Extracto
Objetivo
Para investigar la asociación entre el riesgo metabólico factores (individualmente y en combinación) y el riesgo de cáncer de vesícula biliar (GBC).
Métodos
El síndrome metabólico y el cáncer de proyecto (Me-Can) incluye cohortes de Noruega, Austria y Suecia con datos sobre 578.700 hombres y mujeres. Utilizamos modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox para calcular los riesgos relativos de GBC por el índice de masa corporal (IMC), presión arterial y los niveles plasmáticos de glucosa, colesterol y triglicéridos como variables continuas estandarizados y su suma normalizada de síndrome metabólico (SM) z- Puntuación. Las estimaciones de riesgo fueron corregidos por errores aleatorios en las mediciones.
Resultados
Durante un seguimiento promedio de 12,0 años (DE = 7,8), se diagnosticaron 184 cánceres de vesícula biliar primaria. El riesgo relativo de cáncer de vesícula biliar por unidad de incremento de z-score ajustado por edad, el tabaquismo y el índice de masa corporal (excepto para el IMC en sí) y estratificada por año de nacimiento, sexo y sub-cohortes, fue para el IMC de 1,31 (IC del 95% 1.11, 1.57 ) y la glucosa en sangre 1.76 (1.10, 2.85). Un análisis posterior mostró que el efecto del IMC sobre el riesgo de GBC es mayor entre las mujeres en el grupo de edad premenopáusica (1,84 (1,23, 2,78)) en comparación con aquellos en el grupo de edad postmenopáusica (1,29 (0,93, 1,79)). Para los otros factores metabólicos ninguna asociación significativa se encontró (presión arterial media de 0,96 (0,71, 1,31), colesterol 0,84 (0,66, 1,06) y los triglicéridos séricos 1,16 (0,82, 1,64)). El riesgo relativo por una unidad de incremento de los Mets de puntuación z fue 1,37 (1,07, 1,73).
Conclusión
Este estudio mostró que el aumento del IMC y alteración de metabolismo de la glucosa representan un posible riesgo para la vesícula biliar cáncer. Más allá de los factores individuales, los resultados también mostraron que el síndrome metabólico como una entidad presenta una constelación de riesgo para la aparición de cáncer de vesícula biliar
Visto:. Borena W, M Edlinger, Bjørge T, C Häggström, Lindkvist B, Nagel G, et al. (2014) Un estudio prospectivo sobre factores de riesgo metabólico y cáncer de la vesícula biliar en el síndrome metabólico y el cáncer (Me-Can) Estudio Colaborativo. PLoS ONE 9 (2): e89368. doi: 10.1371 /journal.pone.0089368
Editor: Konradin Metze, Universidad de Campinas, Brasil |
Recibido: 22 Noviembre 2013; Aceptado: January 19, 2014; Publicado: 21 Febrero 2014
Derechos de Autor © 2014 borena et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Mundial contra el Cáncer Investigación Internacional Fond 2007/09 y 2010/14 a la par Stattin y la Universidad médica de Innsbruck (MUI START). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de vesícula biliar primaria (GBC) es el tumor más frecuente del tracto biliar y el sexto cáncer más común que afecta el tracto gastrointestinal [1], [2]. Es una enfermedad caracterizada típicamente por un diagnóstico tardío y un peor pronóstico, con una supervivencia a los cinco años de sólo alrededor del 32% [3]. Aunque la presencia de cálculos biliares se considera que es un importante factor de riesgo, varios otros factores no identificados pueden ser importantes en el desarrollo de carcinoma de la vesícula biliar. Alrededor del 10 al 25% de los pacientes con esta enfermedad no se ha asociado ninguna colelitiasis y sólo una pequeña proporción (1 a 3%) de los pacientes que tienen cálculos biliares realmente desarrollan cáncer [4].
El síndrome metabólico (SM) es una constelación de factores relacionados con la resistencia a la insulina, incluyendo la obesidad, intolerancia a la glucosa, la dislipidemia y la hipertensión con diferentes definiciones [5]. Según reiterada se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares y la diabetes tipo 2 [6], [7], y, recientemente, con el riesgo de cáncer en algunos sitios como el cáncer colorrectal, próstata e hígado [8] - [13]. Hay pocos datos sobre la asociación entre el SM y el riesgo de GBC, por separado, así como de una combinación de factores de síndrome metabólico [10] - [17]. La mayoría de estos estudios se basan ya sea en un solo factor metabólico específico, como la obesidad o la diabetes [10] - [12], [14], deben aplicarse un proxy desfavorable para el síndrome metabólico o que son no-prospectivo en la naturaleza [13] - [17] . A nuestro entender este es el mayor estudio prospectivo que evaluó síndrome metabólico y los factores de riesgo metabólicos independientes como los lípidos séricos y la presión arterial en asociación con el carcinoma de vesícula biliar.
En este amplio estudio de 578.700 participantes, que tuvo como objetivo investigar la asociación entre factores de riesgo metabólicos, individualmente y en combinación, y el riesgo de cáncer de vesícula biliar, teniendo en cuenta el error aleatorio.
materiales y métodos
la descripción detallada de los materiales y métodos de este estudio ha sido presentado previamente [18], [19].
población de estudio y las mediciones del
el estudio de la población proviene del síndrome metabólico y el proyecto del cáncer (Me-Can) que incluye cohortes con 578.700 participantes de Noruega, Austria y Suecia. En estas cohortes, los datos de los exámenes de salud se han recogido en la altura, el peso, la presión arterial, los niveles sanguíneos de glucosa, colesterol total, los triglicéridos y el hábito de fumar. período de tiempo de la recolección de datos se extendió desde 1972 hasta 2006. Una descripción detallada de Me-Can y criterios de inclusión para los participantes en este estudio se ha descrito anteriormente [18].
Seguimiento y puntos finales
los vínculos se han realizado con motivo de la muerte y los registros de estado vital de los respectivos países con el fin de identificar aquellos casos con cáncer de la vesícula biliar incidente (CIE-7): 155,1). Los puntos finales para el estudio se fijan en la fecha del primer diagnóstico de cáncer, la emigración, la muerte, o el 31 de diciembre de 2003 (Austria), 2005 (Noruega) y 2006 (Suecia).
Análisis estadístico
el análisis estadístico de este estudio es similar a un estudio publicado anteriormente por el mismo grupo de estudio [19]. En resumen, los modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox, con la edad como variable de tiempo, se ajustaron para obtener los coeficientes de riesgo, que se denota como riesgos relativos (RR), la incidencia de GBC primaria con intervalos de confianza del 95% (IC del 95%). Hicimos nuestros principales análisis con ambos sexos combinados, ya que hubo una interacción significativa entre el sexo y cada uno de los factores de síndrome metabólico. Al igual que en las anteriores publicaciones de Me-Can estudios, los análisis se realizaron con exposiciones como quintiles, las variables continuas de puntuación z estandarizados, así como los valores bi-categórica usando La OMS ha definido los puntos de corte de las variables determinantes.
Análisis quintil
quintil puntos de corte para las variables de exposición se calcularon dentro de cada cohorte y sexo. Para la glucosa, el colesterol y los triglicéridos, puntos de corte fueron, además, estratificadas por el ayuno tiempo antes de tomar muestras de sangre (& gt; 8 horas, el ayuno o ≤8 horas, no en ayunas). Los modelos eran más estratificado para el siete cohortes, sexo y año de nacimiento (cinco categorías: ≤1929, 1930-1939, 1940-1949, 1950-1959, y ≥1960), y ajustado por edad, tabaquismo (tres categorías: Nunca, ex y actuales fumadores) y para el IMC en su caso. El quintil más bajo se utiliza como referencia. Los niveles medios dentro de los quintiles de las variables de exposición fueron utilizados para la prueba de tendencia lineal.
estandarizado de puntuación z Análisis
Además del análisis quintil, también se realizaron pruebas estadísticas con las exposiciones sobre una escala continua. puntajes estandarizados permiten cada determinante para ser investigado en la misma escala de hacer una comparación homogénea posible. Hemos transformado los valores existentes a las variables estandarizadas (puntuaciones z), con cero como media y uno como desviación estándar (z = (x - μ) /σ). Como en el análisis quintil, la transformación se estratifica por cohorte, el sexo, y el tiempo de ayuno. las variables sesgadas (glucosa y triglicéridos) se transformaron logarítmicamente antes de la normalización. síndrome de (SM) Puntuación metabólica se calculó sumando las puntuaciones z individuales, y una mayor normalización de la suma resultante. Los ajustes y las estratificaciones en el análisis de puntuación z son los mismos que en el análisis quintil.
Análisis para los estándares de la OMS
También riesgos estimados en dos categorías de acuerdo con puntos de corte definidos por OMS de la siguiente manera: sobrepeso (IMC entre 25 & lt; 30 kg /m
2), obesidad (IMC ≥ 30 kg /m
2), hipertensión (presión arterial sistólica ≥140 mmHg y /o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg), intolerancia a la glucosa (glucosa en ayunas 6,0 a 6,9 mmol /l), la diabetes (glucosa en ayunas ≥7.0 mmol /l), hipertrigliceridemia (triglicéridos en ayunas ≥1.7 mmol /l), y la hipercolesterolemia (colesterol total en ayunas ≥6.2 mmol /l). Para la glucosa y los lípidos en sangre sólo aquellos individuos que habían ayunado & gt; se incluyeron 8 horas antes de la extracción de sangre [20] - [22]. El mismo esquema de ajuste y la estratificación se utilizó como en los modelos con variables quintil y exposición continua.
Los errores aleatorios
Todas las estimaciones de riesgo se ajustaron por errores aleatorios en las mediciones de exposición, sobre la base de datos sobre repetida mediciones de 133,820 participantes con un total de 406,364 observaciones. Estos datos fueron utilizados para estimar los índices de dilución de regresión (RDR) o la regresión de calibración (RC), basado en los modelos de efectos mixtos lineales [23] - [25]. RR derivados del quintil y análisis estandarizados de puntuación z fueron corregidos dividiendo el coeficiente de regresión de Cox en el modelo por la relación de regresión estimada (RDR) de la exposición. RR a partir de las puntuaciones z análisis que ajustarse para todos los factores metabólicos individuales en un modelo fueron corregidos por la regresión de calibración.
Otras consideraciones analíticas
Dado que los factores reproductivos son factor de riesgo importante para las enfermedades de la vesícula biliar en las mujeres [3], [4], hicimos la estimación del riesgo adicional por separado para las mujeres & lt; 50 años de edad (n = 214.572) y ≥ 50 años de edad (n = 72,748) utilizando esta edad-cut-off como un proxy para la pre - y el estado posmenopáusico, respectivamente
Nuestros principales análisis excluyen el primer año después de las mediciones de referencia con el fin de dar cuenta de una posible causalidad inversa entre la exposición y evento.. Hemos consolidado el problema realizando los análisis más tiempo de latencia que excluía a los 3 primeros años de seguimiento.
Los análisis estadísticos se realizaron en Stata (versión 10.0, StataCorp LP, College Station, Texas) y R (versión 2.7.2, que se utiliza para la corrección del error aleatorio).
Ética
el estudio fue aprobado por el Consejo de Revisión de Investigación de Umea, Suecia, el Comité regional de Medicina y Salud Ética de la Investigación, el sudeste de Noruega y la Ethikkommission del Land Vorarlberg, Austria. Los participantes de Suecia y Austria siempre y consentimiento informado por escrito para participar en este estudio. En Noruega, los participantes fueron invitados a venir a la encuesta de salud y se envió un cuestionario junto con la invitación. Una asistencia al examen de salud donde los participantes entregaron su cuestionario rellenado, ha sido aceptada por la Inspección de Datos como un consentimiento informado, pero no un consentimiento por escrito. Se obtuvo consentimiento escrito desde 1994 en adelante.
Resultados
La edad media al inicio fue de 43,9 años (SD = 11,1) en los hombres y 44,1 años (SD = 12,3) en mujeres (tabla 1). Los hombres fueron seguidos en promedio de 12,8 años (SD = 8,6) y mujeres de 11,3 años (SD = 6,8). La prevalencia de sobrepeso u obesidad (IMC de 25 kg /m
2 o superior) fue del 55% en hombres y 41% en mujeres. Entre los participantes con un tiempo de seguimiento más de un año 91 hombres y 93 mujeres fueron diagnosticadas con GBC primaria. Las edades medias en el momento del diagnóstico de cáncer fueron de 62,9 años (DE = 8,7) en los hombres y 65,5 años (SD = 10,9) en mujeres.
En el análisis quintil, índice de masa corporal y la glucosa en sangre se asociaron significativamente con aumentos en el riesgo de GBC (Tabla 2). El riesgo relativo para la más alta en comparación con quintil más bajo en los modelos, ajustado por edad, el tabaquismo y el índice de masa corporal (excepto para el IMC en sí), estratificado por años de nacimiento, sexo y cohortes, y corregida por RDR, fue de 1,94 (IC del 95%: 1,08, 3,51 ) para el IMC y 5,38 (1,11, 26,5) para la glucosa en sangre.
En el análisis multivariable ajustado de las puntuaciones z, no se encontraron asociaciones significativas para una unidad de puntuación z incremento del índice de masa corporal (1,31 (1,11; 1,57)) y la glucosa en sangre (1,76 (1,10, 2,85)). El riesgo relativo por unidad de incremento de los Mets de puntuación z fue 1,37 (1,07, 1,73). En un análisis más detallado en el que todos los factores de riesgo metabólicos fueron calibrados y ajustados el uno al otro, la asociación significativa persistió sólo para el IMC. No se observó asociación estadísticamente significativa con GBC para la presión arterial, el colesterol y los triglicéridos (Tabla 3).
No se observaron interacciones estadísticamente significativas cuando se prueba la modificación del efecto de los factores de riesgo metabólicos en GBC. Sin embargo notables fueron variando con las asociaciones de IMC por edad GBC. El riesgo relativo por unidad de incremento del índice de masa corporal fue 1,84 (1,23, 2,78) en mujeres premenopáusicas (n = 32) y 1,29 (0,93, 1,79) (n = 61) en mujeres postmenopáusicas (≥ 50 años de edad) mujeres.
analiza en las exposiciones en categorías dicotómicas de acuerdo con la clasificación de la OMS de factores de riesgo (Tabla 4), se encontraron aumentos en el riesgo para los individuos con sobrepeso (IMC superior en comparación con menos de 25 kg /m
2) y las personas con alteración de la glucosa (glucosa en sangre en ayunas frente a por encima de por debajo de 6,0 mmol /l) metabolismo con un riesgo relativo de 1,52 (1,12, 2,10) y 1,62 (1,00, 2,62), respectivamente. Estos análisis se limita a 278,300 individuos con & gt; 8 h Tiempo de ayuno
cuadros complementarios S1-S4 muestran sub-análisis de riesgos para los hombres y mujeres por separado.. las estimaciones de riesgo específicos de cada sexo fueron similares a los análisis combinados con algunas excepciones. En particular, la magnitud de la asociación observada entre el IMC y GBC era más fuerte y estadísticamente significativa en las mujeres.
Discusión
En este estudio de cohorte grande que consta de 578.700 hombres y mujeres, un síndrome metabólico puntuación compuesta , basado en el IMC, la presión arterial y las concentraciones circulantes de glucosa, colesterol total y los triglicéridos, se asoció significativamente con el riesgo de GBC. Un análisis más detallado de los factores de riesgo metabólicos individuales reveló que el IMC y la glucosa se asociaron significativamente con un mayor riesgo de GBC.
Ventajas y limitaciones
Los principales puntos fuertes de nuestro estudio son el gran número de participantes y su diseño prospectivo. Hemos utilizado los datos de las encuestas basadas en la población en tres países, con una cobertura casi completa de los datos para los factores de exposición medidos. El gran número de mediciones repetidas dentro de la población de estudio nos permitió ajustar para el error aleatorio en los factores individuales del SM. También utilizamos los registros nacionales de alta calidad en Austria, Noruega y Suecia para los diagnósticos de cáncer de seguimiento con respecto [26] - [28]
Una limitación importante de este estudio es la falta de datos sobre el estado de cálculos biliares. - un factor de riesgo bien establecido para GBC [3], [4], [29]. estado de cálculos biliares es también muy ligada a la presencia de factores de riesgo metabólicos como la obesidad, diabetes y dislipidemia [17], [30]. Con esta constelación no podemos excluir la posible función mecánica de cálculos biliares en la asociación entre los factores de riesgo metabólicos y GBC como se ha presentado con elegancia en estudios prospectivos anteriores sobre la obesidad y la diabetes [31], [32], así como los estudios de casos y controles [15 ]-[dieciséis]. Sin embargo, también es evidente que una considerable proporción de individuos con GBC no muestran ningún signo de colelitiasis [3], [4], que significa la presencia de otros factores que pueden desempeñar importante papel carcinogénesis de la vesícula biliar
.
Otra limitación de el estudio es la atención el bajo número de eventos, a pesar de los grandes número de participantes, que podrían haber contribuido a los grandes intervalos de confianza observados especialmente en el quintil analiza. La falta de información sobre la historia reproductiva [3] entre las mujeres también puede ser una limitación. Sin embargo, hicimos una estimación del riesgo adicional para las mujeres & lt; 50 y ≥ 50 años de edad como un proxy para los grupos pre y posmenopáusicas de edad, respectivamente. Nuestro estudio también está limitada por la falta de datos sobre la situación socioeconómica, así como algunos otros aspectos de comportamiento como el consumo de alcohol y la actividad física. Por otra parte carecemos de datos sobre el historial de tratamiento de los factores metabólicos anormales, como la hipertensión y la dislipidemia que podría, en cierta medida, han confundido nuestra estimación del riesgo. Para la más reciente definición del SM [5] carecemos de datos sobre factores específicos como la circunferencia de la cintura y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad que tuvimos que reemplazar con el IMC y el colesterol total, respectivamente. En consecuencia hemos presentado nuestros resultados sobre la base de una puntuación síndrome metabólico que utilizamos como un proxy para el síndrome [33].
Las comparaciones con la literatura
La asociación significativa observada entre el síndrome metabólico y GBC en este estudio con gran número de participantes y lo suficientemente extenso período de seguimiento fortalece los informes de un estudio de casos y controles previos basados en más de 600 tipos de cáncer de las vías biliares, que también se encuentran el papel significativo de Mets el GBC [17]. Sin embargo, estos estudios pueden estar limitadas por el tiempo de exposición y el resultado no ser capaz de excluir a la causalidad inversa. Esto puede probablemente ser el caso de la falta de asociación entre la circunferencia de la cintura y el riesgo de GBC. Estas deficiencias se tratan mejor con estudios prospectivos de largo periodo de seguimiento. Aunque existen varios estudios prospectivos sobre los factores metabólicos individuales [31], [32], las literaturas sobre la asociación entre el síndrome metabólico como una entidad y GBC son escasos [13]. En un estudio prospectivo anterior [13] SM se definió como la exposición simultánea a tratamientos antihipertensivos, hipoglucemiantes y hypolypemic lo cual es una aproximación bastante aproximada del síndrome metabólico. En comparación con la nuestra este estudio previo No se encontró asociación estadísticamente significativa entre el síndrome metabólico y GBC, que es un hallazgo bastante cuestionable frente a la evidente asociación significativa con la mayoría de los componentes individuales.
A pesar de que varios mecanismos independientes se representan para apuntalar la asociación entre la obesidad y el cáncer, los mecanismos que vinculan la obesidad con el riesgo de cáncer de vesícula biliar no están claros [34] - [36]. Muchos estudios han identificado la obesidad como un riesgo para ser más pronunciado en las mujeres, y sugirió un posible papel de las hormonas sexuales (principalmente estrógenos) en la patogénesis de GBC [8], [13], [29], [36] - [41 ]. Hay indicios de que existen incluso los receptores de hormonas sexuales en el tejido del tumor [42]. Nuestros resultados, que plantea el aumento del IMC mayor riesgo, principalmente en las mujeres más jóvenes de edad premenopáusica, podrían ser de apoyo de este mecanismo. Esta conclusión se apoya en otro estudio de cohorte en Noruega [13]
En los tumores que dependen del estrógeno para su crecimiento, como el de mama y de endometrio., La obesidad se demuestra que es de mayor riesgo en mujeres postmenopáusicas [43] - [46]. En nuestro estudio, sin embargo, el riesgo para el GBC fue mayor para las mujeres más jóvenes menores de 50. Esta observación podría deberse al azar, ya que no se encontró una interacción significativa entre la edad y el IMC. Sin embargo, si se confirma en estudios adicionales, los mecanismos clinicopathological pueden ser totalmente diferente para GBC
.
niveles de glucosa en sangre, se mostró a estar asociado con la incidencia de cáncer en general y en varios sitios específicos como el de colon, páncreas, hígado, y endometrio en estudios anteriores [11], [28], [47] - [48]. Los estudios que informan específicamente una relación entre los niveles de glucosa en sangre y GBC son casi inexistentes [28]. La asociación entre la glucosa y el riesgo de cáncer en nuestro estudio se mantuvo después del ajuste de los principales factores de confusión putativos como IMC, el fumar y la edad, lo que indica una posible relación causal. Sin embargo, los mecanismos biológicos en la asociación entre la glucosa en la sangre y el cáncer son poco conocidos. Un amplio estudio de casos y controles por los asociados con la presión arterial alta, ninguno de estos estudios identificada como la presión arterial riesgo de GBC.
Un estudio de casos y controles sobre los lípidos séricos y el cáncer de las vías biliares, incluyendo cáncer de vesícula biliar mostró que en comparación con controles, los casos tenían significativamente mayores niveles medios de triglicéridos en suero (STG) [15]. Sin embargo, nuestro estudio, basado en datos prospectivos análisis, así como otros estudios de cohortes similares no confirmó este hallazgo [48], [52]. En el estudio de medición de Andreotti et al suero tuvo lugar poco después del diagnóstico de cáncer. En esta constelación no se puede descartar una posible causalidad inversa debido al efecto de la enfermedad [53].
En conclusión, nuestro estudio mostró que el aumento de índice de masa corporal y los niveles de glucosa en sangre son posibles factores de riesgo para el GBC. La obesidad se observó a suponer un mayor riesgo entre las mujeres premenopáusicas en la edad. Más allá de los factores individuales, los resultados de nuestro estudio muestran que el síndrome metabólico como una entidad presenta una constelación de riesgo para la aparición de cáncer de vesícula biliar. Teniendo en cuenta el aumento de la tendencia temporal del índice de masa corporal y los niveles de glucosa en la sangre [48], [54], que podría anticipar que la incidencia ofShebl y col indicó que aunque la diabetes podrían ser un factor de riesgo de formación de cálculos biliares, la asociación entre la diabetes y GBC puede ser se explica sólo en parte por la asociación positiva entre la diabetes y los cálculos biliares [14].
la asociación inversa se observó entre el colesterol total y el GBC en las mujeres puede ser en gran parte debido a los efectos preclínicos de cáncer en el colesterol sérico total [49] . Un tiempo de retraso sub-análisis con exclusión de los 3 años de seguimiento después de la medición de línea de base, rindió la asociación no significativa, aunque la dirección de la asociación persistió. Esto también se demostró en otro publicado recientemente Me-se puede estudiar en el colesterol sérico total y el cáncer [50].
Los estudios sobre la asociación entre la presión arterial y la incidencia GBC son escasos [48], [51]. Aunque se ha demostrado que varios tipos de cáncer podrían ser significativamente GBC también podría aumentar.
Información de Apoyo
archivo S1.
Tabla S1. El riesgo de cáncer de vesícula biliar primaria (n = 91) en relación con los quintiles de factores metabólicos en los hombres (n = 288.070). Tabla S2. El riesgo de cáncer de vesícula biliar primaria (n = 91) en relación con los quintiles de factores metabólicos en mujeres (n = 287.320). Tabla S3. El riesgo de cáncer de vesícula biliar primaria (n = 184) por unidad de incremento de las puntuaciones z de los factores metabólicos y de los Mets anotó en hombres (n = 288,070) y en mujeres (n = 287.320). Tabla S4. El riesgo de cáncer de vesícula biliar primaria (n = 184) por categorías de la OMS de los factores metabólicos en los hombres (n = 288.070) y en mujeres (n = 287.320) guía doi: 10.1371. /Journal.pone.0089368.s001
( DOC)
Reconocimientos
Autores gracias: en Noruega, el equipo de proyección en la antigua Nacional de Salud screening Servicio de Noruega, ahora el Instituto Noruego de Salud Pública, los servicios de CONOR, la investigación que contribuya centros de entrega de datos al CONOR y todos los participantes en el estudio; en el VHM & amp; PP, Elmar Stimpfl, gestor de base de datos, Karin Parschalk en el registro de cáncer, y Elmar Bechter y Hans-Peter Bischof, los médicos en el Departamento de Estado del Gobierno de Vorarlberg Salud; en el VIP, Åsa Ågren, gestor de base de datos en el Biobanco de Medicina, Universidad de Umeå, Suecia; y en el MPP, Anders Dahlin, gestor de base de datos.