Extracto
Antecedentes
Numerosos estudios han arrojado resultados inconsistentes con respecto a la relación entre el estado de p53 y la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en pacientes con cáncer de recto. Hemos llevado a cabo un meta-análisis para aclarar la relación entre el estado de p53 y la respuesta a la terapia basada en la radiación en el cáncer de recto.
Métodos /Hallazgos
Un total de 30 estudios elegibles publicados anteriormente incluyendo 1.830 casos fueron identificados e incluidos en este meta-análisis. forma de tipo salvaje de p53 (baja expresión de la proteína p53 y /o de tipo salvaje gen p53) se asoció con la respuesta patológica en pacientes con cáncer de recto que recibieron la terapia basada en la radiación neoadyuvante (buena respuesta: riesgo ratio [RR] = 1,30; intervalos de confianza del 95% [IC] = 1,14 a 1,49; p & lt; 0,001; RR respuesta completa = 1,65; IC del 95% = 01/19 a 02/30; p = 0,003; RR pobre respuesta = 0,85; IC del 95% = ,75-,96; p = 0,007). En los análisis estratificados más, esta asociación se mantuvo para los sub-grupos de la buena y la mala respuesta en el establecimiento de la radioterapia neoadyuvante (RT), una buena y completa respuesta en el establecimiento de la quimiorradioterapia (CRT). Y la asociación entre la respuesta y la presencia de mutaciones en el gen p53 fue más fuerte que la que existe entre la respuesta y la positividad de la proteína.
Conclusión
Los resultados de este meta-análisis indican que el estado P53 es una predicción factor de respuesta en pacientes con cáncer rectal sometidos a terapia basada en la radiación neoadyuvante
Visto:. Chen MB, Wu XY, Yu R, Li C, Wang LQ, Shen W, et al. (2012) Estado P53 como predictivo biomarcador para pacientes que reciben tratamiento neoadyuvante basada en la radiación: Un meta-análisis en el cáncer rectal. PLoS ONE 7 (9): e45388. doi: 10.1371 /journal.pone.0045388
Editor: Gayle E. Woloschak, Universidad de Northwestern Feinberg School of Medicine, Estados Unidos de América
Recibido: 31 de mayo de 2012; Aceptado: August 22, 2012; Publicado: 25 Septiembre 2012
Copyright: © Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Jiangsu (BK2010160, BK2011374) y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales (81108676, 81101801). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
en 2011, se estima que 39.870 nuevos casos de cáncer de recto se producirán en los estados Unidos. En el mismo año, se estima que 49,380 personas morirán de cáncer de recto y colon comined [1]. Hoy en día el uso cada vez mayor de la terapia basada en la radiación neoadyuvante (es sobre todo RT y CRT) y las mejoras en la calidad de la cirugía del cáncer de recto, en particular la normalización de la escisión total del mesorrecto (TME), la combinación de estas estrategias se recomienda como un procedimiento estándar para el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado [2] - [4]. Sin embargo, a pesar de las tasas de respuesta generalmente altos, una pequeña proporción de los pacientes no responden a la radiación neoadyuvante-basedtherapy, o incluso progresar durante la terapia. En la actualidad existe evidencia sustancial de que los marcadores biológicos pueden ser útiles para identificar a aquellos pacientes que se beneficiarían de la terapia neoadyuvante [5].
Hasta la fecha, la p53 es el factor predictivo de respuesta más estudiado en el cáncer de recto [6]. Es un gen maestro en la respuesta al estrés que juega un papel importante en el desarrollo del cáncer. El gen supresor de tumores p53 es el gen más ampliamente mutado en la tumorigénesis humana, con las mutaciones se producen en al menos 50% de los cánceres humanos [7]. p53 codifica un activador transcripcional cuyos objetivos pueden incluir genes que regulan la estabilidad genómica, la respuesta celular al daño del ADN y la progresión del ciclo celular [8]. Los estudios preclínicos han demostrado que se requiere p53 de tipo salvaje para la muerte celular inducida por la radiación en timocitos de ratón [9]. Los timocitos realizaron mutantes de p53-homocigotos podrían resistente a 5,0 Gy, y p53 timocitos heterocigotos eran relativamente resistentes a la misma dosis de radiación; mientras que las células p53 de tipo salvaje eran muy sensibles a la misma dosis de radiación [9]. Estos resultados se han confirmado en modelos de cáncer colorrectal
e in vitro
in vivo
[10], [11].
El uso de la condición de p53 como marcador biológico para predecir la respuesta del cáncer de recto a la terapia neoadyuvante, sin embargo, es decepcionante, y los resultados hasta la fecha han mostrado resultados contradictorios [6], [12] - [15]. Varios estudios han encontrado que los pacientes con forma de tipo salvaje de p53 a menudo tenían mejores respuestas a la terapia que aquellos con la mutación de p53 [16] - [19]. Otros estudios, sin embargo, evaluaron la condición de p53 en pacientes con cáncer rectal y extrajo conclusiones diferentes [12] - [15]. Estos resultados contradictorios pueden ser atribuibles a la capacidad de detección limitada inherente en los estudios que ponen a prueba pequeños subgrupos de pacientes. Para ello hemos realizado un meta-análisis del valor de estado de p53 para predecir la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en el cáncer de recto.
Materiales y Métodos
Búsqueda por publicación
PubMed, Embase y web of Science se realizaron búsquedas (hasta el 8 de mayo de 2012) utilizando los términos de búsqueda: 'TP53', 'p53', 'la proteína p53', 'mutación de p53', '17p13 gen', y 'Cáncer de recto'. Todos los estudios potencialmente elegibles se recuperaron y sus bibliografías fueron cuidadosamente escaneadas para identificar otros estudios elegibles. Estudios adicionales se identificaron mediante una búsqueda exhaustiva de las referencias citadas en los estudios originales. Cuando se identificaron varios estudios de la misma población de pacientes, se incluyeron en el informe publicado con el tamaño de la muestra más grande. Sólo los estudios publicados en Inglés se incluyeron en este metanálisis.
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos en este meta-análisis tenían que cumplir con todos los siguientes criterios : (a) la evaluación de la condición de p53 para predecir la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en el cáncer de recto en etapa temprana, el cáncer de recto localmente avanzado, (b) describe la respuesta patológica terapéutica, (c) retrospectiva o estudio de cohorte prospectivo, (d ) la inclusión de datos adecuados para permitir la estimación de un riesgo relativo (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), y e) estudios (publicados en Inglés. Se excluyeron los comentarios, cartas al editor y artículos publicados en libros.
Extracción de datos y definiciones
De acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente, el siguiente se extrajeron los datos de cada estudio: el apellido del primer autor, año de publicación, país de origen, número de pacientes analizados, el tratamiento, tipos de medición y sobre la expresión de la proteína TP53 y /o la frecuencia de la mutación del gen TP53. Los datos sobre los principales resultados se introdujeron en tablas que muestran las respuestas patológicas a la terapia basada en la radiación con respecto al estado de p53. La información fue cuidadosamente y de forma independiente extrae de todas las publicaciones elegibles por dos de los autores (Chen y Wu). Cualquier desacuerdo entre los investigadores se resolvió mediante discusión hasta que se alcanzó un consenso. Si ellos no pudieron llegar a un consenso, un tercer investigador (Lu) fue consultado para resolver el conflicto.
Se utilizaron las definiciones y las estandarizaciones para 'p53' y 'respuesta a la radiación basada terapia'. Por razones de coherencia, se utilizó 'p53' para referirse tanto a los marcadores de genes y proteínas. forma de tipo salvaje de p53 significa que los pacientes con baja expresión de la proteína p53 y /o gen p53 de tipo salvaje. respuesta patológica después de la terapia basada en la radiación neoadyuvante en diferentes estudios se realizaron de acuerdo a los sistemas de diferente grado de regresión tumoral (TRG), la mayor parte del sistema de TRG utilizado estudios descritos por Dworak et al. [20] y Rodel et al. [21], que categorizar la regresión del tumor en cuatro grados, y TRG 2 y 3 determinación semicuantitativa se define como la regresión más /menos de 50% de tumor, respectivamente. Se han propuesto otros sistemas de clasificación para clasificar la regresión del tumor en tres grados donde respondedores intermedios se agrupan [22]. Por razones de coherencia, se definió la clasificación respuesta patológica en la tabla 1. En pocas palabras, la mala respuesta (tasa de tumor residual ≥75%); buena respuesta (tasa de tumor residual & lt; 50%); respuesta completa (tipo de tumor residual = 0%).
Análisis estadístico
RR con IC del 95% se utilizó para estimar la asociación entre el estado de p53 y la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en el cáncer de recto pacientes. Los análisis de subgrupos se realizaron para evaluar los efectos de diferentes regímenes de tratamiento (CRT) y RT y diferentes métodos de determinación del gen p53 (proteínas y genes). La presencia de heterogeneidad estadística se evaluó con la prueba de Cochran Q (que se considera importante para Ph & lt; 0,10). El RR agrupado se calculó mediante un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) o un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird), de acuerdo con la heterogeneidad. Se utilizaron gráficos en embudo y la prueba de Egger para estimar el posible sesgo de publicación. También se realizó un análisis de sensibilidad al omitir cada estudio o estudios específicos para encontrar posibles valores atípicos. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando Stata (versión SE /10; StataCorp, College Station, TX). valores de p para todas las comparaciones fueron de dos colas y la significación estadística se definió como p. & lt; 0,05 para todas las pruebas, excepto los correspondientes a la heterogeneidad
Resultados
elegible Estudios
Un total de 467 artículos fueron recuperados por la búsqueda de la literatura en PubMed, Embase y web of Science, utilizando diferentes combinaciones de términos clave. Como se indica en el diagrama de flujo de búsqueda (Figura 1), 30 estudios [12] - [15], [17] - [19], [26], [27], [30] - [49] informó de al menos uno de los resultados de interés y fueron incluidos en el meta-análisis. Las características de los estudios elegibles se resumen en la Tabla 2. Dieciocho utilizado CRT neoadyuvante y seis neoadyuvante utilizado RT, mientras que cinco incluyen tanto CRT y RT (Tabla 2), Veinticinco de los estudios emplearon la detección de proteínas (incluyendo inmunohistoquímica), siete empleados la detección de genes (incluyendo la secuenciación genómica, cadena de la polimerasa La reacción-polimorfismo de conformación monocatenaria [PCR-SSCP] etc.), dos empleadas ambos métodos (Tabla 2). Los tamaños de muestra en todos los estudios elegibles oscilaron entre 22-111 pacientes (mediana = 58 pacientes, con una media = 61 pacientes, desviación estándar [DE] = 4,73). En general, los estudios elegibles incluyeron 1.830 pacientes. Dieciocho de los estudios se realizaron en poblaciones europeas o norteamericanas con los participantes variadas, pero en su mayoría blancos (1.127 pacientes), mientras que diez fueron realizados en poblaciones de Asia oriental (703 pacientes).
Síntesis de la Evidencia
entre los estudios de pacientes con cáncer de recto que recibieron la terapia basada en la radiación neoadyuvante, 28 estudios que incluyeron 1.769 pacientes aportaron datos sobre buen ajuste de la respuesta. forma de tipo salvaje de p53 se asoció significativamente con una mejor buena respuesta entre los pacientes tratados con la terapia basada en la radiación neoadyuvante (RR = 1,30; IC del 95% = 1,14 a 1,49; p & lt; 0,001, Figura 2). Diez estudios con 646 pacientes aportaron datos sobre ajuste de la respuesta completa. forma de tipo salvaje de p53 se asoció significativamente con una mejor respuesta completa (RR = 1,65; IC del 95% = 1.19 a 2.30; p = 0,003, Figura 3). Finalmente, 24 estudios que incluyeron 1.478 pacientes proporcionaron información sobre ajuste de la respuesta pobre. forma de tipo salvaje de p53 se asoció significativamente con la disminución de ajuste de la respuesta pobre (RR = 0,85; IC del 95% = 0,75 a 0,96; p = 0,007, Figura 4).
Análisis de subgrupos
Entre los 30 estudios en el subgrupo neoadyuvante, 18 utilizan CRT neoadyuvante y seis neoadyuvante utilizado RT, mientras que cinco incluyen tanto CRT y RT (Tabla 3). Los resultados de la CRT neoadyuvante y RT fueron por lo tanto calculan por separado. forma de tipo salvaje de p53 se asoció con una mejor respuesta en pacientes con cáncer de recto que recibieron CRT neoadyuvante (buena respuesta: RR = 1,20; IC del 95% = 1,01 a 1,43, p = 0,043, respuesta completa: RR = 1,92, IC del 95% = 1,26 a 2,91, p = 0,002), pero no con mala respuesta (RR = 0,91; IC del 95% = 0,68 a 1,12, p = 0,284). forma de tipo salvaje de p53 se asoció con una buena respuesta en la configuración de RT neoadyuvante (RR = 1,90; IC del 95% = 1,44 a 2,51, p & lt; 0,001), y con una disminución de la mala respuesta (RR = 0,81; IC del 95% = 0.69- 0,94; p = 0,007), pero no con respuesta completa (RR = 2,80, IC del 95% = 0,88 a 8,86, p = 0,081)
diferentes medidas de estado de p53 (ya sea por la proteína o la detección de genes) tienen. ha utilizado para evaluar las asociaciones con respuestas favorables a la terapia basada en la radiación neoadyuvante. Por lo tanto, se calcularon las asociaciones que utilizan ambas proteínas y genes estados de p53. Los resultados de los análisis de subgrupos se presentan en la Tabla 3. Para la detección de genes, el gen p53 de tipo salvaje se asoció significativamente con el aumento de la respuesta (buena respuesta: RR = 1,48; IC del 95% = 1,15 a 1,91, p = 0,002, respuesta completa: RR = 2,78 IC 95% = 1,40 a 5,50, p = 0,003), y con la disminución de la respuesta pobre (RR = 0,79; IC del 95% = desde 0,64 hasta 0,98; p = 0,033) entre los pacientes tratados con la terapia neoadyuvante. Para la detección basada en proteínas, baja expresión de la proteína p53 se asoció significativamente con un mayor buena respuesta (RR = 1,18; IC del 95% = 1,02 a 1,36, p = 0,025) entre los pacientes tratados con la terapia neoadyuvante, pero no con respuesta completa (RR = 1,35; IC del 95% = 0,92 a 1,98; p = 0,124) y la mala respuesta (RR = 0,91; IC del 95% = 0,79 a 1,05; p = 0,191)
publicación Bias
Begg de. gráfico de embudo y la prueba de Egger fueron utilizados para estimar el sesgo de publicación de la bibliografía incluida. Las formas de los gráficos de embudo no mostraron evidencia de asimetría evidente (Figura 5), y la prueba de Egger indicó la ausencia de sesgo de publicación (p & gt; 0,05). Por otra parte, el análisis de sensibilidad se llevó a cabo para evaluar la influencia de los estudios individuales sobre el efecto de resumen. Ningún estudio individual dominado este meta-análisis, y la eliminación de un solo estudio no tuvo un efecto significativo sobre los resultados globales (datos no mostrados).
Discusión
El estado de p53 se ha demostrado desempeñar un papel fundamental en la respuesta a la terapia basada en la radiación [6], [50]. Estudios previos han sugerido que los cánceres rectales con mutaciones de p53 podrían ser resistentes o sensibles a la terapia basada en la radiación neoadyuvante. Sin embargo, el problema no puede resolverse, porque la mayoría de los informes clínicos disponibles implicados pequeños tamaños de muestra, y los resultados fueron, por tanto, no puede determinar el valor de estado de p53 para predecir la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante. Por lo tanto, llegamos a la conclusión de que un meta-análisis fue la mejor manera de evaluar la asociación entre el estado de p53 y la respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en una población grande.
El actual meta-análisis de 30 estudios evaluaron sistemáticamente la asociación entre el estado de p53 y respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en una población grande. Los resultados indican que la forma de tipo salvaje de p53 puede predecir buenas tasas de respuesta a la terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de recto. forma de tipo salvaje de p53 se asoció con una mejor y buena respuesta completa, disminución de la mala respuesta. La estratificación de acuerdo a diferentes tratamientos mostró que esta asociación se mantuvo para los sub-grupos de la buena y la mala respuesta en RT, buena y completa respuesta en CRT, a excepción de una mala respuesta de la CRT y la respuesta completa en RT. Además de la estratificación por la detección de genes reveló resultados imprecisos, pero la amplificación del gen p53 de tipo salvaje también se asoció con aumentos relevantes en respuesta buena y completa, disminución de la mala respuesta; Sin embargo, a pesar de la baja expresión de p53 se asoció con aumentos relevantes en buena resonse, que no se asoció con respuesta completa y la mala respuesta. la detección de genes se asoció con ventajas en cuanto a las tasas de respuesta a la terapia basada en la radiación neoadyuvante en pacientes con cáncer rectal. El meta-análisis actual sugiere que la condición de p53 como un factor predictivo independiente de resultado de la terapia basada en la radiación neoadyuvante en pacientes con cáncer de recto, y la detección de genes puede ser una mejor ensayo para utilizar en la evaluación del estado de p53 y la sensibilidad a neoadyuvante radiación basada en terapia. tumores radiosensibles pudieron ser identificados por la detección de la condición de p53, una forma selectiva e individualizada de quimiorradioterapia podría ser instituido. estrategias de tratamiento molecular novedosos diseñados específicamente para reactivar p53 en tumores resistentes pueden ser utilizados como protocolos de modalidad combinada para mejorar la tasa de respuesta local [5].
En la interpretación de los resultados del metanálisis actual, algunas limitaciones tienen que ser dirigido. En primer lugar, el meta-análisis puede haber sido influenciado por el sesgo de publicación; aunque tratamos de identificar todos los datos pertinentes y recuperar información adicional no publicada, algunos datos que faltaban eran inevitables. En segundo lugar, los estudios utilizaron diferentes medidas del estado de p53 diferentes sistemas de grado de regresión tumoral (proteínas o la detección de genes), y. Por lo tanto, la normalización es de gran importancia para obtener una evaluación precisa de la importancia clínica del estado de p53. Aunque hemos hecho esfuerzos considerables para estandarizar las definiciones, cierta variabilidad en las definiciones de métodos, medidas y resultados entre los estudios era inevitable, lo que puede conducir a un sesgo de clasificación errónea. Se han empleado tercer lugar, las diferentes medidas de estado de p53 (ya sea byIHC o por técnicas de secuenciación de ADN) para evaluar la asociación con la respuesta favorable a la terapia basada en la radiación neoadyuvante. Valores de corte de p53 tanto para la sobreexpresión por IHC y la amplificación de genes por PCR no eran las mismas en cada estudio, lo que podría conducir a resultados inconsistentes entre estos estudios. Por lo tanto, la normalización es particularmente importante cuando se evalúa el estado de p53 (gen y la proteína), lo que ayuda a obtener datos precisos con importancia clínica. En cuarto lugar, nuestro análisis fue de observación en la naturaleza, y que, por tanto, no puede excluir los factores de confusión como una posible explicación de los resultados observados. A pesar de estas limitaciones, este metanálisis tenía varias ventajas. En primer lugar, un gran número de casos se combinaron de diferentes estudios, y 1.830 sujetos representan un número considerable, aumentando significativamente la potencia estadística del análisis. En segundo lugar, no se detectaron sesgos de publicación, lo que indica que los resultados combinados pueden ser imparcial.
Este estudio es el primer meta-análisis para evaluar la utilidad del estado de p53 para predecir la respuesta de los pacientes con cáncer rectal a radiaciones neoadyuvante terapia basada. Nuestro estado de p53 soporte de datos como un factor predictivo útil para evaluar la respuesta al tratamiento con la terapia basada en la radiación neoadyuvante en pacientes con cáncer rectal. Sin embargo, se requieren estudios futuros con muestras de mayor tamaño, métodos de detección más avanzados y precisos y diseños más exhaustivos estudios para confirmar nuestro hallazgo.