Extracto
cáncer de iniciación, progresión y la aparición de resistencia a los medicamentos son impulsados por alteraciones genéticas y /o epigenéticos específicos, tales como mutaciones puntuales, alteraciones estructurales, cambios de metilación del ADN y la modificación de las histonas. Estas alteraciones pueden conferir efectos ventajosos, perjudiciales o neutras a las células mutadas. Estudios previos mostraron que las células que albergan dos alteraciones particulares pueden surgir en una población de tamaño fijo, incluso en ausencia de un estado intermedio en el que células que albergan sólo el primero alteración hacerse cargo de la población; Este fenómeno se llama efecto túnel estocástico. Aquí, se investigó un modelo Moran estocástico en el que dos alteraciones emergen en una población de células de tamaño fijo. Hemos desarrollado un nuevo método para describir exhaustivamente la dinámica evolutiva de efecto túnel estocástica de dos mutaciones. Se consideraron los escenarios de las tasas de mutación grandes y diversos valores de fitness y validado la exactitud de las predicciones matemáticas con simulaciones por ordenador estocásticos exactas. Nuestra teoría es aplicable a situaciones en las que dos alteraciones se acumularon en una población de tamaño fijo de células que se dividen binarios
Visto:. Haeno H, Maruvka YE, Iwasa Y, Michor F (2013) de túnel estocástico de dos mutaciones en una población de células cancerosas. PLoS ONE 8 (6): e65724. doi: 10.1371 /journal.pone.0065724
Editor: Frank Emmert-Streib, la Universidad Queen de Belfast, Reino Unido
Recibido: 19 de diciembre de 2012; Aceptado: April 26, 2013; Publicado: 26 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Haeno et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por el NCI. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
las alteraciones genéticas y epigenéticas en las vías de señalización, los mecanismos de reparación del ADN, el ciclo celular y la apoptosis de plomo para la reproducción anormal, la muerte, la migración, la estabilidad del genoma, y otros comportamientos de células, que pueden conducir a la aparición y progresión de cáncer [1]. Por ejemplo, la inactivación homocigótica del gen RB1 hace que el retinoblastoma cáncer de ojo infancia [2]. Del mismo modo, una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 conduce a la creación de la fusión BCR-ABL oncogénica resultante en la leucemia mieloide crónica [3], [4]. Alteraciones epigenéticas también pueden inducir anormalidades en la expresión de genes dentro de las células cancerosas [5]. Además, la resistencia a fármacos en células de cáncer se adquiere por cambios genéticos y /o epigenéticos: en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, por ejemplo, la terapia de combinación de imatinib (Gleevec, STI571) y dasatinib (BMS-35482) a menudo falla debido a la aparición de tan sólo uno o dos alteraciones genéticas dentro del dominio de la tirosina quinasa de BCR-ABL [6].
Mientras que los estudios experimentales han identificado específico (epi) cambios genéticos y sus consecuencias para la progresión del cáncer y la resistencia a los medicamentos, investigaciones matemáticas han proporcionó información sobre cómo las células tumorales acumulan dichas alteraciones durante la tumorigénesis. En la década de 1950, se propuso la teoría de múltiples etapas de la carcinogénesis cuando Nordling, Armitage y la muñeca, y Fisher investigaron la distribución por edades de la incidencia de cáncer con enfoques matemáticos [7], [8], [9]. En 1971, reveló Knudson, utilizando análisis estadísticos de los datos de incidencia del retinoblastoma, que dos hits en un "anti-oncogen" son los pasos limitantes de la velocidad en esta [2] La enfermedad; este gen se identificó más tarde como el RB1 supresor de tumor [10]. En los últimos años, el conocimiento biológico sobre dinámica de la población y los mecanismos moleculares de la tumorigénesis, la invasión y la resistencia terapéutica se han incorporado en los modelos matemáticos; por ejemplo, las estructuras de tejido en determinados tipos de cáncer [11], [12], [13], [14], [15], [16] y la evolución de la resistencia a fármacos en células de cáncer [17], [18], [ ,,,0],19] fueron considerados.
Mucho esfuerzo se ha dedicado a dilucidar la dinámica de la acumulación de dos (PAI) alteraciones genéticas en una población de un número fijo de células. La teoría de que revela la dinámica de la acumulación de dos mutaciones específicas en una población es útil para predecir el riesgo de aparición y la tasa de progresión de las células cancerosas, y también para la cinética de la resistencia a los medicamentos. Por otra parte, la teoría puede extenderse a casos más complicados en los que más de dos mutaciones específicas juegan un papel en las lesiones malignas. En 2003, Komarova et al. [20] deriva soluciones analíticas de las redes de selección de mutación estocásticos con una suposición de que la mayor parte del tiempo, la población de células es homogéneo con respecto a mutaciones pertinentes. Se definen túnel estocástico como el caso en el que las células con dos mutaciones parecen de un linaje de células que albergan una sola mutación; este último finalmente se extingue en lugar de llegar a la fijación. Se realizó un análisis preciso de la existencia de túneles estocásticos y se calculan de forma explícita el tipo de efecto túnel [20]. En 2004, Nowak et al. [21] calculado la probabilidad como función del tiempo que al menos una célula con dos alelos inactivados de un gen supresor de tumor que se ha generado. Encontraron tres diferentes leyes cinéticas: en poblaciones pequeñas, intermedias y grandes, que tomó, respectivamente, dos, uno, y los pasos que limitan la velocidad cero para inactivar un gen supresor tumoral. También estudiaron el efecto de cromosómicas y otras inestabilidades genéticas. Las lesiones pequeñas sin inestabilidad genética requiere un tiempo muy largo para inactivar la siguiente TSG, mientras que las mismas lesiones con la inestabilidad genética plantean un riesgo mucho mayor para la progresión del cáncer [21]. Iwasa et al. [22], en el mismo año, la tasa derivada de túneles explícita para situaciones en las que las células con una mutación fueron neutrales o desventajas en comparación con las células de tipo salvaje, con células con dos mutaciones que tienen la aptitud más grande. Las soluciones analíticas proporcionan un ajuste excelente para simulaciones por ordenador estocástico exactos [22]. En 2005, Weinreich y Chao [23] desarrollaron una expresión analítica para el tamaño de la población crítico que define el límite entre el régimen de la fijación secuencial de dos mutaciones y la de fijación simultánea en un modelo de Wright-Fisher; También investigaron el efecto de la recombinación sobre este fenómeno [23]. En 2008, Schweinsberg investigó el tiempo de espera para un gran número de mutaciones que surgen cuando el cambio de la aptitud conferida por cada mutación es despreciable; es decir. cuando las mutaciones son neutras [24]. Lynch estudió el tiempo medio para la fijación de dos mutaciones y los efectos de la recombinación sobre este proceso en una amplia gama de tamaños de la población [25]. Weissman et al. [26] y Altland et al. [27] analizaron cómo afecta a la recombinación del tiempo esperado para lograr la fijación de dos mutaciones bajo el supuesto de que los tipos de células intermedias son desventajosos.
En 2009, Weissman et al. [28] calculado la tasa de túnel estocástico como una función de las tasas de mutación, el tamaño de la población, y la aptitud de la población intermedia que alberga sólo una única mutación en el modelo de Wright-Fisher. Encontraron que cuando las poblaciones intermedios estaban cerca de neutro en comparación con células de tipo salvaje, a continuación, un túnel estocástico fácilmente surgió en grandes poblaciones. En las poblaciones pequeñas, sin embargo, haciendo un túnel estocástico era mucho menos probable que surjan [28]. Más tarde, Proulx utiliza métodos elementales de análisis de los procesos estocásticos para derivar la probabilidad de un túnel en el límite de grandes tamaños de población, tanto para los modelos de Moran y Wright-Fisher. Se encontró que la probabilidad de efecto túnel estocástico fue dos veces mayor en el modelo de Wright-Fisher como en el modelo Moran [29].
Finalmente, aproximaciones de difusión también representan un método útil para describir el proceso evolutivo de las mutaciones se acumulan en una gran población de células bajo el supuesto de selección débil [30]. En 2009, Lehmann y Rousset [31] investigaron las probabilidades de fijación multi-locus bajo fuerzas arbitrarias de la selección en el modelo de Wright-Fisher mediante el uso de las herramientas de aproximaciones de difusión. Ellos demostraron que tales probabilidades de fijación podrían ser expresados en términos de coeficientes de selección ponderados por los primeros pasos implican tiempos de linajes de genes ancestrales dentro de un único ancestro. Luego aplicaron estos resultados para investigar la interferencia Hill-Robertson, es decir, un túnel estocástica de los linajes de células [31].
A pesar de una gran cantidad de incursiones en la dinámica de un túnel estocástica de dos mutaciones dentro de las poblaciones de células, varios críticos preguntas siguen. Por ejemplo, actualmente distintos modelos disponibles no proporcionan predicciones precisas para situaciones en las que las tasas de mutación son grandes. Tales escenarios, sin embargo, son importantes al considerar la acumulación de mutaciones en células de cáncer, ya que muchos tipos de tumores fenotipos exposición mutator [32] - [37]. Además, los métodos existentes no tienen en cuenta todos los posibles efectos en la eficacia de los distintos tipos de células -. Tales como aumento de la aptitud de las células con una mutación en comparación con aquellos con cero o dos mutaciones
En el presente trabajo, hemos abordado estos escenarios para proporcionar una descripción general de un túnel estocástico en una población de células tumorales de tamaño constante. Dicho modelo describe muchas situaciones que pueden surgir durante la tumorigénesis, tales como la dinámica de la iniciación del cáncer de un compartimiento celular de un tejido sano, así como la fase crónica de la progresión del tumor [21], [38]. Hemos diseñado tres métodos para calcular la probabilidad de la existencia de una población homogénea de células, todas las cuales albergan dos mutaciones, en un punto de tiempo arbitrario. Un método demostrado un ajuste exacto contra todos los escenarios en simulaciones numéricas, pero tenía un gran coste computacional. El segundo método mostró un muy buen ajuste con pequeño coste computacional; Sin embargo, las predicciones no eran exactos en los casos en los que las células con mutaciones dos tenían la misma condición física como células de tipo salvaje. El último método produce resultados precisos en esta última situación de la aptitud neutral. Mediante la utilización de la mejor método para cada condición de parámetro, se obtuvo una aproximación precisa de la probabilidad de una población homogénea de células con dos mutaciones en el tiempo.
Métodos
El modelo matemático
consideremos una población de
N
ha proliferación de las células de acuerdo con el proceso de Moran [39] reproducción. Un paso de tiempo elemental de este proceso consiste en una división celular y la muerte celular. Para cada evento de división, una célula se elige al azar proporcional a la aptitud; el caso de división puede producir una célula hija mutado con una pequeña probabilidad. Para cada evento de la muerte, una célula se elige al azar de la población. El número total de células,
N
, es constante en el tiempo. Estas células pueden acumular (epi) alteraciones genéticas y /o cambios genómicos estructurales; estos se denominan colectivamente como "mutaciones". Consideramos tres tipos de células: los que alberga mutaciones, denotadas como 0 de tipo células, los que alberga la primera de una secuencia de dos mutaciones, que se denota como células de tipo-1, y aquellos que albergan ambas mutaciones, denotadas como tipo-2 células. Inicialmente, la población se compone enteramente de tipo 0 células; estas células tienen la aptitud relativa (es decir, la tasa de crecimiento). Durante cada división celular de tipo 0, una célula de tipo 1 puede surgir con una probabilidad igual a la tasa de mutación. La aptitud de las células de tipo-1 está dada por. Por último, una célula de tipo 2 puede surgir con probabilidad según el tipo de división celular-1 y tiene la aptitud. Suponemos que no hay mutación de vuelta porque una mutación que invierte exactamente el cambio funcional causado por una mutación específica se raros en comparación con una mutación que causa un cambio fenotípico. El tiempo se mide en unidades de divisiones celulares. Con el tiempo, un tipo-2 células van a aparecer y pueden llegar a ser dominante en la población; este evento representa la evolución de las células de adaptación
En estudios anteriores [20], [22], se consideraron tres estados de una población homogénea:. estados en los que todas las células de la población son de tipo 0, Tipo -1 o tipo 2 (Figura 1a). Luego, los autores se aproximó a la dinámica de la fijación y la construcción de túneles en una población heterogénea mediante el uso de una probabilidad de fijación y una tasa de efecto túnel. Esta aproximación, sin embargo, deja de lado el tiempo desde la aparición de una célula mutada para su fijación, así como los efectos de cualquier eventos mutacionales adicionales durante el tiempo hasta la fijación; esta elección se hizo debido a la observación de que el tiempo de espera de nueva mutación es usualmente mucho más largo que el tiempo de fijación en los regímenes de los parámetros considerados. En algunas situaciones que pueden surgir durante la tumorigénesis, sin embargo, estos efectos no pueden ser descuidados - especialmente cuando las tasas de mutación son grandes. En esos casos, la aproximación anteriormente derivado no proporciona un ajuste exacto a la solución exacta del sistema. por tanto, el objetivo fue examinar la dinámica evolutiva de dos mutaciones que surgen en una población heterogénea utilizando los métodos descritos en la siguiente (Figura 1b).
El panel A muestra el enfoque publicado previamente para describir la dinámica evolutiva de las mutaciones en dos una población de tamaño fijo de las células; sólo se consideran las transiciones entre poblaciones homogéneas. El panel B muestra nuestro enfoque novedoso, que abarca teniendo en cuenta las transiciones en una población heterogénea en detalle.
Montecarlo simulaciones
Se realizó el primer Monte-Carlos simulaciones del modelo descrito anteriormente . Denotar el número de tipo 0, tipo 1 y tipo 2 células por
n
0,
n
1 y
n
2, respectivamente. El tiempo se mide en ciclos celulares. Durante cada unidad de tiempo, una división celular y un evento muerte celular se producen para mantener un número constante total de las células. Durante un paso de tiempo, la probabilidad de una división celular de cada tipo de célula se da bywhile la probabilidad de una muerte celular de cada tipo de célula viene dada por
La condición inicial está dada por y. Se realizó 100.000 ejecuciones para cada conjunto de parámetros y se obtuvo la fracción de casos en los que la población consiste en su totalidad de las células de tipo 2 en un momento dado.
Un enfoque novedoso
Hemos ampliado nuestra obtenido previamente resultados [22] para describir con precisión situaciones en las que las tasas de mutación son grandes, considerando las transiciones entre los estados detallados dentro de una población heterogénea. Denotemos por, y, respectivamente, las probabilidades en el tiempo de
t
que el sistema se compone exclusivamente de tipo 0, tipo 1 y tipo 2 células. A continuación, la dinámica de la población pueden ser descritas por las ecuaciones diferenciales a plazo Kolmogorov: (1a) (1b) (1c)
La velocidad a la que las transiciones poblacionales de tipo 0 de tipo 1,
un
, está dada por (2) Aquí denota la probabilidad de fijación de un tipo de célula-1 en una población de
N -1 0
de tipo células y dada por (3)
Hemos incluido el efecto de la tasa de mutación en la probabilidad de fijación, ya que, en situaciones en las que se ofrecen, mutaciones adicionales muy grandes pueden ocurrir durante la fijación del antiguo linaje. Si, a continuación, que se derivó anteriormente [20].
El tipo de efecto túnel, es decir, la velocidad a la que las transiciones poblacionales de tipo 0 de tipo 2 sin la fijación de las células de tipo-1,
b
, viene dada por (4) Aquí denota la probabilidad de no aparición o desaparición de un nuevo tipo-2 linaje de
i
células de tipo-1. Con y, numéricamente puede calcularse a partir de la siguiente ecuación: (5) Aquí. En ambas ecuaciones de y, incluimos eventos de mutación, lo que puede aumentar o disminuir la aptitud relativa de cada tipo de célula. Ver [22] para una derivación detallada de
A continuación, vamos a considerar la cantidad siguiente:. Entonces tenemos (6) Si suponemos (7), donde, entonces tenemos (8) Tomando la derivada de eq. (6) y (8), obtenemos la ecuación. (1). Ecuación 1 ya no tiene, sin embargo, cuando la segunda tasa de mutación, es muy grande ya que la ecuación 7 no se sostiene. Por lo tanto, vamos a la próxima calculamos en una población heterogénea de tipo 1 y de tipo 2 células.
Tenga en cuenta la
N
+1 estados que se clasifican por el número de células de tipo-2,
k =
0, 1, 2, ...,
N
. Dado que estamos interesados en la situación después de la aparición de células tipo 1, el número de células de tipo 1 se convierte en
N CD -
k
. A continuación, las probabilidades de transición son dados por (9a) (9b) (9c) para
k =
1, 2, ...,
N
-1. Para
k = 0
, tenemos. Tenga en cuenta que la probabilidad de transición incluye la segunda tasa de mutación, que normalmente se descuida al derivar la probabilidad de fijación en el proceso de Moran debido a la suposición de una tasa de mutación muy pequeña. Entonces tenemos en cuenta las siguientes cantidades: (10) donde
k
= 0, 1, 2, ...,
N
.. Por lo tanto tenemos (11) Por definición, tenemos la condición de frontera, y la condición inicial, por
k
= 1, 2, 3, ...,
N
-1. A continuación, se obtiene la siguiente ecuación hacia atrás: (12) Tomando el límite cuando, tenemos (13) Tenga en cuenta que a partir de la ecuación. (1a) y, lo que tenemos. Hemos establecido el segundo término de la ecuación. (6) como (14) Aquí desde entonces. Por último, tenemos (15) Mediante el cálculo de la derivada de la ecuación. (14) tenemos (16) Eq. (15) proporciona buenas predicciones para todos los rangos de las tasas de mutación y los valores de la aptitud relativa de las células mutadas, excepto cuando las células de tipo 0 y tipo 2 son neutrales () y la aptitud relativa de las células de tipo 2 es más pequeño que el de tipo- 0 células (Figura S2). Aunque este método funciona en una región amplia de parámetros, con el fin de investigar las regiones de los parámetros en los que no predice con precisión la dinámica exacta, se consideran dos métodos alternativos.
cálculo sistemático de todas las transiciones
Let Designemos por el estado del sistema en el que los números de tipo 1 y de tipo 2 células son
i
y
j
, respectivamente. El estado está confinado dentro de las siguientes condiciones:,, y. El sistema con el tiempo se absorbe en el estado, lo que indica que las células de tipo 2 han alcanzado la fijación (es decir, la frecuencia de 100%) dentro de la población. La probabilidad de fijación 2 de tipo células de cada estado se determina a continuación mediante el uso de un cálculo hacia atrás. Para
i =
0, 1, 2, ...,
N
, y
j =
0, 1, 2, 3, ...,
N
, satisfaciendo
i
+
j
≤
fijación de N, consideramos la probabilidad, que las células de tipo 2 han llegado antes de tiempo de
t
, a partir de un estado. La condición límite viene dado por (17a), mientras que la condición inicial está dada por (17b) (17c)
Consideremos a continuación las transiciones de estado y derivamos las fórmulas de recurrencia para. Dentro de un corto intervalo de tiempo,, existen seis transiciones:
[1] Una transición de a se produce cuando una célula de tipo 0 muere y es reemplazado por un tipo de célula 1. Hay dos maneras para que esto ocurra: (i) una célula de tipo 0 puede morir y una célula de tipo 1 pueden dividir (sin mutar para dar lugar a una célula de tipo 2) o (ii) una célula de tipo 0 de mayo mueren y una célula de tipo 0 puede dividir y mutar en una nueva célula de tipo 1. A continuación, la probabilidad de transición está dada por. Aquí representa la probabilidad de muerte de una célula de tipo 0 durante un corto intervalo de tiempo, representa la probabilidad de aumentar el número de células de tipo-1, y da a la inversa de la velocidad de reacción total.
[2] una transición de a se produce cuando una célula de tipo 1 muere y es reemplazado por un tipo de células 0. La probabilidad de este evento está dada por.
[3] Una transición de la que se produce cuando una célula muere tipo 0 y, o bien una célula se divide tipo 2 o una célula de tipo 1 se divide con una mutación, dando lugar a un nuevo tipo de célula 2. La probabilidad de transición de este evento está dada por
.
[4] Una transición de la que se produce cuando una célula de tipo 2 muere y es reemplazado por tipo 0-célula. Esta probabilidad es este evento dado por.
[5] Una transición de la que se produce cuando una célula muere de tipo 2 y, o bien una célula de tipo 1 se divide sin una mutación o una célula de tipo 0 divide con una mutación . La probabilidad de transición para este evento está dada por
.
[6] Una transición de la que se produce cuando una célula de tipo 1 se muere y ya sea un tipo-2 se divide una célula o una célula de tipo 1 se divide con una mutación. La probabilidad de transición para este evento está dada por
Además, hay una posibilidad de que ninguna transición se produce durante un intervalo de tiempo corto.; la probabilidad de que ningún evento que ocurre es dado por uno menos la suma de todas las probabilidades de transición descritos anteriormente
Teniendo en cuenta estas transiciones entre estados, tenemos la siguiente fórmula de recurrencia:. (18)
Los lado izquierdo de la ecuación. (18) denota la probabilidad de fijación de un tipo de célula-2 dentro del intervalo de tiempo Δ
t
, dado que el estado inicial es. El lado derecho se compone de los caminos de acuerdo con el tipo de evento que ocurre durante el intervalo de tiempo de longitud. Calculando el límite cuando, tenemos (19)
Uso de la condición de la ecuación inicial. (17b) y la Ec. (17c), y la condición de contorno Eq. (17a), podemos determinar numéricamente, que representa la probabilidad de fijación de las células de tipo-2 hasta la hora de
t
en una población a partir de
N
tipo 0 células (Figura S1). Aunque este método proporciona resultados precisos, el tiempo necesario para el cálculo numérico, es decir, el número de ecuaciones, el aumento de una manera factorial medida que aumenta el tamaño de la población; por otro lado, aumenta linealmente en el primer método. Por lo tanto este método no es adecuado para la determinación de la dinámica en una población grande.
A enfoque de simulación para el caso neutral ()
Una fórmula analítica que describe el comportamiento de un sistema puede servir varios metas. Un objetivo importante es la capacidad de obtener rápidamente una predicción de los resultados que se esperan de un proceso, sin la necesidad de realizar realmente el proceso - no importa si se trata de un proceso experimental o una simulación de Monte-Carlo que representa una gran carga computacional. Este objetivo puede lograrse también mediante la aproximación de la simulación de Monte-Caro mucho tiempo por otro de simulación de Monte-Carlo que es mucho menos costoso computacionalmente. A pesar de que las dos simulaciones diferentes, el más rápido todavía puede servir como una buena aproximación de la más lenta. Tenga en cuenta que el uso del modelo de Wright-Fisher en este contexto sólo sirve para aumentar la velocidad de cálculo de nuestra simulación, y por lo tanto se entiende como una aproximación al modelo Moran. El modelo de Wright-Fisher fue
No
ha introducido para estudiar un modelo de población alternativa, pero en su lugar se utilizó como una aproximación al modelo de objeto de investigación (el modelo de Moran) solamente.
A continuación se presentan los uso del proceso de construcción de túneles en el marco Wright-Fisher como una aproximación para el proceso de construcción de túneles en el marco Moran. En el marco Moran, cada generación se compone de
O
(
N
) pasos al azar, mientras que en el marco Wright-Fisher, el número de pasos aleatorios por generación es independiente de
N
. En su lugar, sólo depende de la cantidad de tipos distintos de células, porque sólo hay una necesidad de generar el número de crías cada tipo tendrá en la próxima generación, y esto se puede hacer de forma colectiva.
Se realizó el Wright -Fisher simulación de Monte-Carlo de la siguiente manera. En un momento dado
t
el estado del sistema se describe mediante el vector
n gratis (
t
), donde
n
0 es el número de células de tipo 0,
n
1 es el número de células de tipo-1, y n
2 es el número de células de tipo 2. A cada paso el tiempo de generación, la población actual genera la siguiente generación indicada por [
m
0,
m
1,
m
2] de una distribución multinomial, con un vector de probabilidad. A partir de la nueva progenie de células de tipo 0, una serie binomial distribuido, con los parámetros
m
0 y
u
1, mutar y convertirse en células de tipo 1, y de la descendencia de las células de tipo-1, una serie binomial distribuido, con los parámetros
m
1 y las células
u
2, muten y se vuelvan tipo 2. El proceso comienza con
N
0 células de tipo 0 y se detiene cuando se alcanza un tipo de célula fijación o cuando el proceso alcanza el tiempo máximo. Para un conjunto dado de valores de los parámetros, se realizaron 100.000 repeticiones de la simulación de Monte-Carlo y la probabilidad de fijación se estimó como la fracción de los casos en los que las células de tipo-2 llegaron a la fijación por el tiempo
t
. Con el fin de comparar el proceso de Wright-Fisher para el proceso de Moran, el tamaño de la población
N
0 entonces se reajustarán con la escala estándar de dividir por la desviación estándar del número de crías cada célula individual tiene , que está en el proceso de Moran. Así, el tamaño de la población utilizada en el proceso de Wright-Fisher es.
Desde el primer método funciona bien para el caso de no neutral, hemos aplicado a la aproximación de Wright-Fisher sólo para el caso neutro,. En general, el proceso de Wright-Fisher tiene una probabilidad de fijación similar a la del proceso de Moran, y por lo tanto puede servir como una buena aproximación del modelo de Moran. En situaciones en las que la probabilidad de fijación es muy pequeño, la diferencia entre los dos procesos aumenta, haciendo así esta aproximación menos exacta; Sin embargo, en estas situaciones los enfoques descritos anteriormente conducen a predicciones exactas.
Resultados
Se investigó la calidad del ajuste de las aproximaciones a los resultados numéricos de las simulaciones informáticas exactas estocástico. La Figura 2 muestra el ajuste entre la primera aproximación y resultados de la simulación Monte-Carlo en una región amplia de parámetros (Figura 2). Sin embargo, cuando el valor de la aptitud de las células de tipo 2 es la misma que la de tipo-0 células, esta aproximación no proporciona predicciones exactas (Figura S1). Consideramos que esta región parámetro con mayor detalle más adelante. El análisis global mostró que la probabilidad de tipo 2 aumenta de fijación cuando las tasas de mutación son grandes y el estado físico de las células de tipo-2 es grande.
La figura muestra la dependencia de la probabilidad de que las células se fijan tipo 2 en el momento
t
de varios parámetros. Resultados de la ecuación. (15) están indicados por las curvas y los de las simulaciones por ordenador directos se muestran por puntos. Los resultados de los cálculos numéricos están conectados y se muestran como una curva. Los valores de parámetros son,; (A-i) y; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d) y (g); (B), (e), y (h); y (c), (f), y (i). (i) una Círculos y curvas delgadas representan, triángulos y líneas de puntos representan, y las estrellas y las líneas gruesas representan. (J-m), y; (J) Los círculos y curvas delgadas y representan, triángulos y líneas de puntos representan y; (K) los círculos y curvas delgadas y representan, triángulos y líneas de puntos representan y; (L) los círculos y curvas delgadas y representan, triángulos y líneas de puntos representan y, y las estrellas y las líneas gruesas representan, y; y (m) triángulos y líneas de puntos representan y, y las estrellas y las líneas gruesas representan y.
Por otra parte, se encontró que existe un valor óptimo de la idoneidad de las células de tipo 1 que maximiza la fijación probabilidad de células de tipo 2 en un punto de tiempo dado. Si la aptitud de las células de tipo 2 es la misma que la de 0 de tipo células y si las tasas de mutación son pequeñas, a continuación, el valor óptimo para la aptitud de las células de tipo-1 se convierte en 1 (Figura 2c). Si la primera tasa de mutación es muy grande, entonces un efecto desventajoso de la primera mutación conduce a la probabilidad más alta de tipo 2 de fijación (Figura 2a). Si la segunda tasa de mutación es muy grande, entonces un efecto ventajoso de los primeros resultados de mutación en la mayor probabilidad de tipo 2 de fijación (figura 2b-c). Si la aptitud de las células de tipo 2 es más grande que la de 0 de tipo células, la aptitud óptima de las células de tipo-1 se encuentra entre la de tipo 0 y 2 Clase de células en la mayoría de los casos (Figura 2D-F). Sin embargo, cuando la primera tasa de mutación es muy grande y la segunda tasa de mutación es muy pequeña, y luego una primera mutación desventajosa de nuevo conduce a la probabilidad más alta de tipo 2 de fijación (Figura 2d).
Además, cuando el segunda tasa de mutación es muy grande y la primera tasa de mutación es baja, la aptitud óptima de las células de tipo 1 se hace aún mayor que la de tipo-2 células (Figura 2D-F). A pesar de que se espera que la aptitud de las células de tipo 2 para que sea menor que la de 0 de tipo células, la fijación aún puede ocurrir cuando el tamaño de la población es pequeña (Figura 2g-i). Cuando las células de tipo 2 son ventajosas en comparación con 0 de tipo células, la tendencia de la aptitud óptima de las células de tipo 1 no depende de diferentes valores de tamaño de la población (Figura 2j-m). Cuando aumenta el tiempo, entonces la probabilidad de fijación de la población con dos mutaciones también se incrementa (datos no mostrados).
A continuación se investigó las predicciones del método alternativo, que determina todas las transiciones entre estados. El uso de la condición de la ecuación inicial. (17b) y la Ec. (17c) y la condición de contorno de la ecuación. (17a), a fin de determinar numéricamente, que representa la probabilidad de fijación de las células de tipo-2 hasta la hora de
t
en una población a partir de
N
tipo-0 células. Figura 3 y la Figura S2 muestran el ajuste de contra resultados de simulaciones de ordenador directos del modelo de Moran en una amplia región de parámetro de los pequeños tamaños de población. Las predicciones proporcionan un ajuste exacto de los resultados de simulación.
La figura muestra la dependencia de la probabilidad de que las células de tipo 2 se fijan en el tiempo
t
de varios parámetros. Resultados por cálculos sistemáticos,
W gratis (0,0,
t
), se indican en las curvas y los de las simulaciones por ordenador directos se muestran por puntos. Los valores de parámetros son y; ; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d) y (g); (B), (e), y (h); y (c), (f), y (i). Círculos y curvas delgadas representan, triángulos y líneas de puntos representan, y las estrellas y las líneas gruesas representan.
Además, hemos realizado simulaciones computacionales utilizando el marco de Wright-Fisher para obtener los resultados aproximados de modelo de Moran (ver método alternativo 2 anterior). La Figura 4 muestra el ajuste entre los resultados del modelo de Wright-Fisher y los del modelo de Moran. Este método proporciona predicciones exactas para los casos en los cuales la idoneidad de las células de tipo 2 es la misma que la aptitud de las células de tipo-0.
La figura muestra la dependencia de la probabilidad de que el Tipo-2 células se fijan en tiempo de
t
de varios parámetros. Resultados por un marco Wright-Fisher se indican mediante las curvas y los de las simulaciones por ordenador directos se muestran por puntos. Los valores de parámetros son y; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d) y (g); (B), (e), y (h); y (c), (f), y (i). (i) una Círculos y curvas delgadas representan, triángulos y líneas de puntos representan, y las estrellas y las líneas gruesas representan. (J y k); (J) Los círculos y curvas delgadas y representan, triángulos y líneas de puntos representan y; y (d,h,l,p,t,x,B,F).
doi:10.1371/journal.pone.0065724.s003
(TIFF)
Acknowledgments
The