Extracto
Mir-200c ha demostrado estar relacionada con la formación y progresión del cáncer. Sin embargo, el significado pronóstico clínico patológica y de la expresión de miR-200c en el cáncer no son concluyentes. Hemos llevado a cabo esta revisión sistemática y meta-análisis para investigar el valor pronóstico de la expresión de miR-200c en el cáncer. los cocientes de riesgos agrupados (HRS) de miR-200c para la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) se calcularon para medir el valor efectivo de la expresión de miR-200c en el pronóstico. La asociación entre la expresión de miR-200c y la importancia clínica se midió mediante odds ratios (OR). Veintitrés estudios se incluyeron en el metanálisis. Encontramos que el miR-200c no se correlacionó significativamente con la SG (CRI = 1,41, IC del 95%: 0,95 a 2,10;
P
= 0,09) y la SSP (HR = 1,12, IC del 95%: 0,68 a 1,84;
P
= 0,67) en el cáncer. En nuestro análisis de subgrupos, una mayor expresión de miR-200c se asoció significativamente con un mal sistema operativo en la sangre (HR = 2,10 IC del 95%: 1,52 a 2,90,
P Hotel & lt; 0,00001). Por otra parte, en el análisis clinicopathology, la expresión de miR-200c en la sangre se asoció significativamente con el estadio TNM, metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Mir-200c puede tener el potencial para convertirse en un nuevo biomarcador de sangre para controlar el pronóstico del cáncer y la progresión
Visto:. Wu J, Fang Z, Xu J, Zhu W, Y Li, Yu Y (2015) Valor pronóstico Importancia y Clinicopathology de expresión de microARN-200c en cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 10 (6): e0128642. doi: 10.1371 /journal.pone.0128642
Editor Académico: William B. Coleman, Universidad de Carolina del Norte Facultad de Medicina, Estados Unidos |
Recibido: 24 Marzo, 2015; Aceptado: April 29, 2015; Publicado: June 2, 2015
Copyright: © 2015 Wu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de China (subvención nº: 31171086). Los proveedores de fondos Yongchun Yu diseñadas esta investigación
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer es una clase de enfermedades que implican fuera de -control crecimiento celular. Se proyecta un total de 1,660,290 nuevos casos de cáncer y 580,350 muertes por cáncer se producen en los Estados Unidos en 2013 [1]. Se han hecho esfuerzos para encontrar nuevos biomarcadores para predecir la supervivencia y proporcionar información para el tratamiento clínico. Recientemente, una gran cantidad de biomarcadores se han evaluado en varios tipos de cáncer, tales como la caveolina en el cáncer de mama [2], C-reactiva en cáncer urológico [3], MMP-9 en el carcinoma de células escamosas de esófago [4], CD147 en el cáncer de ovario [5 ] y S100A4 en el cáncer colorrectal [6]. Sin embargo, los predictores sencillo y fiable que puede ser ampliamente utilizado en la práctica clínica no están disponibles actualmente. Por lo tanto, todavía hay una gran necesidad de encontrar nuevos y adecuados biomarcadores para predecir la respuesta al tratamiento y el resultado de los pacientes con cáncer.
La familia de miRNA-200 que contiene cinco miembros (miR-200a, miR-200b, 200c-MIR , miR-429 y miR-141), participa habitualmente en la salud humana y la enfermedad. Los cinco miembros de miR-200 se encuentran en dos grupos. MiR-200a, miR-200b, y miR-429 se encuentran en el cromosoma 1p36 y miR-200c y miR-141 son en el cromosoma 12p13 [7]. Mir-200c es altamente enriquecido en los tejidos epiteliales [8]. Mir-200c se cree para reprimir la expresión de ZEB1 y ZEB2 y tiene una influencia directa en la transición epitelio-mesenquimal transición (EMT) [9]. En la EMT, el miR-200c se expresa humilde, mientras que ZEB1 y ZEB2 son altamente expresado. ZEB1 y ZEB2 se unen a la región promotora de CDH1, el bloqueo de la síntesis de E-cadherina, que es necesaria para la adhesión intercelular [10].
En los últimos tiempos, el valor y la importancia pronóstica clinicopathology de varios miRNAs en el cáncer se ha analizado mediante meta-análisis [11-14], y algunos estudios han investigado la función supresora de tumores de miembros de la familia de miR-200 en el de mama [15], colorrectales [16] y de ovario [17] cánceres. Por otra parte, algunos estudios han demostrado que la expresión de miR-200c se asocia con el pronóstico del paciente y clinicopathology importancia [17-38]. Por lo tanto, es necesario y oportuno para llevar a cabo un meta-análisis para evaluar el valor pronóstico y la importancia clinicopathology de expresión de miR-200c en pacientes con cáncer de
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Para investigar si la expresión de miR-200c podría servir como un pronóstico o biomarcadores clínicos para el cáncer, se realizó la revisión sistemática y meta-análisis mediante la extracción de estadísticas de resumen de la literatura publicada para los puntos finales de supervivencia.
Materiales y Métodos
Búsqueda bibliográfica
la declaración PRISMA (S1 PRISMA Lista de control) fue seguida en nuestro meta-análisis. Nos integral realizaron búsquedas en la Cochrane Library, OVID, PubMed, Web of Science y China National conocimiento de la infraestructura (CNKI) hasta el 10 de marzo de 2015. Las palabras clave en la búsqueda era "miR-200 o miR-200c O miR200 O miR200c" Y "del tumor O neoplasia o cáncer o carcinoma ". Por otra parte, también se comprueban los artículos de revisión y referencias de los estudios pertinentes para complementar nuestra búsqueda. Oncomine y Genoma del Cáncer Atlas (TCGA) Se realizaron búsquedas para hacer nuestros datos suficiente. J. Wu y Z. colmillo, respectivamente, buscaron la base de datos para obtener los datos originales.
Los criterios de elegibilidad
Si se cumplen las siguientes condiciones, se incluyeron los estudios en este meta-análisis (a) pronóstico o la importancia clinicopathology de la expresión de miR-200c en el cáncer de probada; (B) analizó la correlación de miR-200c con los resultados de supervivencia o parámetros clínicos; (C) registrado a más de 30 pacientes. Los títulos y los resúmenes fueron leídos por dos investigadores (J. Wu y Z. colmillo) de forma independiente, y se excluyeron los estudios irrelevantes; a continuación, nuestro equipo de revisión comprobaría el texto completo y obtener los datos esenciales
Datos de extracción
Dos revisores (J. Wu y Z. fang) extrajeron de forma independiente los siguientes datos mediante un formulario.: primer autor, año de publicación, el lugar del estudio, el tipo de cáncer, el número de pacientes, la distribución de la edad y el sexo, estadio tumoral, método de detección de miR-200c, el nivel de corte para considerar el miR-200c como altamente expresado y tipos de muestras. El análisis multivariante se seleccionaría porque toma en consideración los factores de confusión y por lo tanto es más preciso [39]. Si no se informaron los CRI en el artículo, se utilizó Engauge Digitalizador versión 4.1 (software libre abajo cargado de http://sourceforge.net) para leer las curvas de supervivencia Kaplane-Meier para obtener los CR y sus IC del 95%. Dos autores independientes (J. Wu y Z. colmillo) comprueban las curvas con el fin de reducir la variabilidad de la lectura. Si no había datos suficientes, controversias, o cualquier otro incertidumbres en un artículo que podría estar relacionado con nuestra meta-análisis, se solicitó a los autores correspondientes para obtener información adicional.
El análisis estadístico
Se midió la valor efectivo de la expresión de miR-200c en el pronóstico de los cocientes de riesgo (HR) y sus correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC). Un HR mayor que 1 indica un mal pronóstico en pacientes con alta expresión de miR-200c. La asociación entre la expresión de miR-200c y la importancia clínica se midió mediante la odds ratio (OR) y el IC del 95%. Y los valores & lt; P 0.05 se consideraron para indicar significación estadística. Dos autores independientes (J. Wu y Z. fang) verificaron las curvas para reducir la variabilidad de la lectura. La heterogeneidad entre los estudios se midió mediante la prueba Q de Cochran y estadística de I cuadrado Higgins. modelos de efectos aleatorios se utilizaron con el fin de evitar la influencia de la heterogeneidad. Estos análisis estadísticos se realizaron utilizando el software Review Manager Versión 5.1 (http://ims.cochrane.org/revman). El sesgo de publicación se examinó mediante R (http://cran.r-project.org/bin/windows/base). Para validar la asociación entre la expresión de miR-200c en fase arterial y TNM, 1000 grupos re-muestreo fueron producidos por el procedimiento de arranque de nuevo muestreo [40,41]. El programa de estadística de re-muestreo se indica en el archivo de Excel S1. Por otra parte, un resultado generado al azar se muestra en archivos Excel S2. Se introdujeron los tipos de cada 692 muestras en archivos Excel S1. No.1 era para alta expresión de miR-200c y el estadio tumoral alto; 2 era de baja expresión de miR-200c y el estadio tumoral alto; 3 era para alta expresión de miR-200c y el estadio tumoral baja; 4 era de baja expresión de miR-200c y el estadio tumoral baja. En consecuencia generado de forma aleatoria, 5000 muestras serían producidos por el procedimiento de re-arranque de muestreo en cada grupo de re-muestreo y las RUP se calcularon automáticamente. El usuario podría obtener nuevos datos al azar a través de presionar F9. Las RUP generales contienen todas las muestras y la distribución RUP de cada grupo de re-muestreo se muestran en archivos Excel S2.
Resultados
Características de los estudios identificados
Después de la literatura primaria Búsqueda en la base de datos, se encontró que 245 estudios en PubMed, se encontraron 335 estudios en web of Science, se encontraron 119 estudios en OVID y se encontraron 571 estudios en CNKI. Por otra parte, hubo 4 estudios encontrados cuando los autores examinaron la lista de referencias del artículo de revisión. Después se excluyeron los estudios duplicados, se mantuvieron 737 estudios. Los investigadores leyeron cuidadosamente el título y el resumen a continuación, excluidos 684 estudios irrelevantes. A continuación, los textos completos de los artículos de descanso fueron revisados en detalle. Había veintitrés estudios incluidos en el metanálisis al fin [17-38] (Figura 1). Las características basales de los estudios elegibles se resumen en la Tabla S1. Se publicaron los estudios incluidos, entre 2010 y 2014. Hubo 2.777 participantes procedentes de Italia, China, Japón, Noruega, India, Corea, Polonia, España y Alemania. Los carcinomas malignos que participan en esta revisión incluyen cáncer de ovario, cáncer de esófago, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer endometrial endometrioide y el cáncer de células renales no metastásico. Todos los estudios se usan QRT-PCR para detectar la expresión de miR-200c.
El metanálisis
En general, diecisiete estudios informaron datos sobre la expresión de miR-200c y OS en el cáncer. El análisis combinado de los 17 estudios demostró que la expresión de miR-200c no se correlacionó significativamente con el sistema operativo en el cáncer (HR = 1,41, IC del 95%: 0,95 a 2,10;
P
= 0,09) (Figura 2). Para los estudios que evalúan la SSP, la expresión de miR-200c no se correlacionó con la SLP en el cáncer. (HR = 1,12, IC del 95%: 0,68 a 1,84;
P
= 0,67) (Figura S1)
subgrupo
para obtener más ideas, se realizó un análisis de subgrupos con respecto al origen étnico y tipo de muestra para evaluar el miR-200c valor pronóstico en el cáncer. Como se muestra en la Tabla 1, la expresión de miR-200c no se correlacionó significativamente con el sistema operativo en los caucásicos (HR = 1,37; IC del 95%: 0,74 a 2,53;
P
= 0,32) (Figura S2) y los asiáticos (HR = 1,46, IC del 95%: 0,85 a 2,52;
P
= 0,17) (figura S3). La expresión de miR-200c también no se asoció significativamente con el sistema operativo en el tejido (HR = 0,99; IC del 95%: 0,59 a 1,67;
P
= 0,97) (figura S4). Sin embargo, en la sangre, la expresión de miR-200c se asoció significativamente con la SG (CRI = 2,10 IC del 95%: 1,52 a 2,90,
P Hotel & lt; 0,00001). (Figura 3) guía empresas
análisis de sensibilidad
la sensibilidad se realiza a través de la omisión de un estudio cada vez y calcular los CR agrupados de nuevo. Como se muestra en los cuadros S2-S7, la estabilidad de todo el estudio no fue influenciada por un estudio individual.
Sesgo
El sesgo de publicación
La publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger. El resultado se muestra en el gráfico en embudo de la Tabla 2. Begg y la prueba de Egger no sugirió ninguna evidencia de sesgo de publicación.
Análisis Clinicopathology
Once estudios fueron incluidos en el análisis clinicopathology. De la expresión de miR-200c se asoció significativamente con un mayor estadio TNM (HR = 1,74 IC del 95%: 1,06 a 2,86,
P
= 0,03) (Figura S5). No se encontró asociación significativa entre la expresión se reveló miR-200c y la diferenciación del tumor (HR = 0,93 IC del 95%: 0,61 a 1,42,
P
= 0,72) (Figura S6) la metástasis de los ganglios linfáticos (HR = 1,25, 95% IC: 0,74 a 2,11,
P
= 0,40) (figura 4), así como metástasis a distancia (HR = 1,40 IC del 95%: 0,81 a 2,44,
P
= 0,23) (Fig . 5)
En la sangre, el aumento de la expresión de miR-200c se asoció significativamente con la etapa superior del tumor (HR = 2,16 IC del 95%: 1,58 a 2,96,
P
& lt; 0,00001) (Fig 6). Por otra parte, el aumento de la expresión de miR-200c se asoció significativamente con más metástasis de ganglios linfáticos (HR = 1,69 IC del 95%: 1,21 a 2,35) (Figura 4) y la metástasis distante (HR = 1,91 IC del 95%: 01.17 a 03.12) (figura 5).
se aplicó estadística re-muestreo
procedimientos de re-arranque de muestreo para investigar la asociación entre la expresión de miR-200c y el estadio TNM en la sangre. Uno de los resultados obtenidos al azar se muestran en archivos Excel S2. La odds ratio se distribuyen principalmente entre 1,72 y 2,27 entre los 1000 grupos re-muestreo. El odds ratio fue de 1,97 cuando se evalúa 5000000 muestras (IC del 95%: 1,97 a 1,98,
P Hotel & lt; 0,00001). (Fig S7)
Discusión
Mir-200c se cree que reprimir la transición epitelio mesenquimal (EMT) y la metástasis tumoral. Por ejemplo, el aumento de expresión de miR-200c lleva a una inversión de la EMT en el cáncer de vejiga [42]. Mir-200c también puede inhibir el cáncer de células madre auto-renovación y diferenciación de atenuar [43] .MiR-200c se confirmó que eran regulados a la baja en las células madre del cáncer de mama humano, así como en las células madre /progenitoras mamarios murinos y humanos normales. Por otra parte, miR-200c tiene una función moduladora en la división celular y la apoptosis [44]. Alta expresión de miR-200c en el cáncer se informó en varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de ovario, glioma, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de páncreas y cáncer de células renales no metastásico. En este estudio, que tuvo como objetivo explorar la asociación entre la expresión de miR-200c y el pronóstico del cáncer y clinicopathology.
En nuestro meta-análisis, la expresión de miR-200c no se correlacionó significativamente con el sistema operativo en el cáncer (HR = 1,41 , IC del 95%: 0,95 a 2,10;
P
= 0,09). Para los estudios que evalúan la SSP, la expresión de miR-200c no se correlacionó con la SLP en el cáncer (HR = 1,12, IC del 95%: 0,68 a 1,84;
P
= 0,67). Sin embargo, en nuestro análisis de subgrupos, se encontró que una alta expresión de miR-200c se asoció significativamente con un mal sistema operativo en la sangre (HR = 2,10 IC del 95%: 1,52 a 2,90,
P Hotel & lt; 0,00001). Y no se observó asociación significativa entre la expresión de miR-200c y el estadio TNM, metástasis en los ganglios linfáticos, así como metástasis a distancia en la sangre. Re-muestreo se utilizaron estadísticas para obtener resultados fiables y reproducibles y confirmar que el aumento de la expresión de miR-200c se asoció significativamente con un mayor estadio TNM. En nuestro análisis de sensibilidad, se encontró que la estabilidad de todo el estudio no fue influenciada por un estudio individual. No se observó ningún sesgo de publicación. Por lo tanto podemos concluir que el miR-200c puede servir como un biomarcador para el cáncer de la sangre.
miRNAs son detectables en la sangre y circulan miRNAs tienen el potencial de ser nuevos biomarcadores en pacientes con cáncer. La utilidad de la expresión de los genes miARN como un biomarcador de la sangre ha sido explorado en el cáncer de mama [45], cáncer de esófago de células escamosas [46], carcinoma hepatocelular [47] y el cáncer de pulmón de células no pequeñas [48]. Sin embargo, el mecanismo de cómo no era plenamente al descubierto miRNAs en la invasión y la metástasis afectada la sangre del tumor. Los niveles elevados de expresión de miRNAs específicos epiteliales en la sangre, incluyendo el miR-200c, podrían indicar la circulación de las células tumorales que podría estar estrechamente asociados con la invasión tumoral y la metástasis [23]
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Sin embargo, todavía hay algunos limitaciones en nuestro meta-análisis. En primer lugar, sólo artículos en Inglés se incluyeron en el metanálisis. En sentido estricto, algunos estudios elegibles publicados en otro idioma no se cumplirían. En segundo lugar, algunos CRI se calcularon de acuerdo con los datos extraídos de la curva de supervivencia, varios errores pequeños pueden ser llevados. En tercer lugar, los valores de corte fueron diferentes entre estos estudios, no pudimos establecer una línea de base se refiere a miR-200c alta expresión y se podría observar inconsistencia. En cuarto lugar, los estudios incluidos en este metanálisis no fueron suficientes, lo que llevó a la insuficiencia relativa de los estudios en los análisis de subgrupos. El valor pronóstico de miR-200c en cierto tipo de tumor y el tejido de la muestra no se ha aclarado completamente debido a los estudios suficientes. Se necesitan más estudios para evaluar la asociación entre la expresión de miR-200c y el pronóstico de cierto tipo de cáncer.
En resumen, nuestro estudio demostró que la expresión de miR-200c no se asoció significativamente con el pronóstico del cáncer. Sin embargo, la expresión de miR-200c en la sangre se asoció significativamente con el pronóstico, el estadio TNM, metástasis en los ganglios linfáticos y metástasis a distancia. Se necesitan más estudios para confirmar la asociación entre la expresión de miR-200c y el cáncer.
Información de Apoyo
S1 PRISMA Lista de verificación. Informes preferido Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis:. La Declaración PRISMA
doi: 10.1371 /journal.pone.0128642.s001 gratis (DOC)
Archivo S1 Excel. Re-muestreo programa de evaluación de la expresión de miR-200c y el estadio TNM
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s002 gratis (XLS) Archivo
S2 Excel. Re-muestreo de resultados de la expresión de miR-200c y el estadio TNM
doi: 10.1371. /Journal.pone.0128642.s003 gratis (XLS)
S1 Fig. Metaanálisis que ha evaluado la expresión de miR-200 y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cáncer
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s004 gratis (TIF)
S2 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (SG) en los caucásicos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s005 gratis (TIF)
S3 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (SG) en los asiáticos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s006 gratis (TIF)
S4 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (SG) en los asiáticos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s007 gratis (TIF)
S5 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (OS) para el estadio del tumor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s008 gratis (TIF)
S6 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (SG) para la diferenciación del tumor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s009 gratis (TIF)
S7 Fig. Metaanálisis que ha evaluado el miR-200 expresión y la supervivencia global (OS) para el estadio del tumor
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s010 gratis (TIF)
Tabla S1. Las características basales de los estudios incluidos en el meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s011 gratis (DOC) sobre Table S2. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s012 gratis (DOCX)
S3 Tabla. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia libre de progresión
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s013 gratis (DOCX)
S4 Tabla. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia global en los caucásicos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s014 gratis (DOCX)
S5 tabla. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia global en los asiáticos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s015 gratis (DOCX)
S6 tabla. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia global en muestras de tejido
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s016 gratis (DOCX)
S7 Tabla. La influencia de estudio individual en la estimación combinada (OR) para la supervivencia global en muestras de sangre
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128642.s017 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Este estudio fue apoyado por la Fundación de ciencias Naturales de China (Grant nº: 31171086).