humano
Extracto
Antecedentes
Un tumor que crece en el cuerpo puede ser considerado como un sistema ecológico y evolutivo complejo. Una nueva hipótesis eco-evolutivo (la "Tasa de crecimiento de hipótesis", GRH) propone que los tumores han elevado de fósforo (P) demandas debido al aumento de la asignación a los ácidos nucleicos P-ricos, especialmente el ARN ribosomal, para satisfacer las demandas de síntesis de proteínas de la proliferación acelerada .
Metodología /Principales conclusiones
Se determinó el elemental (C, N, P) y el contenido de ácidos nucleicos de los tejidos malignos y normales emparejados de colon, pulmón, hígado, riñón o de 121 pacientes . De acuerdo con la GRH, los tumores de pulmón y colon fueron significativamente más alto (aproximadamente dos veces) en el contenido de P (fracción de peso seco) y el contenido de RNA y más bajo en nitrógeno (N): P que el tejido normal emparejado, y P en el ARN contribuido una fracción significativamente mayor de biomasa total P en maligno en relación con los tejidos normales. Además, las diferencias específicas para cada paciente para P% entre los tejidos malignos y normales se correlacionaron positivamente con tales diferencias de ARN%, tanto para los datos globales y dentro de tres de los cuatro sitios de órganos. Sin embargo, diferencias significativas en% P y ARN% entre los tejidos malignos y normales no se observaron en el hígado y el riñón y, en general, el ARN sólo contribuyó ~ 11% del contenido total del tejido P.
Conclusiones /Importancia
los datos para los tumores de pulmón y colon proporcionar apoyo a la GRH en el cáncer humano. La amplificación de dos veces de contenido de P en los tumores de colon y de pulmón puede establecer el escenario para el potencial de P-limitación de su proliferación, ya que tales diferencias a menudo hacen para crecer rápidamente la biota en ecosistemas. Sin embargo, los datos para los riñones y el hígado no son compatibles con la GRH. Para dar cuenta de estas observaciones contradictorias, sugerimos que los entornos locales en algunos órganos seleccionar las células neoplásicas que llevan mutaciones crecientes tasa de división celular ( "r-seleccionados", como en el colon y pulmón), mientras que las condiciones de otras partes pueden seleccionar para la tasa de mortalidad reducida ( "K Selectos, "como en hígado y riñón)
Visto:. Elser JJ, Kyle MM, MS Smith, JD Nagy (2007) Estequiometría Biológica en el cáncer humano. PLoS ONE 2 (10): e1028. doi: 10.1371 /journal.pone.0001028
Editor Académico: Federico Adler, Universidad de Utah, Estados Unidos de América
Recibido: Abril 26, 2007; Aceptado: September 17, 2007; Publicado: 10 Octubre 2007
Derechos de Autor © 2007 Elser et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue financiado por una Fundación Nacional de Ciencias /Institutos nacionales de Salud de subvención (NSF DMS-0342388) para JJE y JDN y por las subvenciones del NSF /NIH NIH y la NSF (DMS-0342325 y NIH GM060792) a MSS.
Compitiendo intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de una base de conocimientos ampliado en gran medida, las tasas de supervivencia del cáncer después de la ocurrencia han mostrado sólo mejoras modestas en las últimas décadas [1].. Por lo tanto, se necesitan nuevos enfoques que pueden integrar el cuerpo diverso de los conocimientos en este campo para obtener una mejor comprensión del cáncer y mejorar las terapias disponibles. Un énfasis cada vez más importante en la biología del cáncer es considerar la neoplasia y el anfitrión como un sistema ecológico complejo en el que las poblaciones genéticamente heterogéneas tumorales se someten a un cambio evolutivo [2], [3]. Este énfasis se hace cada vez más convincente a la luz de los hallazgos de "cáncer críptico", en el que la detección molecular moderna indica la presencia generalizada de las células que contienen mutaciones del oncogen-específicos conocidos en el tejido por lo demás sanos [4]. Aunque las "lesiones precancerosas" pueden aún carecen de mutaciones clave para la transformación oncogénica completa, estas observaciones también sugieren que los aspectos importantes del entorno de una célula genéticamente divergentes pueden ser críticos en su desarrollo final en un tumor fisiológicamente significativa. Sin embargo, los enfoques eco-evolutiva son aún extendida y se han hecho algunos intentos para poner en funcionamiento los mecanismos ecológicos en juego en un ecosistema tumor-huésped.
estequiometría ecológica es el estudio del equilibrio de energía y múltiples elementos químicos en las interacciones ecológicas [5]. Más recientemente, este enfoque se ha ampliado a un conjunto más amplio de cuestiones evolutivas y funcionales más allá de la ecología; esta teoría extendida es estequiometría biológica [6]. En este contexto, se ha propuesto recientemente que las células tumorales presentan un ejemplo de un síndrome estequiométrica en la que existen estrechos asociaciones positivas entre la tasa de crecimiento, el contenido de RNA de biomasa (fracción de masa seca), y el fósforo biomasa (P) contenido [7] . Estas asociaciones se producen debido a células que proliferan rápidamente generalmente aumentan su asignación a ARN ribosomal P-ricos para satisfacer las elevadas exigencias de síntesis de proteínas de alta tasa de crecimiento. Esta "tasa de crecimiento de hipótesis" (de aquí en adelante GRH) ha recibido un apoyo considerable en los estudios recientes de la biota diversa que van desde moscas de la fruta a las bacterias [8]. Un corolario de esta hipótesis es que, en igualdad de condiciones, la biota P-ricos se debe más frecuentemente limitada por el suministro del medio ambiente o la dieta P [8]. Por lo tanto, la GRH predice que los tumores pueden ser susceptibles a
in vivo
P-limitación de crecimiento [7]. Hemos probado la GRH en el contexto de la biología del cáncer mediante la evaluación de nitrógeno (N), P, y el ácido nucleico (ARN, ADN) contenido de biopsias de tejidos malignos y adyacentes normales emparejados procedentes de colon, hígado, riñón, y pulmón.
Métodos
los análisis de muestras y de base de datos
las biopsias se obtuvieron a través de la Red Cooperativa de Tejidos Humanos (CHTN) del Instituto Nacional del cáncer. Las muestras se obtuvieron casi exclusivamente a partir de tumores primarios originarios de cuatro órganos (hígado, riñón, colon /recto, o pulmón). De acuerdo con los procedimientos estándar CHTN, muestras de tumor y de los tejidos adyacentes sanos se obtuvieron, con una porción examinado por un patólogo para el diagnóstico y el material restante se congelaron en nitrógeno líquido y se mantiene a -70 ° C hasta su embarque en hielo seco a ASU donde se llevaron a cabo a -80 ° C hasta su posterior procesamiento. Para el análisis de ácido nucleico, sub-muestras de cada muestra de biopsia se fracturaron en hielo seco y 50-100 mg de muestras fueron inmediatamente homogeneizaron con 1 ml de Trizol (Invitrogen ™). Siguiendo los procedimientos de extracción establecidos [9], después se añadió la incubación durante 10 min a temperatura ambiente de un quinto de volumen de cloroformo y se mezcla, después de lo cual se separaron las fases por centrifugación a 12.000 g durante 15 min a 4 ° C. La fase orgánica se volvió a extraer, y la fase acuosa combinada se precipitó con isopropanol y se centrifugó a 12.000 g durante 10 min a 4 ° C. Después, el sedimento se lavó con etanol frío al 75% y se volvió a centrifugar, según el protocolo del fabricante. El producto final de ARN fue tratado con ADNasa libre de ARNasa usando reactivos libres de ADN (Ambion). Se extrajo ADN de congelados sub-muestras utilizando el minikit de ADN QIAamp (QIAGEN ™). Las concentraciones de ácido nucleico de extractos fueron cuantificados usando un espectrofotómetro NanoDrop® ND-1000. Dado que las muestras para el análisis de ácido nucleico no podían ser secadas para la comparación con los análisis elementales, para cada órgano desarrollamos un factor empírico para convertir peso fresco congelado para secar peso. Para evaluar la posible degradación del ARN durante la manipulación de la muestra, todos los extractos también se sometieron a un ensayo cuantitativo en tiempo real PCR para la amplificación del mRNA pb de la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa 1 (HPRT) de limpieza de genes [10] 177. Las muestras que indican la posible degradación de ARN se excluyeron del análisis. Los sub-muestras para el análisis elemental se secaron y se pesaron y luego se analizaron para P por colorimetría [11] o para el carbono (C) y N (a través de un modelo de PerkinElmer 2400 Elemental Analyzer). Todos los resultados se expresaron entonces como un porcentaje del peso seco. Para estimar el porcentaje del total de la biomasa P aportado por ARN, el contenido de ARN se multiplica por 0,086, la proporción en masa de ARN aportado por P [5], y luego se compara con el contenido de P total.
Análisis estadístico
Todas las medidas comparativas, es decir,% P,% de N, N: P,% de ARN, ADN% y% del P aportado por ARN, fueron manejados de manera similar. Para cada tejido de origen (colon /recto, riñón, hígado y pulmón), se analizaron los datos directamente y después de ser resumido en la manera por pares para cada paciente como una relación de tejido maligno a la normalidad. Ratios de porcentaje de P aportado por ARN fueron log-transformados. Los valores atípicos, que se define como cualquier medida que cae más de 1,5 rangos interior cuartil más allá del cuartil interno más cercano para un tejido específico, se retiraron antes de nuevos análisis. No más de uno o dos puntos de datos se extrajeron como atípicos claras en cualquier análisis dado. Las desviaciones de la normalidad se probaron con la prueba de D'Agostino para las pruebas de asimetría y Anscombe-Glynn para la curtosis. Hemos probado la homogeneidad de la varianza de los supuestos y también en comparación con las variaciones de los tejidos normales y malignos de todas las medidas utilizando la prueba Fligner-Killeen para la homogeneidad de la varianza, tanto para los datos globales establecidos para cada sitio y de órganos. En todos los casos, excepto dos, Fligner-Killeen estuvo de acuerdo con una prueba de Bartlett análoga. En ambos excepciones, el algoritmo de Bartlett fue obviamente afectada por la asimetría en los datos. Si se cumplen los supuestos de normalidad y de varianza, los datos absolutos se analizaron mediante dos análisis de varianza (ANOVA) con el órgano (hígado, riñón, colon, pulmón) y el tipo de tejido (normal, maligno) como variables independientes. Las relaciones malignas /normal por pares se evaluaron para determinar diferencias significativas entre los tejidos malignos y normales para los cuatro sitios de órganos mediante el uso de una sola muestra de
t
-pruebas de la hipótesis nula de que todos los (cuatro) relaciones paramétricas igualaron la unidad . Si las suposiciones de normalidad no se cumplieron, hemos realizado pruebas de Wilcoxon de una muestra análogas en la nula análoga. significancia alcanzado para estas comparaciones múltiples se ajustó utilizando el procedimiento de Holm para cada medida comparativa. Además, para evaluar las diferencias entre el sitio en la composición química de los tejidos sanos, también se realizaron pruebas de Kruskal-Wallis para cada parámetro. Esta prueba es robusto frente a violaciónes de los supuestos del ANOVA. También informamos coeficiente de correlación producto momento de Pearson entre P total y el contenido de ARN. Todos los cálculos estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico R, versión 2.1.1.
Resultados y Discusión
El análisis de varianza indicó que los cuatro órganos muestreados diferían significativamente en general en casi todas las medidas de elemental y bioquímica composición (Tabla 1). P-contenido (por ciento de masa seca) fue relativamente alta en las muestras normales (Figura 1A), tanto de los riñones y el hígado (~0.75-0.85%) en comparación con las muestras de colon y de pulmón (~0.55%), aunque esta diferencia fue en general sólo se marginalmente significativa (p = 0,06). En contraste, el tejido contenido en N fue significativamente diferente entre los órganos (p & lt; 0,015), debido principalmente a una disminución de algo% N en el hígado (Figura 1C). N: P en el tejido normal refleja inversamente los de contenido de P (Figura 2A) y difería significativamente entre los órganos (p & lt; 0,015), lo que refleja inferior N: P en el riñón y especialmente el hígado. las diferencias entre los órganos, tanto en el contenido de ARN (porcentaje de masa seca) y el contenido de ADN de tejidos normales (Figura 3A y 3C) fueron altamente significativas (p & lt; 10
-4), siendo mayor en el hígado (~1.3% y 0,75 %, respectivamente) en relación con muestras normales de riñón, colon y pulmón (0,5-0,7% y el 0,25 hasta 0,35%, respectivamente). Por último, las diferencias entre los órganos en% P en el ARN de los tejidos normales también difirieron significativamente (p & lt; 10
-4). El porcentaje de P total aportado por P en el ARN de tejidos normales (Figura 2C) osciló entre el 7% (pulmón) al 14% (del hígado). Como era de esperar de la% C relativamente uniforme de grandes biomoléculas [5],% C no difiere mucho entre los órganos, aunque las diferencias entre el sitio fueron estadísticamente significativas (p & lt; 0,01). Los valores medianos% C para los cuatro órganos fueron: 48,9% (pulmón), 51,2 (colon), 51,2 (riñón), 51,4 (hígado)
A.. y B. Contenido en P. C. y D. N contenido. El número de observaciones que contribuyen a cada media está dada por el número asociado a cada barra o punto. Los datos en los paneles de la derecha se expresan como la media de las proporciones de maligno relación a los valores de tejido normal (relación m /n) para cada parámetro específicos del paciente. La línea horizontal muestra una relación m /n de uno, indica que no hay diferencia entre los tejidos malignos y normales. Las barras de error indican ± un error estándar. Los asteriscos próximos a cada símbolo en los paneles de la derecha indican los resultados del órgano específico
t-test
examinar si la relación m /n difiere de uno para ese órgano (*** = p & lt; 0,0001; * * = 0,0001 & lt; p & lt; 0,001; 0,001 * = & lt; p & lt; 0,05;. sin asterisco = no significativo) guía empresas
A. Valores absolutos y B. valores relativos para N: P. C. y D. Los valores absolutos valores relativos para% P en el ARN. Los datos se expresan como en la figura 1.
A. y el contenido B. ARN. C. y D. ADN contenido. Los datos se expresan como en la figura 1.
A continuación tenemos en cuenta las diferencias entre los tejidos malignos y normales. En general, había una mayor variación en% P y el% de ARN en tejidos malignos con respecto a los tejidos normales (ver Figuras 4 y 5), tanto para los datos globales establecidos y para cada sitio órgano considerado por separado (p & lt; 0,04 de prueba Fligner-Killeen, excepto para el contenido de RNA en el hígado donde p = 0,80). Estas diferencias probablemente reflejan el hecho de que las muestras de tejidos malignos contienen mezclas variables de tanto las células normales y transformadas, mientras que las muestras normales contienen sólo las células normales. De acuerdo con la GRH, tejidos malignos diferían significativamente de los tejidos normales en todos los parámetros analizados {excepto% N (p = 0,15 en ANOVA de dos vías) y% C (p = 0,89); tenga en cuenta que estos no se prevé que difieren bajo la GRH}. Sin embargo, estas diferencias dependían del órgano del que se obtuvieron las muestras de tumor (Figuras 1-5, Tabla 1). Estas diferencias se evalúan con mayor precisión teniendo en cuenta los datos específicos del paciente para cada parámetro en los tejidos malignos y normales emparejados (paneles de la mano derecha en las figuras 1-3 y dispersión de las parcelas para datos pareados% y P% de ARN en las figuras 4 y 5). En colon y de pulmón, tumor contenido P era de aproximadamente el doble que en el tejido normal (p & lt; 10
-3, basado en una muestra
t-test
; Figura 1B), mientras que los tumores de riñón e hígado hicieron no difieren (p & gt; 0,5) en el contenido de P a partir de tejido normal. Desde N-contenido fue similar en los tejidos malignos y normales (excepto para el hígado, donde N-contenido fue algo superior en las muestras malignas; Figura 1D), N: P (Figura 2B) también fueron significativamente inferiores en muestras de colon y del tumor de pulmón ( p & lt; 0,01) pero no diferían en el riñón y el hígado (p & gt; 0,08). De acuerdo con la GRH, había una amplia similitud entre los patrones observados para el contenido de P y para el contenido de ARN (comparar Figura 3B con la Figura 1B y la Figura 5 con la Figura 4), como las concentraciones de ARN en el tejido maligno eran ~ 2,5 veces mayor que en tejidos normales de colon y de pulmón (p & lt; 10
-4), pero no para el riñón y el hígado (p & gt; 0,8). Este patrón también mantenidos para las concentraciones de ADN (p & lt; 0,02 para la de colon, pulmón y riñón, pero p & gt; 0,4 para el hígado, la Figura 3D), probablemente debido al aumento de niveles de ploidía que se observan a menudo en los tumores avanzados [12]. Finalmente, el porcentaje de P aportado por RNA era ~ 1,5 veces mayor en maligno relativa a los tejidos normales en todos los órganos (Figura 2D), pero esto fue significativo sólo para el cáncer de pulmón de colon y (p & lt; 0,003; p & gt; 0,3 para hígado y riñón). También se realizó emparejado ANOVA para cada parámetro y se obtuvieron resultados muy acorde con el de una muestra
t-pruebas
. El apoyo adicional para la GRH proviene de la comparación de los "residuos" específicos para cada paciente a partir de los datos de%% de ARN representados en las figuras 4 y 5. P y último, se determinó las diferencias entre los pacientes específicos de tumor y normal% P y entre el tumor y el% de lo normal RNA y se evalúa, para los datos globales establecidos y dentro de cada sitio de órganos, el grado en que los pacientes que tienen grandes aumentos en% P en el tumor de tejido en relación con el tejido normal también tenía correspondientemente grandes desviaciones en% de ARN. Hubo correlaciones positivas significativas entre estas diferencias específicas para cada paciente, tanto para el conjunto de datos global (p & lt; 10
-8,
r
2 = 0,28) y para tres de los cuatro sitios de órganos ( p & lt; 0,05,
r
2 = 0,09 a la 0,36 de colon, p = 0,18,
r
2 = 0,02). Esto proporciona evidencia de que la GRH es válido no sólo a la escala global de los promedios generales, sino también a la escala de los pacientes individuales
La línea de puntos indica la 1:. 1 la relación. Un punto de datos que está por encima de la línea indica que el contenido de P es elevada en los tejidos malignos, con relación a la normalidad, en ese paciente
La línea de puntos indica la 1:. 1 la relación. Un punto de datos que está por encima de la línea indica que el contenido de ARN es elevada en los tejidos malignos, con relación a la normalidad, en ese paciente.
Mientras que los resultados que acabamos de describir son ampliamente consistentes con la GRH, en nuestras muestras de ARN contribuido solamente ~ 10% del fósforo total, en contraste con un hallazgo previo de ~ 50% de las bacterias, crustáceos, insectos y [8]. La relativamente baja contribución de ARN a P en nuestras muestras puede reflejar efectos metodológicos o diferencias reales entre estos tejidos humanos y de los invertebrados y las muestras bacterianas analizadas anteriormente. Por ejemplo, la degradación del ARN antes de probar la congelación puede dar lugar a una subestimación de la contribución de ARN para general P. Sin embargo, ya hemos utilizado el análisis de la limpieza de genes HPRT para extraer muestras de ARN que pueden haber sido degradado significativamente, esto es poco probable que tenga contribuido de manera significativa a nuestros hallazgos. Otra posibilidad es que la eficiencia de la extracción de RNA de nuestra tumor relativamente grande y bioquímicamente heterogéneo y muestras normales era baja en comparación con la recuperación de ARN a partir de pequeños invertebrados y bacterias. Si es así, entonces se observa una menor contribución de ARN a P global. Sin embargo, el valor relativamente bajo se observó para los tejidos humanos es probable que sea realista, ya que la contribución de ARN de biomasa P se prevé que disminuya de los seres humanos a los pequeños invertebrados, porque la tasa de crecimiento y la proliferación metabólica global también disminuyen a medida que aumenta el tamaño del cuerpo [13] .
a pesar de estos problemas, un promedio de contenido de P total y el contenido de ARN de tejidos malignos o normales para los cuatro tipos de órganos mostraron una fuerte relación positiva y significativa (p & lt; 0,001,
r
2 = 0,72). En total, estos resultados indican que el desarrollo de tumores en el pulmón y de colon implica cambios de asignaciones bioquímicos, incluyendo tanto ARN como ADN, resultando en un aumento de más de dos veces en la demanda masa específica para el fósforo. Observamos que este aumento es probable una subestimación de las demandas P elevados de células transformadas, que las muestras de biopsia de tejidos tumorales probablemente implican una mezcla indeterminada de ambas células transformadas y normales junto con matriz de estroma acelular.
Un obvio pregunta que surge de nuestros datos es la razón por tejidos tumorales se enriquecen en P y ácidos nucleicos en colon y pulmón, pero no en el hígado y el riñón. La teoría de larga data de r /K-selección de la ecología evolutiva [14] proporciona una hipótesis. En teoría de la selección /K r, se cree que las condiciones ambientales tales como la perturbación o las altas tasas de depredación para favorecer a las personas con índice de desarrollo rápido y alta fecundidad, con un equilibrio general en el que son competidores débiles cuando los recursos llegan a ser limitantes [14]. Esta es la "selección r." ( "R" se refiere a la tasa máxima de aumento de la población en las ecuaciones dinámicas de población.) Por el contrario, "la selección K" implica un escenario en el que las condiciones estables resultan en un ambiente en el cual los recursos pueden a menudo ser insuficiente para apoyar el crecimiento máximo, las tasas de mortalidad por tanto, favoreciendo la reducción y la mejora de la capacidad competitiva. ( "K" se refiere a la capacidad de carga de parámetros en las ecuaciones de población.)
La aplicación de estas ideas a nuestros datos, la hipótesis de que, debido a los tejidos epiteliales externas experimentan rutinariamente condiciones inestables que imponen altos niveles de mortalidad externa (cáncer de pulmón, especialmente bajo condiciones de estrés externo, como del humo del cigarrillo), los tumores en pulmón y colon pueden reflejar el resultado de la selección a largo plazo favoreciendo transformaciones celulares aumento de la tasa de división celular ( "r-seleccionado"). En contraste, las condiciones locales más estables en el hígado y los riñones pueden en cambio favorecen predominantemente células que han adquirido tasas más bajas de mortalidad celular, tales como la reducción de la apoptosis transformada ( "K-seleccionado"). Bajo la GRH, la r-estrategia requiere una asignación bioquímica particular, afectando contenido de biomasa P, pero un K-estrategia no lo hace. Estas ideas pueden ser probadas mediante la caracterización de las transformaciones genéticas particulares que predominan en los tumores P-ricos vs. los que predominan en los tumores de bajo P. Nuestra hipótesis predice que los tumores P-ricos deben ser dominados por células con lesiones genéticas que interfiere con la adecuada regulación a la baja de la producción de ribosomas u otros controles del ciclo celular, mientras que los tumores de bajo P deben ser dominados por las células con mutaciones que conducen a tasas inapropiadamente bajos de apoptosis o la senescencia.
existente pista de datos en la posible validez de dicho marco. Por ejemplo, se sabe que la sobre expresión de c-
myc
proteína conduce a aumento de la proliferación celular a través de las tasas amplificados de la biogénesis de ribosomas [15], y que
myc
se sobreexpresa en 70 % de los cánceres de colon [16], en consonancia con la firma P-rica que documentamos (Figura 1). Por lo tanto, la transformación celular a través de
myc
representa una posible vía de un tumor P-ricos "r-seleccionadas". Proponemos un escenario similar para la tumorigénesis a través de mutaciones que implican la proteína retinoblastoma, que está implicado en la regulación de las ARN polimerasas I y III [17]. Con respecto al desarrollo de tumores "K-seleccionadas", posibles mecanismos genéticos pueden incluir mutaciones de pérdida de función en
Fas
mediada [18] o
la COX
mediada [19] señalización vías para acceder a la apoptosis. De hecho,
Fas mediada por apoptosis
proporciona un mecanismo evolutivo por el cual las células tumorales evaden las señales de apoptosis a través de DcR3, un "receptor señuelo" para la proteína ligando de Fas, FasL. DcR3 se une de manera eficiente FasL y neutraliza su eficacia como una molécula efectora para las células T y NK citotóxicos. DcR3 se ha demostrado que se va a amplificar significativamente en 50% de pulmón y colon tumores primarios [20]. Esta prueba de selección para la reducción de la pérdida de apoptosis (una vía consistente con K-selección, no r-selección) en el cáncer de pulmón y de colon es incompatible con nuestro argumento de que P-ricos tumores de pulmón y colon son los productos de la selección r. Sin embargo, dado que muchos genes supresores de tumores y oncogenes tienen múltiples efectos directos e indirectos sobre la
tanto la replicación celular y la muerte celular (
p53 sobre ser un ejemplo prominente, [21]), es probable que el desarrollo de tumores refleja el funcionamiento simultáneo de múltiples mecanismos. También es importante reconocer que la teoría de la selección /K r no propone una categorización cualitativa de los resultados evolutivos, sino que propone un gradiente continuo de las contribuciones relativas de r-seleccionado y seleccionado K-rasgos para cualquier especie dada. Es probable que esto también es válido para los tumores. El reto, en medio de la gran complejidad de la genética del cáncer y la expresión génica, queda por identificar qué vías alternativas (aceleración de la replicación vs reducción de la mortalidad) predominan en qué condiciones y por qué. Emergentes enfoques genómicos y transcriptomic sostienen una promesa considerable para clasificar funcionalmente diferentes tumores a lo largo de un /K r continuo. Por ejemplo, los análisis genómicos de los tumores de alto P pueden revelar que están dominados por las células que contienen mutaciones asociadas principalmente con la regulación del ciclo celular o la biogénesis de ribosomas, mientras que los tumores de bajo P pueden estar dominadas por las células que albergan los cambios genéticos que resultan en tasas reducidas de la apoptosis o senescencia celular.
los estudios ecológicos han demostrado que los organismos P-ricos son generalmente más susceptibles al crecimiento de P-limitado debido a la falta de suministros de P desde el entorno externo o la dieta [5]. Ya sea neoplasias con contenido de P amplificado (por ejemplo, el aumento de ~ 2 veces de P-contenido en los tumores de colon y pulmón) también experimentan crecimiento P-limitado permanece a ensayar. Sin embargo, los datos clínicos existentes sugieren que las demandas P elevados de tumores que proliferan pueden tener efectos fisiológicos en todo el cuerpo. Por ejemplo, la hipofosfatemia oncológica se ha planteado la hipótesis de que en algunos casos para reflejar la transferencia de suero PO
4 en las células tumorales que se replican [22]. Inducida por el tumor osteomalacia [23], una enfermedad relativamente rara en la que liberan las células tumorales fosfatoninas (recientemente identificados) que conducen a PO renal elevada
4 pérdidas y movilización de pedido
4 de los huesos, es otro ejemplo interesante de una conexión entre el desarrollo del tumor y P homeostasis. Mientras preliminar, nuestros resultados indican que, al menos para algunos tumores, los requisitos para el elemento fósforo nutriente clave difieren sustancialmente de las de los tejidos normales. Se necesitan más estudios para evaluar si la amplificación del contenido de P en los tejidos tumorales que documentar tiene significado fisiológico y si se puede proporcionar a otras modalidades de tratamiento. El trabajo adicional caracterizar aún más la firma estequiométrica de los tejidos tumorales y el examen de las consecuencias dinámicas de las diferencias observadas en la progresión tumoral y para la selección entre los linajes clonales se necesita también.
Reconocimientos
Agradecemos a los miembros de el grupo ASU-KU enfermedades internas Dynamics para su colaboración. El documento fue mejorado por los comentarios de dos revisores anónimos.