Extracto
Antecedentes
El 15q25.1 pulmonar locus de susceptibilidad al cáncer, que contiene CHRNA5, podría modificar la susceptibilidad al cáncer de pulmón y múltiples fenotipos relacionados con el tabaquismo. Sin embargo, ningún estudio ha investigado la asociación entre rs3841324 CHRNA5, que se ha demostrado que tienen la mayor asociación con la expresión de ARNm CHRNA5, y el riesgo de otros cánceres asociados al tabaquismo, a excepción del cáncer de pulmón. En el presente estudio se examinó la asociación entre rs3841324 y la susceptibilidad al carcinoma nasofaríngeo asociadas al tabaquismo (APN).
Métodos
En este estudio de casos y controles genotipo del polimorfismo rs3841324 CHRNA5 con 400 NPC casos y 491 controles sanos que eran chinos Han y por edad (± 5 años), sexo emparejado en frecuencia, y el consumo de alcohol. Los análisis de regresión logística univariante y multivariante se utilizaron para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%).
Resultados
Se ha encontrado que los individuos con rs3841324 CHRNA5 combinan variante genotipos (ins /del + del /del) tenía un & gt; 1,5 veces elevado riesgo de NPC que aquellos con el genotipo ins /ins (OR ajustada = 1,52; IC del 95%, 1,16-2,00), especialmente entre los fumadores cada vez (OR ajustada = 2,07; IC del 95%, 1,23-3,48). Los genotipos variantes combinadas actuaron de manera conjunta con el cigarrillo que fuma para contribuir a un 4,35 veces mayor riesgo NPC (OR ajustada = 4,35; IC del 95%, 2,57-7,38). Hubo una relación dosis-respuesta entre la supresión alelos y la susceptibilidad de la APN (prueba de tendencia, p = 0,011).
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que las variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 puede influir en la susceptibilidad a la APN, en particular para la APN asociadas al tabaquismo. Este tipo de trabajo puede ser útil para facilitar la comprensión de la etiología de los cánceres asociados al tabaquismo y mejorar los esfuerzos de prevención
Visto:. Ji X, Zhang W, Gui J, X Fan, Zhang W, Y Li, et al . (2014) El papel de una variante genética en el cáncer de pulmón 15q25.1 locus de susceptibilidad en asociadas al tabaquismo carcinoma nasofaríngeo. PLoS ONE 9 (10): e109036. doi: 10.1371 /journal.pone.0109036
Editor: Riccardo Dolcetti, Instituto Nacional del Cáncer IRCCS, Italia |
Recibido: Marzo 7, 2014; Aceptado: 1 de septiembre de 2014; Publicado: 20 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Ji et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos se incluyen dentro del papel
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101561) para Xuemei Ji; UICC Sociedad Americana del Cáncer A partir investigadores de becas financiado por la Sociedad Americana del Cáncer para Xuemei Ji .; Fundación de Ciencias Naturales Pekín a Ji Xuemei. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el consumo de cigarrillos es un problema importante de salud pública, lo que representa 5 millones de muertes al año en todo el mundo [1], y contribuyendo con el 31% y el 6% de todas las muertes por cáncer en los hombres y las mujeres en todo el mundo para las personas entre 30 y 69 años mayor de edad, respectivamente [2]. La nicotina, un componente de los cigarrillos, puede promover la proliferación del cáncer celular, la supervivencia, migración, invasión, la etiología y el desarrollo [3], la nicotina se ha demostrado estar involucrados con la patogénesis de muchos tipos de cáncer, incluyendo el carcinoma nasofaríngeo (NPC) [4] ; Sin embargo, no hay evidencia de que los mecanismos cancerígenos asociados con la nicotina y las variantes genéticas influyen en la susceptibilidad a la APN.
estudios de asociación de genoma completo (GWAS) de ancho han identificado que el cromosoma 15q25.1, compuesto por genes de los receptores nicotínicos de la acetilcolina, incluyendo CHRNA5 y CHRNA3, son regiones de susceptibilidad al cáncer de pulmón [5], [6] y juega un papel potencial en múltiples fenotipos relacionados con el tabaquismo y la dependencia de nicotina [7]. CHRNA5, un miembro de los canales iónicos activados por ligando, modula los potenciales de membrana celular y los procesos fisiológicos, incluyendo la neurotransmisión [8] y el cáncer de señalización [9]. alcaloide del tabaco y la nicotina pueden unirse y activar los receptores de acetilcolina nicotínicos y de ese modo estimular la proliferación celular y la invasión tumoral, e inhibir la apoptosis [9] - [11]. Aunque se ha informado de que la activación de la nicotina mediada por CHRNA3 y CHRNA5 pueden influir en el riesgo de cáncer de pulmón directamente, también se ha sugerido que el 15q25.1 pulmón influencias susceptibilidad al cáncer locus riesgo de cáncer pulmonar, al menos en parte a través de un efecto de fumar persistencia [ ,,,0],12] debido a que las variantes en 15q25.1 también están asociados con el hábito de fumar y la dependencia de la nicotina [13]. Por lo tanto, las variantes en 15q25.1 pueden afectar a otros cánceres asociados al tabaquismo que el cáncer de pulmón. Sin embargo, sólo hay un estudio que ha examinado la asociación entre variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 (rs8034191 y rs1051730) y el riesgo de otro cáncer asociado con el tabaquismo aparte del cáncer de pulmón (cáncer de páncreas) y no encontró significativa asociación [14]. Por lo tanto, no está claro si el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 se limita a la susceptibilidad del cáncer de pulmón o de influencias relacionadas con la exposición compuesto cancerígeno en el consumo de cigarrillos.
rs3841324 CHRNA5, una inserción de 22 pb (INS) /eliminación (del) en la posición -71 cadena arriba del sitio de inicio de transcripción, se ha demostrado que tiene la mayor asociación con los niveles de ARNm de CHRNA5 en el tejido pulmonar [15], y representa aproximadamente el 42% de la alteración en la expresión CHRNA5 ARNm [15 ]. Sin embargo, en comparación con los rs3841324 CHRNA5 ins /ins e ins /del genotipos, el /la transcripción del nivel del genotipo incompatible espectáculo en diferentes poblaciones. En ascendencia europea, la del /del genotipo tiene un aumento de 2,9 veces en los niveles de CHRNA5 de ARNm [15] y reduce significativamente el riesgo de cáncer de pulmón en mujeres de raza caucásica nunca fumadores [6], mientras que en los chinos Han el del /del genotipo se asocia con hipoactividad del promotor y la disminución de la transcripción [16]. Por otro lado, sólo el CHRNA5 rs3841324 SNP se ha investigado con respecto a la posible relación con la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de investigar si o no rs3841324 CHRNA5 está implicado en la susceptibilidad a los cánceres asociados al tabaquismo, además de cáncer de pulmón.
Nuestro estudio epidemiológico grande anterior mostró que el tabaquismo es un factor de riesgo significativo para NPC [4], que es coherente con los resultados anteriores [17], [18]. Por lo tanto, para determinar si las variaciones genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 están implicados en la carcinogénesis de fumar cigarrillos mediada por el riesgo de cáncer que no sea cáncer de pulmón, se evaluó la asociación entre el polimorfismo rs3841324 CHRNA5 y el riesgo de la APN en general y en subgrupos de sujetos estratificados por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, y la patología, y exploró el efecto conjunto entre rs3841324 CHRNA5 y la exposición al humo del cigarrillo sobre el riesgo de NPC con 400 pacientes recién diagnosticados de APN y 491 controles sanos libres de cáncer. Este tipo de trabajo puede ayudar a facilitar la comprensión de los mecanismos por los cuales cancerígenos variantes genéticas en estas regiones influyen en los cánceres asociados al tabaquismo de cigarrillos y la etiología de la APN, y mejorar los esfuerzos de prevención.
Materiales y Métodos
Los sujetos de estudio
Cuatrocientos pacientes recién diagnosticados, no tratados previamente con la APN y sin restricciones de edad, género, y de la etapa del cáncer o la histología, y 491 controles sanos libres de cáncer confirmado histopatológicamente-quien, sin antecedentes de cáncer, no estaban recibiendo tratamiento para cualquier enfermedad, y fueron la frecuencia de concordancia de los casos con respecto a la edad (± 5 años), sexo, origen étnico y condición de fumador (nunca o muy poco) fueron reclutados de Zhongnan hospital de la Universidad de Wuhan y el hospital Chaoyang de Beijing entre enero de 2006 y diciembre de 2012. aprobación participante humano se obtuvo de los comités éticos de Zhongnan hospital de la Universidad de Wuhan y el hospital Chaoyang Beijng de la Universidad médica de capital. Para evitar la confusión debido a las características étnicas, se incluyeron solamente los chinos Han, tanto en el caso y los grupos de control. Todos los participantes firmaron el consentimiento informado por escrito, completaron un cuestionario respecto a la información demográfica y factor de riesgo relevante, y donaron 3 ml de sangre para la determinación del genotipo CHRNA5.
CHRNA5
Genotipado
Se extrajeron ADN genómico de un sedimento de células de leucocitos, que se obtuvo a partir de la capa leucocitaria por centrifugación de 1 ml de sangre entera, usando el kit de ADN de sangre QIAGEN Mini (QIAGEN, Inc., Valencia, CA, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante. electroforesis en gel de agarosa se utilizó después de la amplificación usando una reacción en cadena de la fluorescencia de la polimerasa (PCR). La fluorescencia secuencias de los cebadores para la PCR fueron como sigue: 5'-AGCAGACAGGGTTGGACCAGAG-3 '(hacia adelante); y 5'-CGTGAGACAAAACGAGGGCAGAC-3 '(hacia atrás). La amplificación por PCR se llevó a cabo en un volumen final de 20 l que contenía 10 ng de DNA, 1 M de cada cebador, 0,3 trifosfatos mM de desoxinucleótido (dATP, dCTP, dGTP y dTTP; cada uno a 0,3 mM), MgCl 3,0 mM
2, tampón 1x HotStarTaq, y 1 unidad de polimerasa HotStarTaq (Qiagen, Inc.). La reacción se inició a 95 ° C durante 2 min, seguido de 11 ciclos de amplificación (94 ° C durante 20 seg, 65 ° C durante 40 seg, y 72 ° C durante 90 sec), 24 ciclos de amplificación (94 ° C durante 20 s, 59 ° C durante 30 seg, y 72 ° C durante 90 sec), extensión a 68 ° C durante 60 min, y 4 ° C hasta su uso. El producto 15-l PCR fue añadido a 5 enzima SAP U y 2 U de exonucleasa a 37 ° C durante 60 min, luego 75 ° C durante 15 min. El producto de extensión de 0,5 ly 0,5 l de fluorescencia-producto de PCR se añadieron a 0,5 l-20 Lizl tamaño estándar y 8.50.5-l Hi-Di, se incubaron a 95 ° C durante 5 minutos, después explorado el uso de un secuenciador de ABI3730XL. Los datos del secuenciador de ABI3730XL se analizó usando un 4.1 (Applied Biosystems Co., Ltd., EE.UU.) GeneMapper. El tamaño esperado del producto de PCR fue de 267 pares de bases (pb) para el alelo ins rs3841324 y 245 pb para el alelo del
Análisis estadístico
software del Sistema de Análisis Estadístico (versión 9.1;. SAS Institute, Cary, NC, EE.UU.) se utilizó para todos los análisis estadísticos. Siempre sujetos eran fumadores que habían fumado & gt; 100 cigarrillos en su vida, y los fumadores restantes se clasificaron como los no fumadores. Siempre bebedores eran los sujetos que consumieron bebidas alcohólicas al menos una vez a la semana durante & gt; de 1 año y los bebedores restantes se clasificaron como nunca bebieron. NPC fue clasificado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 1991 en dos categorías en función del tipo histológico, de la siguiente manera: tipo I, queratinizante de carcinoma de células escamosas; y tipo II, no queratinizante carcinoma [19]. Las diferencias en las distribuciones de las variables demográficas selectas, tabaquismo, consumo de alcohol, y
CHRNA5
rs3841324 alelo y se evaluaron las frecuencias genotípicas entre los casos y controles utilizando una χ
2 test. Los valores medios de la edad se compararon los casos y controles utilizando de Student
t
alltests. Se estimó la asociación entre el
CHRNA5
genotipos y el riesgo de NPC mediante el cálculo de la odds ratio (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) mediante análisis de regresión logística univariante y multivariante. Se estratificó adicionalmente el genotipo de datos por subgrupos de edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, y la patología de la APN. Para el análisis de regresión logística, el
CHRNA5
genotipo se puso a prueba con el modelo dominante. Creamos una variable ficticia para representar CHRNA5 codificación de tipo salvaje como 0, heterocigotos y homocigotos alelo raro como 1. En el modelo de regresión logística multivariante, el OR y el IC del 95% se ajustaron por edad, sexo, tabaquismo y consumo de alcohol. Los análisis estadísticos se realizaron con el Sistema de Análisis Estadístico softwareand
P
valores. & lt; 0,05 se consideró significativo
Resultados
En este estudio, completa
CHRNA5
datos de genotipo , las características demográficas, y el tabaquismo y consumo de alcohol estado estaban disponibles para los 400 casos con la APN y 491 controles sanos (Tabla 1). No se observaron diferencias significativas en la edad, el género, o el estado de consumo de alcohol existían entre los pacientes NPC y controles sanos (P = 0,061 para la edad, el género de 0.321, y 0.186 para el consumo de alcohol). Sin embargo, la edad media de los pacientes con NPC (49,7 ± 11,1) fue significativamente mayor que los controles (47,1 ± 9,65, p = 0,0001). Además, la distribución del consumo de cigarrillos fue significativamente diferente entre los casos y controles (P & lt; 0,0001), con los fumadores están sobrerrepresentados entre el grupo de casos. En consecuencia, todas estas variables se ajustaron aún más para el análisis de regresión multivariante. También encontramos diferencias significativas en rs3841324 entre los NPC casos y controles sanos (P = 0,021).
También evaluamos las distribuciones genotípicas y frecuencias de los alelos de
CHRNA5
rs3841324 en el NPC casos y controles sin cáncer. Los INS y DEL frecuencias alélicas de Hardy-Weinberg para ambos casos y controles (χ
2 = 0,227, P = 0,634 y χ
2 = 3,619, p = 0,057, respectivamente). El del alelo más común entre los casos (30%) que en los controles (25,3%), y esta diferencia fue estadísticamente significativa (χ
2 = 5,216, p = 0,022), lo que implica que la del alelo representa un factor de riesgo para NPC. Del mismo modo, la diferencia de los
CHRNA5
ins /ins, ins /del, y del /del genotipo distribuciones entre los casos y los controles de la APN fue estadísticamente significativa (χ
2 = 7,762, p = 0,021) y las ins /del heterocigoto es más común entre los NPC casos que entre los controles, la diferencia fue estadísticamente significativa (χ
2 = 7,676, p = 0,006). Por el contrario, aunque el del /del homocigotos fueron más comunes entre los casos (8,5%) que en los controles (8,2%), esta diferencia no alcanzó significación estadística (χ
2 = 0,909, p = 0,340). En comparación con los homocigotos ins /ins, las ins /del heterocigotos se asociaron con un riesgo elevado 55% (OR ajustada = 1,55; IC del 95%, 01/17 a 02/07) para la APN, y el del /del homocigotos también tenían un mayor riesgo de NPC, aunque no fue estadísticamente significativa (OR ajustada = 1,34; IC del 95%, 0,81-2,23). Además, se encontró una relación dosis-respuesta significativa entre el número de Del alelos y el riesgo de NPC (P = 0,011).
A fin de evaluar el riesgo asociado con el NPC
CHRNA5
polimorfismo , se realizó un análisis de la estratificación por edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol, y la patología. Debido a las del /del homocigotos variantes eran relativamente poco común, se combinaron los /Del homocigotos variantes del Mar con las ins /del heterocigotos variante de este análisis de la estratificación (Tabla 2). En comparación con las ins /ins genotipos, los genotipos variantes combinadas (ins /del + del /del) exhibió a & gt; 1,5 veces mayor riesgo de NPC (OR ajustada = 1,52; IC del 95%, 1,16-2,00). Además, el aumento del riesgo asociado con los NPC variante genotipos combinados (ins /del + del /del) fue evidente para los nunca fumadores (OR ajustada = 2,07; IC del 95%, 1,23-3,48), sujetos de mediana edad (40- 60 años de edad; OR ajustada = 1,60; IC del 95%, 1.14-2.25), quienes nunca los bebedores (OR ajustada = 1,53; IC del 95%, 1.11 a 2.9), varones (OR ajustada = 1,66; IC del 95%, 1.19- 2,32), o para el carcinoma no queratinizante (OR ajustada = 1,52; IC del 95%, 1,15-2,00). También se encontró una interacción significativa entre el límite de
CHRNA5
genotipos rs3841324 y el consumo de tabaco (p = 0,080), y una interacción significativa entre el
CHRNA5
genotipos rs3841324 y la edad (p = 0,002); Sin embargo, no hubo evidencia de una interacción entre el
CHRNA5
variante genotipos y sexo (p = 0,373) o el estado de consumo de alcohol (p = 0,510) en el riesgo de NPC. Además, se analizó el efecto conjunto de la
CHRNA5
rs3841324 genotipo y el tabaco sobre el riesgo de APN y encontramos que nunca fumadores con el
CHRNA5
ins rs3841324 /o del del /del alelo tenido a & gt; 4 veces mayor riesgo de NPC (OR ajustada = 4,35; IC del 95%, 2,57-7,38). en comparación con los no fumadores homocigotos para el alelo ins (Tabla 3)
Discusión
CHRNA5, que se encuentra en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 [5], es un gen candidato atractivo para la conducta de fumar, dependencia a la nicotina, y la enfermedad relacionada con el tabaco, ya que se han relacionado con plausiblemente carcinogénesis [20], [21]. En este estudio de comparación de casos y controles, se encontró una asociación significativa entre los genotipos CHRNA5 rs3841324 variantes y el riesgo de NPC e individuos con rs3841324 CHRNA5 variante genotipos combinados (ins /del + del /del) tenían un riesgo elevado en comparación con el INS CHRNA5 /ins genotipo, especialmente entre los fumadores nunca. Además, los genotipos variantes combinadas (ins /del + del /del), en conjunción con los cigarrillos fumar, aumento del riesgo de la APN, lo que indica que los rs3841324 CHRNA5 variante no sólo podría ser un factor de riesgo y un nuevo marcador biológico para la predicción del consumo de tabaco relacionado el riesgo de la APN, sino que también podría estar implicado en la etiología del cáncer cigarrillo fumar mediada. Una posible explicación para este hallazgo es que la inserción de 22 pb en la posición -71 eliminación de aguas arriba de los resultados de cambio de sitio de inicio de la transcripción en una alteración del factor de transcripción sitios [22] y las interacciones de proteínas de ADN [16] de unión, y por lo tanto afecta a la ARNm CHRNA5 nivel y la transcripción [15].
es biológicamente posible que las variaciones genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 no sólo influye en el riesgo de cánceres asociados al tabaquismo directamente, sino que también actúa de forma conjunta con el hábito de fumar para la etiología de la APN. Primero, el locus 15q25.1 se ha verificado que se asocia con el hábito de fumar, la persistencia, y la nicotina dependencia [23], lo que influye en la intensidad, la duración y el consumo acumulado de exposición a los cigarrillos, y en consecuencia aumenta la incidencia de enfermedades asociadas al tabaquismo , incluyendo los cánceres asociados al tabaquismo. Además, es a través de la vía del receptor de acetilcolina, que se compone de CHRNA5 y CHRNA3 en el locus 15q25.1, que la nicotina promover la proliferación de células de cáncer, la supervivencia, migración, invasión, y la etiología y el desarrollo de tumores [3]. Por lo tanto, las variantes han sido implicados con los cánceres de nicotina mediada por los locus 15q25.1.
Este es el primer estudio epidemiológico molecular para investigar la asociación entre rs3841324 CHRNA5, una variación susceptibles para el cáncer de pulmón, y la susceptibilidad a fumar -asociado cáncer, además de cáncer de pulmón. Los hallazgos del presente estudio pueden proporcionar información novedosa sobre la etiología de los cánceres de fumadores mediada, verificar el papel del locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón en 15q25.1 el riesgo de cánceres asociados al tabaquismo, y dilucidar los mecanismos por los cuales cancerígenos variantes genéticas en estas regiones influyen en el riesgo de cáncer. Como un agente oncogénico, se estima que el fumar provoca aproximadamente el 31% y el 6% de todas las muertes por cáncer en los hombres y las mujeres en todo el mundo para las personas entre 30 y 69 años, respectivamente [2]. Estos tipos de cánceres incluyen cáncer de pulmón [24], APN [4], cáncer de cavidad oral [25], cáncer de esófago [26], el cáncer colorrectal [27], el cáncer cervical invasivo [28], cáncer de piel [29], cáncer de próstata [30], cáncer de riñón [31], cáncer de mama [32], cáncer de vejiga [33], y cáncer de páncreas [34]. Evaluación del impacto de las variantes genéticas en la enfermedad relacionada con el tabaquismo, especialmente en los cánceres de fumar mediada, es de valor para la salud pública [20], [35].
Varios GWAS han demostrado que las variantes genéticas en CHRNA5 y CHRNA3, situado en el 15q25.1 pulmonar locus de susceptibilidad al cáncer [20], [21], influyen en el riesgo de cáncer de pulmón en desarrollo en las poblaciones europeas y estadounidenses [5], [21]. Desde entonces, tres estudios han examinado la asociación entre la variante rs3841324 CHRNA5 y el riesgo de cáncer de pulmón, con resultados inconsistentes [6], [16], [36]. Por ejemplo, Amos
et al. Gratis (6) encontraron que en nunca fumadores, portadores homocigotos de Del variantes de rs3841324 mostró una disminución del riesgo de cáncer de pulmón en las mujeres, pero tuvo poco efecto en los hombres en 624 pacientes con cáncer de pulmón y 766 controles sanos de una población caucásica. Un estudio exploró la asociación entre el polimorfismo rs3841324 CHRNA5 y el riesgo de cáncer de pulmón en una población china Han y no encontró ninguna asociación significativa, pero reveló que 2 haplotipos menos frecuentes, ins rs3841324 /rs3829787 T y rs3841324 del /rs3829787 C fueron disminución estadísticamente el riesgo de cáncer de pulmón [dieciséis]. Recientemente, otro estudio con una población de raza blanca de origen noruego también mostró que rs3841324 estadísticamente influyeron en el riesgo de desarrollar cáncer de pulmón y una considerable reducción del riesgo de desarrollar cáncer de pulmón de células no pequeñas existe para Del homocigotos para el alelo, especialmente los tumores de pulmón albergan un TP53 mutado [36].
variante genotipos Curiosamente, en nuestros estudios, rs3841324 CHRNA5 combinados (ins /del + del /del) había un aumento del riesgo de la APN en comparación con los homocigotos alelo ins, lo que es incompatible con los resultados para el cáncer de pulmón en el que la del alelo era un factor de protección para una población caucásica [6], [36]. La discrepancia puede deberse a diferentes sitios del tumor y grupos étnicos estudiados. Estudios previos han demostrado que Del homocigotos para el alelo de rs3841324 tienen un aumento de 2,9 veces en los niveles de ARNm CHRNA5 en la corteza frontal y que los bajos niveles de CHRNA5 ARNm se asocian con un menor riesgo de dependencia a la nicotina y el cáncer de pulmón [15]. Por lo tanto, Del homocigotos para el alelo de rs3841324 son más propensos a tener un mayor riesgo de dependencia a la nicotina y la persistencia de fumar con el aumento de los niveles de mRNA CHRNA5 en la corteza frontal, y en consecuencia es más probable que esté asociado con una mayor incidencia de los cánceres de fumadores mediada. Además, un estudio [16] realizado en una población china Han no mostró asociación significativa entre las variantes CHRNA5 rs3841324 y el riesgo de cáncer de pulmón en contraste con los informes realizados en una población caucásica [6], [36], lo que sugiere el efecto de diversos etnias estudiadas. Otros estudios han demostrado que las variantes en el locus 15q25.1, incluyendo rs3841324, puede contribuir de manera diferente a la dependencia de la nicotina [37] y el uso del cigarrillo [38] en los europeos-americanos y afroamericanos, que también verifica el efecto de diversas etnias. Por último, el papel de rs3841324 en la etiología de los cánceres relacionados con el tabaco no ha sido confirmado en la investigación biológica básica y rs3841324 sólo podría ser un marcador en desequilibrio de ligamiento con diferentes variantes causales en varios tipos de cáncer relacionados con el tabaquismo, lo que también podría contribuir a la discrepancia en la dirección de la asociación. Estas hipótesis, sin embargo, necesitan ser confirmados en estudios futuros.
El presente estudio es el primero en informar el efecto combinado de la exposición al humo del cigarrillo y las variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 en el riesgo de cáncer de fumar mediada. Los fumadores que tenían ins /del o del /del genotipos eran & gt; 4 veces más probabilidades de desarrollar NPC que los no fumadores homocigotos para el alelo de inserción, que era mucho mayor que el efecto de la exposición de fumar o variantes genéticas en el 15q25.1 pulmón de susceptibilidad al cáncer locus solo. Estos hallazgos sugieren que las variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 es un factor de riesgo de susceptibilidad herencia influir independiente y también es plausible de ser un cofactor de cigarrillos. La susceptibilidad genética y la exposición del medio ambiente para el riesgo de la APN ha sido ampliamente comprobado en varias poblaciones [39]. Sin embargo, pocos estudios de comparación de casos y controles han investigado la interacción de las predisposiciones hereditarias y la exposición de fumar en la etiología de la APN. Sin embargo, hay tres hechos que apoyan nuestros hallazgos. En primer lugar, el mecanismo biológico subyacente a la forma en cigarrillos y los genes interactúan en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón 15q25.1 es un poco clara. El hecho de que alcaloide del tabaco y la nicotina pueden unirse y activar los receptores de acetilcolina nicotínicos, y de ese modo estimular la proliferación celular y la invasión tumoral, e inhibir la apoptosis [9] - [11], podría explicar en parte el sinergismo entre la exposición al consumo de cigarrillos y de la 15q25. 1 locus en la etiología de la APN. En segundo lugar, las variantes en el 15q25.1 cáncer de pulmón locus de susceptibilidad podría tener un efecto sobre la persistencia de fumar [12], el hábito de fumar, la nicotina y la dependencia [13]. Por último, los estudios en cáncer de vejiga [40], el cáncer de pulmón [41], y el CNP [4] han demostrado el efecto combinado de la exposición al tabaquismo y la herencia también apoyar en parte, nuestros hallazgos.
Otro hallazgo importante en nuestra estudio fue que el riesgo de NPC asociado con genotipos rs3841324 que albergan del alelos fue significativamente mayor para los hombres. La explicación plausible para esta observación podría atribuirse a los varones siendo más fuertemente asociados con el tabaquismo. Una proporción mucho mayor de los varones fumar cigarrillos y tienen muertes por cáncer asociadas al tabaquismo que las mujeres en todo el mundo [2]. En el estudio actual, el aumento del riesgo asociado con la APN variación genética en el locus 15q25.1 en los tiempos bebedores era casi igual a los no bebedores. Los autores especulan que la discrepancia se atribuye en parte a los tamaños de muestra en la siempre y nunca bebedores de riesgo debido a la APN no se asoció con el consumo de alcohol [4].
Aunque llevado a cabo en un caso- grande, bien caracterizado comparación de control, nuestro estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, las posibles limitaciones en el diseño de nuestro estudio de casos y controles de base hospitalaria podrían haber introducido un sesgo de selección ya que los sujetos no eran de la misma población. Sin embargo, todos los sujetos eran chinos Han y dos áreas en las que los hospitales fueron localizados son regiones de bajo riesgo NPC en China. Además, hemos encontrado que la frecuencia de los
CHRNA5
genotipos en los casos y controles entre los dos hospitales no fue estadísticamente diferente, y la frecuencia de la
CHRNA5
genotipos en el grupo de control sano en el presente estudio fue similar a los de los informes anteriores con temas chinos Han [16]. En segundo lugar, el número de observaciones en algunos estratos del análisis estratificación era relativamente pequeña; Sin embargo, después de ajustar por edad, sexo, tabaquismo y consumo de alcohol el impacto potencial de factores de confusión en el RUP podría ser minimizado. Otra posible fuente de sesgo en nuestro estudio podría ser el resultado de la parcialidad de los antecedentes de exposición de auto-reporte, incluyendo historiales de tabaquismo y consumo de alcohol. Para confirmar el papel de variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón en 15q25.1 cánceres asociados al tabaquismo y si es o no podría ser un biomarcador para la identificación de los cánceres asociados al tabaquismo, otros estudios deben ser investigados con muestras de mayor tamaño en diferentes poblaciones la participación de otros sitios anatómicos de cánceres.
En conclusión, nuestro estudio demostró que las variantes genéticas del locus de susceptibilidad del cáncer de pulmón 15q25.1, rs3841324, se asociaron significativamente con la APN, un cáncer asociado con el tabaquismo aparte del cáncer de pulmón. Esta observación fue especialmente pertinente para los fumadores, y podría actuar de forma conjunta con el consumo de cigarrillos para aumentar el riesgo de la APN, lo que indica que esta variación genética puede servir como un biomarcador para la detección precoz de las poblaciones en riesgo para los cánceres asociados al tabaquismo. También hemos observado que la asociación fue más evidente en los hombres. Esta es la primera vez el papel de variantes genéticas en el locus de susceptibilidad al cáncer de pulmón y 15q25.1 riesgo NPC ha sido examinado, que es de valor. Una mayor validación de nuestros resultados de los estudios y la exploración de los mecanismos moleculares subyacentes más grandes están garantizados
Reconocimientos
Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81101561).; Una sociedad Americana del Cáncer UICC investigadores Empezando de becas financiado por la Sociedad Americana del Cáncer para Xuemei Ji; Fundación de Ciencias Naturales Pekín a Ji Xuemei (7.132.085). URL de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China: http://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm, el URL de la Sociedad Americana del Cáncer: http://www.cancer.org/, y el URL de Beijing Natural Science Foundation: http://www.bjnsf.org/#. No hay números de subvención para una Sociedad Americana del Cáncer UICC investigadores Empezando de becas financiadas por la Sociedad Americana del Cáncer, cuya certificación está disponible si es necesario o se pueden encontrar en la URL: http://www.uicc.org/fellowships/beginning-investigators. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito.