma integral y científicamente, nos aseguramos de que los estudios incluidos fueron de alta calidad.
Warrants precaución se debe a las características basales de los pacientes podrían haber afectado a la conclusión de cada incluida informe, incluyendo el tamaño de la muestra, el período de seguimiento, el estadio clínico y puntuaciones de corte para la definición de tinción positiva, entre otros aspectos. Por lo tanto, el análisis de subgrupos se realizó mediante la región de estudio, número de paciente, la edad, la duración del seguimiento, el estadio y el valor de corte. Se encontró que la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con un mal sistema operativo en los estudios realizados en Asia (HR: 2,52 IC del 95%: 1,75 a 2,89), pero no en un estudio realizado fuera de Asia. Por lo tanto, se necesita más investigación para verificar si el valor pronóstico de LGR5 en el CCR se asocia con la región habitada por los pacientes. Se observó una asociación significativa entre la expresión y la mala LGR5 sistema operativo sólo cuando el período de seguimiento fue de ≤60 meses; este resultado debe interpretarse con cautela debido al aumento de la mortalidad con la prolongación del tiempo de seguimiento. Además, el análisis de subgrupos según la etapa clínica reveló que la expresión de alto LGR5 se asoció significativamente con un mal sistema operativo en los pacientes, independientemente de la etapa (antes o después) de la Convención, lo que indica que LGR5 fue un predictor independiente de pronóstico durante la progresión del CCR. Esta observación fue consistente con el papel de LGR5 en la carcinogénesis, incluyendo el enriquecimiento de células madre cancerosas y la promoción de la formación de tumores y la progresión. Como no existe un estándar uniforme para definir la expresión LGR5 positiva, el punto de corte difiere mucho entre los estudios y los resultados también puede haber cambiado debido al valor de corte. El análisis de subgrupos mostró que la expresión LGR5 se asoció significativamente con un pronóstico desfavorable en pacientes con CCR cuando los estudios establecen el punto de corte en & gt; 6 (HR: 2,09 IC del 95%: 1,36 a 3,21), lo que sugiere que una puntuación de corte más alta era más probable que conduzca a una conclusión diferencial. Estudios previos han demostrado que la expresión LGR5 elevada se correlaciona significativamente con la invasión linfática, invasión vascular, la profundidad del tumor, metástasis a los ganglios linfáticos, y la recurrencia del tumor [38], [39].
El sesgo de publicación es una preocupación importante en todas las formas de meta-análisis. En el presente estudio, ni la prueba de Egger, ni gráfico en embudo de Begg mostraron evidencia de sesgo de publicación. Sin embargo, existen varias limitaciones para el metanálisis actual, ya que no podíamos evitar toda posible sesgo entre los estudios. En primer lugar, los estudios incluidos en el metanálisis se limitaron únicamente a los artículos publicados en Inglés o chino, y el número era relativamente pequeño. En segundo lugar, se encontró heterogeneidad entre los estudios en el análisis principal, tal vez debido a la diversidad de las técnicas utilizadas para identificar la expresión de LGR5. Por ejemplo, todos los estudios incluidos se requiere para detectar la expresión LGR5 por IHC, pero los resultados de IHC dependía en gran medida de factores metodológicos como el tipo de anticuerpo primario y la concentración de anticuerpos, lo que lleva a la heterogeneidad entre los estudios. Por esta razón, el modelo de efectos aleatorios y análisis de subgrupos se adoptaron para el ajuste en función deficiencias. En tercer lugar, hay que mencionar el método de HR y 95% CI extrapolación, como un AR y un IC del 95% calculado a partir de los datos o extraídos de las curvas de supervivencia podría ser menos fiables que los obtenidos mediante el análisis directo de la varianza. Además, debemos tener en cuenta el hecho de que los estudios con resultados positivos son fácilmente aceptadas, mientras que los estudios con resultados negativos a menudo son rechazadas.
En resumen, a pesar de las limitaciones mencionadas anteriormente, se encontró que la expresión de alto LGR5 puede ser una factor de riesgo independiente para los pacientes con CCR. Sobre la base de los artículos publicados en la actualidad, la expresión de alto LGR5 es un factor pronóstico desfavorable en pacientes con CRC y podría ser útil para optimizar los regímenes terapéuticos. Además, se necesitan estudios prospectivos más amplios para validar nuestros resultados.
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