Extracto
Las implicaciones clínicas de las mutaciones del gen KRAS en cáncer avanzado no microcítico de pulmón de células no están claros. Evaluamos retrospectivamente el valor pronóstico y predictivo de las mutaciones del gen KRAS en pacientes con NSCLC avanzado. Entre 484 pacientes con resultados disponibles para ambas mutaciones KRAS y EGFR, 39 (8%) tenían KRAS y 182 (38%) de EGFR mutaciones, con dos casos que tienen ambas mutaciones. La supervivencia global media para los pacientes con mutaciones de KRAS, las mutaciones de EGFR, o ambos tipos salvajes fueron 7,7, 38,0 y 15,0 meses, respectivamente (P & lt; 0,001). La mutación KRAS fue un factor de mal pronóstico independiente en el análisis multivariante (razón de riesgo = 2,6 IC 95%: 1.8 a 3.7). Las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión (SLP) para el régimen basado en pemetrexed en el grupo de mutación KRAS fue del 14% y 2,1 meses, inferiores a las (28% y 3,9 meses) en el grupo de KRAS no mutado. La mutación KRAS tienden a estar asociados con los resultados del tratamiento inferiores después de la quimioterapia basada en gemcitabina, mientras que no hubo diferencia en cuanto a régimen a base de taxano. A pesar de los resultados clínicos a los inhibidores de la tirosina quinasa de EGFR (TKIs) parecían ser mejor en pacientes con KRAS no mutado que aquellos con mutaciones de KRAS, no hubo diferencia estadísticamente significativa en las tasas de respuesta y la SSP de acuerdo con el estado de mutación KRAS cuando se consideró el estado de mutación del EGFR. Dos pacientes con KRAS y EGFR tanto mutaciones mostraron respuesta parcial a la ITC del EGFR. Aunque la mutación G12D apareció con más frecuencia en los fumadores nunca, no hubo diferencia en los resultados clínicos de acuerdo con los genotipos del gen KRAS. Estos resultados sugieren mutaciones KRAS tienen un valor pronóstico independiente, sino un papel predictivo limitado para la ITC del EGFR o la quimioterapia citotóxica en NSCLC avanzado
Visto:. Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Parque K (2013) Valor pronóstico y predictivo de KRAS mutaciones en avanzado de células no pequeñas cáncer de pulmón. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10.1371 /journal.pone.0064816
Editor: Olga Y. Gorlova, la Universidad de Texas Centro de Cáncer MD Anderson, Estados Unidos de América
Recibido: 15 Febrero, 2013; Aceptado: 18 de abril de 2013; Publicado: 28 de mayo de 2013
Derechos de Autor © 2013 Sun et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo contó con el apoyo de Corea Salud 21 R & amp; D Proyecto, Ministerio de Salud & amp; Bienestar, Corea, conceder A040041. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) es la principal causa de muerte por cáncer a pesar del tratamiento contra el cáncer intensiva y la mejora de las modalidades clínicos observados en las últimas décadas. A fin de proporcionar un tratamiento más individualizado para NSCLC, se ha hecho un gran esfuerzo, dirigido contra varias vías de señalización, que incluyen el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). La actividad clínica de EGFR agente de dirección, inhibidor de la tirosina quinasa (TKI), tales como gefitinib y erlotinib, está estrechamente asociada con el estado de mutación de EGFR en NSCLC, y la relevancia clínica de las mutaciones de EGFR como un factor predictivo positivo para la terapia EGFR TKI ha sido bien documentado [1] - [5].
al igual que las mutaciones de EGFR, KRAS mutaciones están apareciendo con frecuencia cambios genéticos en CPNM, que se encuentran en el 15% y el 30% de NSCLC en los pacientes occidentales, aunque la frecuencia es menor en pacientes de Asia [ ,,,0],6] - [11]. Sin embargo, las implicaciones clínicas de las mutaciones KRAS siguen sin estar claros. Aunque algunos estudios previamente identificado la mutación KRAS como un factor de mal pronóstico en NSCLC [12] - [14], otros no han reproducido estos resultados [6], [8], [15] - [17]. Además, la mutación KRAS se ha propuesto como un mecanismo de resistencia primaria a EGFR TKI [18], y muchos estudios demostraron resultados clínicos pobres a los ITC del EGFR en pacientes con CPCNP que albergan la mutación KRAS [7], [9], [19], [20]. Sin embargo, el análisis del papel predictivo de la mutación KRAS para la terapia de TKI del EGFR puede ser confundida por el estado de mutación de EGFR [21]. Por lo tanto, el valor predictivo de la mutación KRAS para la terapia de TKI del EGFR debe ser analizada con el estado de mutación de EGFR está considerando.
Los resultados inconsistentes con respecto a los valores de pronósticos y predictivos de mutaciones de KRAS se debe en parte a la heterogeneidad y la pequeña tamaño de la población de estudio. Además, se llevaron a cabo muchos estudios previos en los pacientes con cáncer de pulmón completamente resecado, lo que hace que sea difícil encontrar pequeñas, pero los impactos más significativos de un biomarcador en los resultados de supervivencia o de tratamiento después de la quimioterapia.
Curiosamente, las mutaciones KRAS fueron recientemente sugerido como sensibilizantes tumores de pemetrexed, posiblemente por la regulación positiva de un microARN que se puede regular a la baja KRAS [22]. Esta observación puede ser importante, ya que, si bien es cierto, que podría afectar a cómo los pacientes son seleccionados en los ensayos clínicos que investigan nuevos agentes de direccionamiento para la vía KRAS, así como cómo los pacientes son tratados en la práctica clínica
.
El propósito de este estudio fue evaluar si existe alguna diferencia en los resultados del tratamiento a diversos tipos de regímenes quimioterapéuticos de acuerdo con el estado de la mutación KRAS y también para investigar el papel pronóstico de este biomarcador.
pacientes y métodos
Los pacientes y la recolección de datos
La población del estudio incluyó pacientes que fueron diagnosticados histológicamente de NSCLC avanzado en Samsung Medical Center entre enero de 2006 y enero de 2011. entre ellos, los pacientes que recibieron quimioterapia paliativa y tenían tumores conocidos para los dos KRAS y el estado de mutación del EGFR se incluyeron en este estudio
.
las características basales y los resultados clínicos de los regímenes quimioterapéuticos administrados consistentes en primera a la quimioterapia de tercera línea se revisaron retrospectivamente. El nivel de tabaquismo se definió como nunca (& lt; 100 cigarrillos de por vida), ex (dejar de fumar ≥1 año antes del diagnóstico), o los fumadores actuales (QUIT & lt; 1 año antes del diagnóstico). La cantidad de fumar se clasificó como cero, a 30 años de manada o menos, y más de 30 años-paquete. regímenes de quimioterapia se clasificaron en 4 tipos: basado en pemetrexed, basada en gemcitabina, basada en taxano regímenes (paclitaxel o docetaxel), y EGFR TKI (erlotinib o gefitinib). El resultado respuesta a la quimioterapia se definió sobre la base de criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos de evaluación (RECIST). El estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Centro Médico Samsung. El requisito del consentimiento informado se renunció como el estudio se basó en el análisis retrospectivo de los datos administrativos y clínicos existentes.
EGFR y KRAS pruebas de mutación
Se obtuvieron muestras tumorales para todos los pacientes de este estudio de los procedimientos diagnósticos o quirúrgicos. Los análisis de mutaciones de EGFR
(exones 18-21) y
KRAS
(exones 2, 3) se realizaron mediante secuenciación direccional de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de fragmentos amplificados con ADN genómico de parafina -embedded tejido. PCR se realizó en un volumen de 20 l que contiene 100 ng de ADN molde, 10 x tampón de PCR; 0,25 mMdNTPs, 10 pmol de cebadores y 1,25 U Taq ADN polimerasa (intrón, Corea). Los productos de PCR se sometieron a electroforesis en 2% geles de agarosa y se purificaron con un kit de purificación QIAquick PCR (QIAGEN, Hilden, Alemania). secuenciación bidireccional se realizó utilizando el BigDye Terminator v 1.1 Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.) en un analizador genético ABI 3130xl (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.).
El análisis estadístico
La relación entre KRAS o mutaciones de EGFR con otras características clínico se analizó con χ
2 pruebas. El modelo de regresión logística se utilizó en el análisis multivariante.
La diferencia en las tasas de respuesta después de cada tratamiento de quimioterapia de acuerdo con KRAS o mutación de EGFR estado se analizó con χ
2 pruebas. La supervivencia global (SG) y la supervivencia (PFS) libre de progresión se midieron a partir del día del diagnóstico de cáncer de pulmón avanzado y desde el día de inicio de cada régimen de quimioterapia, respectivamente, y se analizaron mediante estimaciones de Kaplan-Meier y log-rank test. Un análisis multivariante se realizó mediante análisis de regresión de Cox para evaluar el papel pronóstico independiente de cada factor clínico patológica.
Además, el sistema operativo de acuerdo a los diferentes tipos de mutaciones de KRAS se analizaron para determinar posibles diferencias de pronóstico basado en los genotipos del gen KRAS . Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL), y la significación estadística se consideró como P £ 0,05.
Resultados
Las distribuciones de KRAS y EGFR mutaciones
Durante el período de estudio, 1.824 pacientes fueron recién diagnosticados de CPNM avanzado en Samsung Medical Center. Entre ellos, 664 (36%) pacientes fueron remitidos para KRAS o pruebas de mutación del EGFR. Sin embargo, sólo las mutaciones de EGFR fueron probados en 112 pacientes, ni KRAS ni prueba de mutación de EGFR no se podía hacer en 32 pacientes debido a la pequeña cantidad de ADN tumoral y 11 casos no sometidas a análisis tanto para el exón 19 y 21 mutaciones de EGFR fueron clasificados como estado de la mutación desconocida. En consecuencia, tanto KRAS y EGFR mutación da como resultado estaban disponibles en 509 pacientes. Se excluyeron otros 25 casos con NSCLC avanzado que no habían recibido quimioterapia paliativa en nuestro hospital. Como resultado, 484 pacientes con NSCLC avanzado se incluyeron en el análisis (Fig. 1).
En total, se incluyeron 484 pacientes con CPNM avanzado con resultados válidos tanto para KRAS estado de mutación de EGFR /y la quimioterapia. Hubo 39 mutaciones KRAS, 182, 265 mutaciones de EGFR ambos tipos silvestres. Curiosamente, dos pacientes tenían tumores albergar simultáneamente ambas mutaciones KRAS y EGFR.
No se detectaron mutaciones de KRAS en los tumores de 39 (8%) y EGFR en 182 (38%) pacientes. Dos tumores tenían mutaciones simultáneamente tanto para KRAS y EGFR (G12V /deleción en el exón 19, G12D /L858R). La mayoría de las mutaciones de KRAS (95%) aparecieron en el codón 12 (13 G12D, 10 G12V, nueve G12C, tres G12A, uno G12S, y uno G12K) con una mutación en cada codón 13 (G13D) y el codón 61 (Q61H). La mayoría de las mutaciones de EGFR (88%) fueron mutaciones típicas (103 deleciones en el exón 19 y 61 mutaciones L858R en el exón 21). Las otras mutaciones de EGFR eran como a continuación: 11 mutaciones en el exón 20 (G796S, S768I, V786M, tres duplicaciones, y cinco inserciones), seis mutaciones en el exón 18 (tres G719A, dos S720F, y uno G719S), y una mutación L747P en exón 19.
la distribución de las mutaciones KRAS mostró diferencias significativas entre el consumo de tabaco y la cantidad de consumo de tabaco en el análisis univariante (Tabla 1). En el análisis multivariado, el tabaquismo actual se asoció significativamente con mayores tasas de mutación KRAS (odds ratio = 2,7; IC del 95%: 1.1 a 6.7). Aunque varias características clínicas tales como el sexo, la histología, el tabaquismo, la cantidad de tabaco se asoció con el estado de mutación de EGFR en el análisis univariado, sólo se encontró un adenocarcinoma de ser un predictor independiente de las mutaciones de EGFR (odds ratio = 5,4; IC del 95%: 2,1-14,0).
valor pronóstico de las mutaciones KRAS
con la mediana de tiempo hasta el seguimiento de 30 meses, se documentaron 312 episodios de muerte. El sistema operativo de acuerdo a las características clínicas se muestran en la tabla 2. En el análisis univariante, las mujeres, los pacientes más jóvenes (& lt; 65 años), nunca fumadores y pacientes con adenocarcinoma, recaída de la enfermedad después de la operación curativa, KRAS tumores de tipo salvaje, y la mutación de EGFR Los tumores se asociaron con una mayor supervivencia. En el análisis multivariante, las mutaciones KRAS (hazard ratio [HR] = 2,6; IC del 95%: 1.8 a 3.7) y estadio IV (HR = 1,8 IC 95%: 1.1 a 3.1) fueron predictores independientes de mal pronóstico, y las mutaciones de EGFR era un buen factor pronóstico independiente (HR = 0,4 IC 95%: 0,3-0,5) guía empresas
Para evaluar la relación entre KRAS y EGFR mutaciones en el análisis de supervivencia, los pacientes fueron divididos en tres grupos.: KRAS mutaciones, mutaciones de EGFR, y ambos grupos de tipo salvaje. Dos pacientes con mutaciones de EGFR tanto KRAS y fueron excluidos de este análisis. Las curvas de supervivencia de los tres grupos estaban bien separados (Fig. 2). La mediana de SG en pacientes con mutaciones de KRAS, las mutaciones de EGFR, o ambos tipos salvajes fueron 7,7, 38,0 y 15,0 meses, respectivamente (P & lt; 0,001). La diferencia en la supervivencia entre los tres grupos también se observó entre los pacientes con adenocarcinoma con OS mediana de 7,7, 38,0, y 16,1 meses, respectivamente (P & lt; 0,001), por otro lado, no fue significativa en los pacientes con carcinoma de células escamosas debido a pequeño número de pacientes con mutación KRAS (n = 1) o la mutación de EGFR (n = 5), (Fig. S1). La significación estadística se mantuvo también en la comparación de la SG entre la mutación KRAS y grupos KRAS nativo entre los pacientes con tumores EGFR tipo salvaje (P & lt; 0,001).
Las supervivencias globales promedio fueron 38,0, 7,7 y 15,0 meses en los grupos de mutación de EGFR, KRAS mutación, y ambos tipos silvestres, respectivamente.
valor predictivo de las mutaciones KRAS para la quimioterapia
en total, 321, 275, 112, y 288 pacientes recibieron pemetrexed-, gemcitabine-, los regímenes basados en taxanos, y EGFR TKI, respectivamente, como la primera, segunda o tercera línea de quimioterapia. Los resultados clínicos después de cada tratamiento de quimioterapia de acuerdo con el estado mutacional del gen KRAS se muestran en la tabla 3. Las tasas de respuesta y la SSP para el régimen basado en pemetrexed en el grupo de mutación KRAS fue del 14% y 2,1 meses, respectivamente, que fueron inferiores a los (28% y 3,9 meses) en el grupo de KRAS no mutado. Aun cuando el régimen basado en pemetrexed se dividió en monoterapia pemetrexed y pemetrexed más platino quimioterapia, los resultados clínicos en el grupo mutación KRAS eran inferiores a los del grupo de KRAS no mutado. En particular, no hubo respuesta a la monoterapia con pemetrexed en los tumores de mutación KRAS 13. Para el régimen basado en la gemcitabina, los pacientes con mutación KRAS mostraron menores tasas de respuesta (18% vs. 36%) y la SLP más cortos (2,4 frente a 4,2 meses) que aquellos con KRAS no mutado. Para el régimen a base de taxano, sin embargo, no hubo diferencias en los resultados del tratamiento de acuerdo con el estado mutacional del gen KRAS. Incluso cuando los resultados del tratamiento fueron analizados en cada línea de la quimioterapia (la tercera línea de primera, segunda o), sus asociaciones con el estado de la mutación KRAS mostraron trends.While similar, la tasa de respuesta a EGFR TKI fue del 56% en el KRAS nativo tipo de grupo, respuesta en el grupo mutación KRAS se observó sólo en dos (14%) de los pacientes (p = 0,002), ambos de los cuales tenían mutaciones de EGFR simultáneas, así como mutaciones de KRAS. Los dos pacientes (uno con un G12V /deleción en el exón 19 y el otro con una mutación G12D /L858R) mostraron respuesta parcial a erlotinib y gefitinib con PFS de 17,7 y 7,1 meses, respectivamente. El PFS para EGFR TKI eran 1,6 y 7,0 meses en la mutación KRAS y grupos de tipo salvaje, respectivamente (P = 0,003). Cuando se analizó el papel predictivo de mutaciones del gen KRAS en pacientes con tumores de tipo salvaje EGFR, el rango de las diferencias en las tasas de respuesta (0% vs. 18%, p = 0,12) y la SSP (1,4 frente a 1,8 meses, p = 0,09) entre la mutación KRAS y grupos de tipo salvaje disminuyeron en los niveles insignificantes
los resultados clínicos después de EGFR TKI fueron sorprendentemente diferentes de acuerdo con el estado de mutación de EGFR:. tasas de respuesta (83% vs. 16%, P & lt; 0,001 ) y la SSP (11,8 frente a 1,8 meses, P & lt; 0,001) en la mutación de EGFR frente a los grupos de tipo salvaje. Sin embargo, cuando se analizó después de mutaciones de EGFR que se divide en típico (supresión en el exón 19 y L858R) y las mutaciones atípicas, sólo dos (G719A, G796S) de los 18 pacientes con mutaciones atípicos obtenidos respuesta objetiva al EGFR TKI.
Los resultados clínicos de acuerdo a los tipos de mutación KRAS
Mientras que el 62% (8/13) de los pacientes con diabetes tipo G12D nunca fueron fumadores, sólo el 27% de los pacientes con otros tipos de mutación KRAS no eran fumadores (p = 0,04) . Cuando el sistema operativo se analizó después de agrupar los pacientes en función de cuatro tipos de mutaciones de KRAS (G12D, G12V, G12C, y el otro), la mediana de SG no fueron diferentes entre los cuatro grupos con los valores de 8.1, 9.6, 7.7, y 5.5 meses , respectivamente (P = 0.12), (Fig. 3). Además, no hubo diferencia en PFS para la terapia de TKI de EGFR de acuerdo con los genotipos KRAS (P = 0,73). En cuanto a la respuesta a la quimioterapia basada en pemetrexed, hubo una respuesta (11%, respectivamente) en cada uno de los nueve mutaciones G12V y G12D, cero en siete de G12C, y dos respuestas en los otros tipos.
Había diez G12V, 13 G12D, nueve G12C, y otras siete personas, incluyendo tres G12A, uno G12S, uno G12K, uno G13D, y uno Q61H.
Discusión
El presente estudio muestra que mutaciones de KRAS son un predictor independiente de mal pronóstico en pacientes con NSCLC avanzado. Sin embargo, el estado de mutación KRAS no tiene ningún papel en la predicción de los resultados clínicos después de la quimioterapia citotóxica y es a lo sumo un predictor débil respecto a la terapia de TKI del EGFR, cuando el estado de mutación de EGFR también se considera.
Desde la mutación KRAS se encontró por primera vez en el pulmón humano cáncer en 1984 [23], mucho esfuerzo se ha dedicado a evaluar su implicación clínica. Un meta-análisis identificó mutaciones de KRAS como un factor pronóstico negativo [13]. Además, se demostró que OS en el grupo de mutación KRAS fue significativamente más pobre que las de la mutación de EGFR o en ambos grupos salvajes con adenocarcinoma de pulmón completamente resecado [14]. Sin embargo, un estudio LACE-bio, que incluyó 1543 pacientes que habían sido matriculados en cuatro ensayos aleatorios de quimioterapia adyuvante para el CPCNP completamente resecado, sugirió recientemente que las mutaciones KRAS no tienen ningún papel pronóstico en pacientes con CPCNP completamente resecado [17]. Entre los muchos estudios con resultados contradictorios, el presente estudio tiene los méritos con una población de estudio homogéneo y bien identificados, el análisis de controlar el estado de mutación del EGFR, el tamaño de la muestra relativamente adecuada, y el análisis exhaustivo de los valores pronósticos y predictivos.
Mientras no existe una relación clara entre el estado de mutación KRAS y EGFR anticuerpo monoclonal (cetuximab) en NSCLC avanzado [10], si las mutaciones KRAS pueden predecir la respuesta TKI del EGFR ha sido polémico. Aunque muchos estudios observaron peores resultados clínicos después de la terapia EGFR TKI en el grupo de mutación KRAS en comparación en el grupo de KRAS no mutado [7], [9], [18], [20], que fue refutada por los resultados que el estado de mutación KRAS no tiene efecto sobre los resultados clínicos para la terapia de TKI de EGFR en el análisis de los pacientes con tipos silvestres de EGFR [21]. En nuestro estudio, a pesar de la mutación KRAS parecía predecir la capacidad de respuesta de EGFR TKI (mutación KRAS vs. KRAS de tipo salvaje: 14% vs. 56%, p = 0,002) en toda la población de estudio se incluyeron pacientes con o sin mutación del EGFR, el poder de predicción de mutaciones de KRAS disminuyeron cuando el estado de mutación de EGFR también se consideró. Una observación interesante es que hubo 20 respuestas (18%) en 113 pacientes con tumores de tipo salvaje KRAS y EGFR tanto, mientras que no hubo respuesta en 12 pacientes con mutación KRAS y EGFR tumores de tipo salvaje. Las respuestas notables a EGFR TKI en el grupo salvaje EGFR podrían ser explicados en parte por la relativamente baja sensibilidad de la prueba directa de mutación de EGFR secuenciación como se señala en un estudio anterior [24]. Se sugiere que las mutaciones de KRAS tienen un papel como biomarcador de selección negativa para la terapia de TKI del EGFR, cuando la sensibilidad del ensayo de mutación de EGFR es relativamente baja.
La irrelevancia de mutaciones de KRAS a EGFR TKI se demostró la capacidad de respuesta directa a partir de dos casos con ambas mutaciones KRAS y EGFR en nuestro estudio. Estos dos pacientes alcanzaron una respuesta objetiva duradera con ITC del EGFR. Los tejidos para pruebas de mutación KRAS y EGFR biopsia se realizó en el momento del diagnóstico; Por lo tanto, las mutaciones fueron de novo en estos dos pacientes. Aunque las mutaciones KRAS y EGFR son conocidos por ser mutuamente excluyentes, se reportaron varios casos episódicos con ambas mutaciones [7], [21], [25]. Sin embargo, a lo mejor de nuestro conocimiento, los resultados clínicos a EGFR TKI en pacientes con tumores que albergan ambas mutaciones han sido desconocida y nuestro estudio presenta el primer informe de estos hallazgos.
Además de EGFR TKI, la clínica los resultados a otros regímenes quimioterapéuticos citotóxicos no puede predecirse por el estado de mutación KRAS. Contrariamente a la notificación de que los tumores con mutaciones KRAS, al menos el genotipo específico, como G12C, serían más sensibles al pemetrexed [22], [26], los pacientes con mutaciones de KRAS mostró los resultados del tratamiento inferior al régimen basado en pemetrexed en comparación los datos preclínicos con aquellos con los tipos silvestres de KRAS, independientemente de los genotipos del gen KRAS. Además, las mutaciones KRAS tienden a estar asociados con pobres resultados del tratamiento a la quimioterapia basada en gemcitabina. Los pobres resultados del tratamiento en general en el grupo de mutación KRAS a los regímenes quimioterapéuticos parecían estar causada por el valor pronóstico negativo en lugar de por el valor predictivo negativo de las mutaciones KRAS para regímenes específicos.
Se plantea la hipótesis de que diferentes mutaciones KRAS puede tener diferentes datos epidemiológicos, la sensibilidad a la quimioterapia, y los resultados de supervivencia. Coherente con un informe anterior [27], G12D genotipo era común en los fumadores nunca en comparación con otros genotipos en el presente estudio. Aunque los pacientes con genotipos del gen KRAS como G12V o G12C se informó de que los pobres resultados de supervivencia con G12D en estudios anteriores [28], [29], los resultados de supervivencia no fueron diferentes según los genotipos del gen KRAS en nuestro estudio. Sin embargo, la implicación clínica de diferentes genotipos es difícil de determinar en el presente estudio, debido al tamaño pequeño de la muestra.
El presente estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, este estudio retrospectivo incluyó una cohorte que había sido probado en busca de mutaciones KRAS y EGFR en la práctica clínica, que consistían en más mujeres y que nunca habían fumado. A pesar de este sesgo de selección de la población de estudio podría explicar la relativamente baja tasa de mutación KRAS en nuestros datos, la diferencia entre el valor real puede ser pequeña cuando se considera la tasa de mutación KRAS baja en la población asiática [8]. En segundo lugar, se revisaron los regímenes quimioterapéuticos que se les administró como terapia tercera línea de primera, segunda, y. Como resultado, fue posible que los resultados del tratamiento después de varios regímenes podrían verse afectados por las líneas de quimioterapia. Sin embargo, incluso cuando se analizó en cada línea de quimioterapia, la relación entre los resultados del tratamiento y el estado de mutación KRAS no fue cambiado como se muestra en la tabla 3. Por lo tanto, nosotros no sospechamos la heterogeneidad de las líneas de quimioterapia tuvo ningún efecto sobre el análisis de predicción papel de las mutaciones del gen KRAS.
Este estudio identificó mutaciones de KRAS como un marcador pronóstico independiente, sino que tienen un papel limitado en la predicción de los resultados del tratamiento después de TKI del EGFR o quimioterapia citotóxica. Sobre la base de nuestras observaciones, los pacientes con KRAS mutado NSCLC podrían ser categorizados como un grupo específico caracterizado por tener mal pronóstico y sin resultados notables a cualquier régimen de quimioterapia. A pesar de que todavía no se ha demostrado clínicamente, el desarrollo de agentes para inhibir la vía de KRAS se ha perseguido activamente [30] - [32]. Se necesitan urgentemente más esfuerzos para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con KRAS mutado NSCLC.
Apoyo a la Información
Figura S1.
supervivencia global en un estado de mutación KRAS en pacientes con adenocarcinoma (a) y el carcinoma de células escamosas (b). La diferencia en la supervivencia fue significativa entre los pacientes con adenocarcinoma, por otro lado, no fue significativa en los pacientes con carcinoma de células escamosas
doi:. 10.1371 /journal.pone.0064816.s001
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