Extracto
Antecedentes
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFRis) y bevacizumab (BEV) se utilizan en combinación con quimioterapia para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico (CCRm). ensayos Sin embargo, pocos ensayos controlados aleatorios (ECA) han comparado directamente su eficacia relativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) y la supervivencia global (SG).
Métodos
Se realizó una revisión sistemática de la primera ECA -line de comparación (1) EGFRis vs. BEV, con quimioterapia en los dos brazos (2) EGFRis + quimioterapia vs. quimioterapia sola, o (3) BEV + quimioterapia vs. quimioterapia sola, utilizando la metodología de Cochrane. Los datos sobre la SLP y la SG y se extrajeron mediante el método de Parmar. Por parejas meta-análisis y meta-análisis de red bayesiana (NMA) se llevaron a cabo para estimar los coeficientes directos, indirectos y combinados SLP y la SG de riesgo (CR) que comparan EGFRis a BEV.
Resultados
Diecisiete ECA contenían datos extraíble para el análisis cuantitativo. La combinación de datos directos e indirectos utilizando un NMA no mostró una diferencia estadística entre EGFRis frente BEV (PFS HR = 1,11 (95% CR: 0,92 a 1,36) y HR OS = 0,91 (95% CR: 0,75 a 1,09)). Meta-análisis directo (3 ECA), indirectos (14 ECA) y combinado (17 ECA) NMA de los CRI PFS fueron concordantes y no mostró una diferencia entre EGFRis y BEV. El metanálisis de OS mediante pruebas directas, en gran medida influenciada por un ensayo, mostró una mejora con la terapia EGFRis (HR = 0,79 (95% CR: 0,65-0,98)), mientras que NMA indirecta y combinado del sistema operativo no mostró una diferencia entre EGFRis y BEV inclusiones sucesivas de ensayos con el tiempo en el NMA combinado no mostró superioridad de EGFRis sobre BEV.
conclusiones
Nuestros hallazgos no compatibilidad con sistemas operativos o PFS beneficios de EGFRis sobre BEV en la primera línea de CCRm
Visto:. Kumachev A, Yan M, Berry S, Ko YJ, Martínez MCR, Shah K, et al. (2015) una revisión sistemática y meta-análisis de red de fármacos biológicos en la primera línea Ajuste para cáncer colorrectal avanzado. PLoS ONE 10 (10): e0140187. doi: 10.1371 /journal.pone.0140187
Editor: Daniele Santini, Universidad Campus Bio-Medico, ITALIA
Recibido: 28 Julio, 2015; Aceptado: September 22, 2015; Publicado: 16 de octubre 2015
Derechos de Autor © 2015 Kumachev et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: Entre los autores del estudio, el Dr. Scott Berry está en las juntas de asesoramiento, y ha informado de honorarios de Roche, Amgen, Bristol-Myers Squibb y Sanofi. El Dr. Yoo-Joung Ko ha informado de honorarios de Roche y Bristol-Myers Squibb. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
El cáncer colorrectal (CCR) es una de las formas más comunes de cáncer en todo el mundo [1]. CRC tiene la tercera más alta tasa de incidencia de cáncer y de muerte en los EE.UU. para los hombres y las mujeres, a pesar de que las tasas de incidencia y de mortalidad del país han ido disminuyendo de manera constante en las últimas décadas [2]. Además, estudios recientes [3] Informe aumentaron las tasas de CRC en los países económicamente la transición de todo el mundo. Entre los pacientes que han sido diagnosticados con cáncer colorrectal, aproximadamente una quinta parte son diagnosticados con metástasis sincrónica, y la mitad de los pacientes restantes se desarrollará metástasis posterior [4,5]. Para la mayoría de los pacientes con CCR metastásico (CCRm), el tratamiento es paliativo y no curativo [6], con una supervivencia global a los 5 años en aproximadamente un 10% [2].
Eficacia
Varios agentes citotóxicos han demostrado en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico, incluyendo 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico, irinotecán, oxaliplatino y capecitabina. Estos medicamentos se combinan comúnmente en FOLFOX (ácido folínico, fluorouracilo y oxaliplatino), FOLFIRI (ácido folínico, fluorouracilo e irinotecán), o XELOX (capecetabine y oxaliplatino) regímenes, y se pueden combinar además con la terapia de anticuerpo monoclonal [7, 8, 9 , 10, 11, 12]. Dos clases de anticuerpos que se han demostrado para mejorar los resultados del tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico en combinación con la quimioterapia incluyen anticuerpos dirigidos al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), tales como bevacizumab (BEV), y diana es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluyendo el cetuximab y panitumumab [10,13]. La eficacia de los inhibidores de EGFR (EGFRis) se ha encontrado que variar con poblaciones de pacientes. Varios estudios [14,15] han demostrado que los beneficios de EGFRis se limitan a los pacientes cuyos tumores son K-RAS de tipo salvaje
.
Hasta la fecha, [16, 17, 18] han reportado tres estudios aleatorizados ( una de las fases II y dos estudios de fase III), que compara directamente las eficacias de BEV con EGFRis cuando se combina con un régimen de quimioterapia como tratamiento de primera línea en cáncer colorrectal metastásico. Los resultados de la fase III FIRE-3 estudio sugirió cetuximab no mejoró la supervivencia libre de progresión (PFS), pero mejoró significativamente la tasa de respuesta (RR) y la supervivencia global (SG) en pacientes con
K-RAS
Exon 2 de tipo salvaje cáncer colorrectal avanzado [19]. El ensayo de fase II PEAK, mejora muestran de igual manera en el sistema operativo sin mejoría en la SSP entre los
K-RAS
grupo de tipo salvaje [18]. Por el contrario, cuanto mayor sea la fase III de ensayo (CALGB 80405) -y sólo una potencia de OS-no mostraron una mejoría en la SG o la SSP con el uso de cetuximab en comparación con bevacizumab en pacientes con
K-RAS
silvestre escriba [20]. Varios estudios [19,21] han demostrado que la adición de cetuximab o panitumumab a bevacizumab (es decir, las terapias biológicas duales) en pacientes que reciben quimioterapia para el CRC aumentó la tasa de eventos adversos, con resultados mixtos terapéuticos o peores. La elección de la terapia con anticuerpos más eficaces para combinar con quimioterapia de primera línea sigue siendo una consideración importante, pero los datos informando a esta elección es contradictoria.
tradicionales meta-análisis son útiles para proporcionar una comparación directa entre los ensayos con la misma intervención y el comparador. Sin embargo, en la configuración cuando existen pocos o ningún comparaciones directas de los tratamientos, un enfoque comparación indirecta [22] permite la comparación de tratamientos entre los grupos de diferentes ensayos, si los estudios tienen un parámetro de tratamiento común [23,24]. El uso de una red de meta-análisis (NMA) mediante la combinación de pruebas directas con evidencia indirecta a menudo puede aumentar la precisión de la comparación [25]. NMAs Recientemente se han llevado a cabo en una serie de ajustes de oncología incluyendo cáncer metastásico de mama [26], cáncer de páncreas metastásico [27], el tratamiento adyuvante para el cáncer de páncreas [28] y del linfoma de Hodgkins [29] para examinar simultáneamente la eficacia relativa de varios tratamientos por sintetizar la evidencia tanto directa como indirecta.
En este estudio, hemos llevado a cabo una revisión sistemática de todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon los regímenes de quimioterapia sistémica con o sin bevacizumab, cetuximab o panitumumab para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico y llevado a cabo tanto en el meta-análisis directo, indirecto y las asociaciones médicas nacionales y combinado para evaluar el impacto de estos agentes en la SLP y la SG.
Métodos
criterios
estrategia de búsqueda y selección
Se realizó una revisión sistemática para identificar los estudios que examinaron los resultados de supervivencia de los pacientes con CCRm. Bajo consideración para su inclusión fueron todos los ECA que compararon el tratamiento con quimioterapia sola o bien i) el tratamiento de quimioterapia en combinación con BEV o ii) la quimioterapia en combinación con EGFRis. ECA que comparó directamente con el tratamiento de quimioterapia con EGFRis contra la quimioterapia combinada con BEV también fueron considerados. Los estudios se incluyeron independientemente de la columna vertebral de la quimioterapia, siempre y cuando la columna vertebral era idéntica tanto en el tratamiento y control de armas. Los estudios se incluyeron sólo si los pacientes estaban siendo tratados con terapia de primera línea para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Esos estudios con más de dos grupos de tratamiento se incluyeron si uno o más de los brazos incluyó una comparación elegibles; sólo los brazos de direccionamiento comparaciones elegibles fueron incluidos en el análisis. Para los ensayos EGFRis, sólo los datos de
K-RAS
participantes de tipo salvaje
K-RAS
exón 2 se incluyó tumores.
Se excluyeron los ensayos no aleatorios, como así como ensayos que incluían pacientes con cáncer colorrectal no metastásico. Se excluyeron los ensayos que incluyeron radioterapia, terapia hormonal, terapia génica u otra terapia inmunológica en uno de los brazos. Los estudios con una comparación de la quimioterapia y un
VEGFi
o un EGFRI contra ningún tratamiento (mejor tratamiento de soporte), o en contra de un
VEGFi
o EGFRI solo fueron excluidos. Cuando discuten varios informes del mismo ensayo, se incluyó el informe con los datos más recientes.
Se realizaron búsquedas en Medline, Embase, y el Registro Central de Ensayos Controlados de la Cochrane Library. Todas las bases de datos se actualizan a través de la segunda semana de septiembre de 2014. Nosotros no estableció ninguna restricción de idioma en la búsqueda. La completa estrategia de búsqueda empleada ha sido proporcionado (S1 texto). Nuestra revisión se ha reportado el uso de las directrices PRISMA PRISMA (S1 lista de verificación).
Datos de extracción
Los datos fueron extraídos por dos revisores independientes con discrepancias entre los revisores discutido antes de seleccionar los ensayos para su inclusión en la revisión sistemática y antes de su inclusión en el meta-análisis. discrepancias no resueltas fueron revisados por un tercer revisor. Registramos autor principal, el ID de prueba, comparación de tratamientos, primaria y los resultados secundarios estudiados, ubicación del ensayo, período de contratación, el número de pacientes asignados al azar y evaluadas en cada grupo de tratamiento, la edad, el sexo y el estado de K-RAS.
se organizaron en tres grupos de tratamiento Los estudios; quimioterapia con BEV contra la quimioterapia sola, la quimioterapia con un EGFRI contra la quimioterapia sola, y la quimioterapia con la quimioterapia contra el BEV con un EGFRI. Para nuestro análisis, los estudios que examinan cetuximab o panitumumab fueron agrupados juntos como EGFRI. Los estudios con diferentes cadenas principales de quimioterapia, los métodos de administración de la quimioterapia, o métodos de administración La terapia con anticuerpos se agruparon de acuerdo con el tipo de terapia de anticuerpo utilizado. En los ensayos que incluyen una comparación con un EGFRI, sólo los datos correspondientes de tipo salvaje
K-RAS
Exon 2 pacientes se extrajo.
Para cada ensayo, se registró la SLP y /o el sistema operativo de la tratamiento y control de armas, la razón de riesgo (HR), log-rank p-valor, y los intervalos de confianza cuando esté disponible. En estudios en los que no se proporcionaron los recursos humanos, p-valor, o intervalos de confianza, se calcula a partir del valor de p log-rank, el número de eventos en cada brazo y el número de pacientes asignados al azar en cada brazo usando el método de Parmar [30 ]
el análisis estadístico
metaanálisis por parejas se llevaron a cabo para examinar los regímenes de tratamiento que se compararon directamente en los estudios.; la quimioterapia versus quimioterapia con EGFRis, quimioterapia vs quimioterapia con BEV, y EGFRis vs BEV con quimioterapia en ambos brazos. Los resultados se combinaron en parcelas de bosque con el programa Review Manager, versión 5.2, utilizando el modelo de efectos aleatorios. Para evaluar la comparabilidad de los estudios incluidos, entre los estudios se estimó la heterogeneidad y reportó el uso de I
2 Estadística; el valor de I
2 se encuentra entre 0% y 100%, donde 0% indica que no hay heterogeneidad observada y los valores más grandes muestran una creciente heterogeneidad [31].
Se realizó una bayesiano NMA analizar la comparación indirecta de EGFRis vs. BEV a través del tratamiento intermedio de la quimioterapia sola, y para combinar la comparación indirecta con la comparación directa, utilizando WinBUGS, versión 1.4.3. Una explicación detallada del método estadístico [32] empleado para la NMA se ha proporcionado (S2 texto). Las AMN bayesianos se llevaron a cabo en tres momentos, que incluían: i) Los ensayos publicados antes del juicio FIRE-3 [19], ii) ensayos hasta e incluyendo el FIRE-3, y iii) todos los ensayos publicados hasta e incluyendo el CALGB 80405 ensayo [20], que fue el último ensayo encontró mediante la búsqueda bibliográfica. Además, un Bayesiano NMA se llevó a cabo para todos los ensayos excepto las FIRE-3. Se realizaron análisis de sensibilidad para explorar el efecto de ajustar por los tipos de quimioterapia básica (basada en oxaliplatino, basados en irinotecán o fluoropirimidinas sola) y el modo de entrega fluoropirimidinas (bolo o infusión). Esto se realizó mediante la inclusión de esos efectos como covariables en el meta-regresión de la bayesiano NMA
.
Los resultados se presentan de acuerdo con las directrices de la calidad de los informes de los meta-análisis (QUOROM) y la Sociedad Internacional de Farmacoeconomía e investigación de Resultados (ISPOR) [33,34].
Resultados
Resultados de la búsqueda en la literatura
Nuestra búsqueda electrónica de MEDLINE, y en el Registro Cochrane central de Ensayos Controlados bases de datos cedido 2435 artículos potencialmente relevantes. Nuestra búsqueda manual a través de los 2013 y 2014 ASCO resúmenes de la reunión general produce un adicional de 62 resultados. Tras una deleción de los resultados duplicados de diferentes bases de datos, hubo 1581 registros. En última instancia, se identificaron 17 estudios únicos para su inclusión en el meta-análisis, incluidos los resúmenes ASCO 2 (figura 1). Fig 2 muestra la red de comparaciones de tratamiento disponibles, junto con el número de veces que cada comparación se hizo en un estudio.
Los números representan el número de estudios que proporcionan la comparación entre los regímenes de tratamiento. Las líneas continuas y discontinuas representan comparaciones de tratamientos directos e indirectos de los estudios incluidos en el análisis, respectivamente.
Estudio de Calidad
La calidad de los estudios incluidos en la NMA se evaluó usando el Cochrane herramienta de riesgo de sesgo [35]. Una lista de los sesgos se resumió (S1 y S2 figuras). El sesgo de publicación se evaluó mediante la construcción de gráficos de embudo para los estudios incluidos en cada comparación directa para el sistema operativo (Fig S3). Las tres parcelas para OS eran todos simétrica y no muestran ninguna evidencia de sesgo de publicación. Todos los estudios incluidos fueron aleatorios y siguieron análisis por intención de tratar para los puntos finales primarios (SLP y la SG). Dos de los estudios (CALGB 80405, ITACA) se publicaron sólo en forma de resumen, y que eran incapaces de juzgar si la selección, asignación, evaluación, desgaste y /o sesgo de informe estuvieron presentes. Todos los ensayos informaron la mediana de SLP, y todos a excepción de uno (Kabbinavar et al, 2003), presentó datos extraíbles para el sistema operativo. Nueve de los estudios no ciega los pacientes y de los evaluadores, dando lugar a un posible sesgo de evaluación con respecto a nuestro criterio principal de valoración, la SLP. La heterogeneidad estaba presente en algunas comparaciones de tratamiento de parejas basada en I
2; Sin embargo, los estudios eran comparables en términos de características y resultados de los pacientes.
Características de prueba
Todos los estudios incluidos fueron aleatorios y específicos para el tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico. La Tabla 1 resume las características basales de los ensayos incluidos. Cada ensayo tuvo un régimen de quimioterapia en ambos brazos, y, o bien BEV o EGFRI en por lo menos un brazo del ensayo. En total, BEV más quimioterapia se comparó con la quimioterapia sola en ocho estudios, un EGFRI más quimioterapia se comparó con la quimioterapia sola en seis estudios, y BEV se comparó con un EGFRI-con quimioterapia se administra en tanto Arms- en tres estudios. Todos los ensayos incluidos en el meta-análisis reportado mediana de la SLP y la SG.
Los datos demográficos incluyen en la tabla anterior se refieren sólo a los pacientes incluidos en nuestro análisis.
Todos los estudios incluidos fueron comparables en cuanto a las características del paciente. El PFS de los de sólo quimioterapia REFERENCIA brazos osciló entre 5.2-8.7 meses, mientras que el sistema operativo de estos brazos de referencia oscilaron entre 13.8-22.0 meses. La mediana de la SLP y la SG fueron menores en el grupo de referencia de la quimioterapia en los ensayos que examinan la eficacia del BEV que en los estudios que examinan una EGFRI. De los catorce ensayos que compararon un EGFRI o BEV con quimioterapia sola, once encontró una diferencia estadísticamente significativa de la SSA, y cinco encontró una diferencia estadísticamente significativa en la SG. Tres estudios que comparan directamente BEV y EGFRis no encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SSP, y un estudio encontró una diferencia en el OS de prueba
Comparación de los regímenes: directa. Por parejas
meta-análisis
Las comparaciones por pares de los ensayos el examen de la eficacia de la terapia con anticuerpos misma se hizo por primera vez utilizando un modelo de efectos aleatorios. meta-análisis comparando directas por pares EGFRis frente BEV con quimioterapia en ambos brazos no detectó una diferencia entre los dos grupos con respecto a la SSP, HR = 1,02 (IC: 0,93 a 1,13). Sin embargo, con respecto al sistema operativo, una diferencia estadísticamente significativa se observó en favor del brazo EGFRis, HR = 0,79 (IC: 0,65 a 0,98). Los resultados de las comparaciones SLP y la SG se muestran en las figuras 3 y 4, respectivamente. diagramas de bosque de las razones de riesgo para la SLP y la SG entre EGFRis frente a la quimioterapia sola, y entre BEV y la quimioterapia son los únicos disponibles (S4 y S5 figuras, respectivamente).
indirecta y la red de meta -analyses
las comparaciones indirectas de EGFRis frente BEV (a través del intermedio de la quimioterapia solamente: 6 ECA que comparan EGFRis y quimioterapia versus quimioterapia solamente, 8 ECA que comparaban BEV y quimioterapia versus quimioterapia sola) mostró que la SSP HR = 1,26 ( 95% CR: 0,93 a 1,75) y OS HR = 1,05 (95% CR: 0,81 a 1,35). La combinación de las comparaciones directas e indirectas (17 ECA) mostró un HR PFS = 1,11 (95% CR: 0,92 a 1,36) a favor del tratamiento BEV, mientras que la SG fue a favor de la terapia EGFRI, HR = 0,91 (95% CR: 0.75- 1.09), aunque ningún resultado fue estadísticamente significativa. Fig 5 muestra los resultados de meta-análisis directo por pares, comparación indirecta y análisis combinado para la comparación de EGFRis con BEV. Un resumen de estos resultados se ha proporcionado (S6 figura). La figura 6 muestra una comparación de los CRI para la comparación combinada de ensayos antes de la FIRE-3, los ensayos hasta e incluyendo el FIRE-3, todos los ensayos hasta e incluyendo CALGB 80405, y con exclusión de todos los ensayos FIRE-3. Las inclusiones sucesivas de ensayos FIRE-3 y CALGB lo largo del tiempo no cambiaron los resultados que ni EGFRis ni BEV fue superior al otro estadísticamente, con el aumento de precisiones con más ensayos incluidos.
Para las comparaciones directas se calculó un IC y para las comparaciones indirectas y combinados, un CR se calculó.
Análisis de sensibilidad
los resultados de los análisis de sensibilidad se elimina el efecto de los tipos de quimioterapia básica y el modo de de la entrega fluoropirimidina (bolo versus infusión) se han previsto (Fig S7). Los resultados son los mismos que los principales resultados del caso base de la red de meta-análisis para el sistema operativo y la SSP.
Discusión
Se realizó una revisión sistemática y NMA de ensayos controlados aleatorios para examinar si EGFRis o BEV se asocia con la mejora de la SLP y la SG en el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico. Los ensayos incluidos en nuestro estudio en comparación con la quimioterapia, ya sea EGFRis frente a la quimioterapia sola, BEV con quimioterapia versus quimioterapia sola o EGFRis vs. BEV con quimioterapia en ambos brazos. Se realizaron metanálisis por parejas para comparar la prueba directa, y un NMA se llevó a cabo mediante el tratamiento intermedio de la quimioterapia para una comparación indirecta. Se combinó la evidencia directa e indirecta para determinar qué mejor terapia mejora los resultados de supervivencia.
Los resultados de nuestro NMA no mostraron un beneficio para la SG con la terapia EGFRI, una tendencia que también fue visto por la comparación indirecta de tratamiento regímenes. Sin embargo, los resultados de meta-análisis directo mostraron una mejoría en la supervivencia con el tratamiento con EGFRI. Esto puede ser debido al gran peso de la prueba FIRE-3 (592 pacientes) en nuestro análisis directo, que encontró una mejoría estadísticamente significativa en la SG con la terapia EGFRI (HR = 0,77, p = 0,017). Los resultados de la comparación directa más grande del CALGB 80405 ensayo (1137 pacientes), el único accionado para OS-fueron congruentes con nuestros resultados NMA. El examen de la HR OS con y sin la inclusión de fuego-3 resultados demuestra el impacto del juicio FIRE-3 en nuestros resultados combinados (HR = 0,91 (95% CR: 0,75 a 1,09) y HR = 0,94 (95% CR: 0,76 -1,15)), respectivamente. En el ensayo FIRE-3, la separación de las curvas de Kaplan-Meyer OS sólo después de 18 meses de tratamiento, lo que combinado con la falta de diferencias en la PFS, sugiere que la mejora en el sistema operativo puede estar relacionado con eventos posteriores a la progresión. Este fenómeno, que FIRE-3 investigadores sugirieron puede estar relacionado con el aumento de la profundidad de la respuesta al tratamiento EGFRI, no se observó en otros ensayos que comparan EGFRI vs. quimioterapia sola [36], CALGB 80405, nuestras comparaciones indirectas de EGFRis vs. BEV, o nuestro combinado asociaciones médicas nacionales. La discrepancia sobre el punto final OS entre la NMA combinada y la comparación directa, influenciado por el fuego-3, puede sugerir que FIRE-3 es una de las demás estadísticamente. Los resultados de nuestro PFS NMA fueron concordantes con los resultados de nuestro meta-análisis directas por pares, sin mostrar mejora de la SSP con la terapia EGFRI. Los resultados en todos los otros ensayos (incluyendo la SSP en el ensayo FIRE-3) no mostraron un beneficio con EGFRis.
Se realizaron análisis para ajustar el posible efecto de confusión de 1) principal de la quimioterapia y 2 Dos sensibilidad separada ) el tipo de parto fluoropirimidina (bolo versus infusión) en nuestros resultados. SLP y la SG se ha demostrado en la literatura [37,38] -así como en el control de las armas de los ensayos incluidos en nuestro estudio (Tabla 1): para variar con el régimen de quimioterapia que se usa, y se ajustaron para. Del mismo modo, hemos ajustado para el factor de confusión potencial del modo de entrega fluoropirimidina (bolo versus infusión) [39]. Los análisis de nuestra sensibilidad mostró resultados similares entre cada análisis de sensibilidad, y la NMA no ajustado, tanto para SLP y la SG, lo que sugiere la solidez de los resultados.
Los resultados de los metanálisis por pares mostraron una mejoría en la supervivencia con el Además de EGFRis o BEV a la quimioterapia, lo que es consistente con estudios similares en la literatura y las anteriores parejas meta-análisis [40, 41, 42,43]. La heterogeneidad en nuestro estudio puede ser debido a las diferentes cadenas principales de quimioterapia utilizadas en los estudios, como la variación en los resultados de supervivencia se observó también en los brazos de referencia quimioterapia. Por otra parte, a pesar de que los gráficos en embudo eran simétricos y no sugieren pruebas de sesgo de publicación, su capacidad para detectar el sesgo de publicación fue menos sensible debido al relativamente pequeño número de ensayos en cada parcela forestal [44]. El dos a dos metaanálisis EGFRI también incluyó estudios con diferentes productos biológicos añadido (cetuximab y panitumumab), que pueden haber contribuido a la heterogeneidad. Los estudios incluidos en la NMA fueron comparables en términos de las características del paciente
.
En nuestro análisis, examinamos los tumores de tipo salvaje de K-RAS porque K-RAS fue previamente reconocida y aceptada como el biomarcador de elección para la selección de pacientes para EGFR inhibidores anteriores a 2014. Recientemente, RAS pan (como se conocen como RAS extendida) ha sido reconocido como el biomarcador de elección para la selección de pacientes para EGFRis desde 2014 [45]. Por lo tanto, en los análisis futuros, sería importante tener en cuenta cómo las terapias BEV vs. EGFRI comparan en términos de resultados con RAS tipo Pan amplia (es decir, también con el exón 3 y de tipo salvaje pacientes ANR) [44]. Datos actualizados de los FUEGO-3, PEAK y CALGB 80405 ensayos también proporcionarán más pruebas para aclarar estos resultados.
Conclusión
Nuestra NMA revisó y analizó la literatura existente para los ECA que examinan EGFRI y BEV tratamientos para el cáncer colorrectal metastásico en el entorno de primera línea. Los resultados de nuestro NMA no mostraron una diferencia estadística entre EGFRis y BEV terapias con respecto a ambos SLP y la SG. Los resultados de la NMA fueron congruentes con el análisis indirecto con respecto tanto a SLP y la SG, así como con el análisis directo con respecto a la SSP. Los resultados de CALGB parecían ser congruentes con la síntesis colectiva de la literatura existente, mientras que los resultados del FIRE-3 parecen ser incongruentes con la literatura restante. Una prueba más de los ensayos en curso, que comparan directamente EGFRis y BEV terapias, validará adicional de nuestros resultados.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Resumen riesgo de sesgo de los ensayos incluidos organizados por dominio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s001 gratis (TIF)
S2 Fig. Resumen riesgo de sesgo de los ensayos incluidos organizados por el estudio
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s002 gratis (TIF)
S3 Fig. evaluaciones de sesgo de publicación de la supervivencia global para los ensayos
a) BEV + quimioterapia versus quimioterapia sola, b) EGFRis + quimioterapia versus quimioterapia sola y c) EGFRis + quimioterapia versus quimioterapia BEV +
doi: 10.1371. /revistas .pone.0140187.s003 gratis (TIF)
S4 Fig. diagramas de bosque de los coeficientes de riesgo para la supervivencia libre de progresión comparando a) EGFRis con quimioterapia versus quimioterapia sola y b) BEV con quimioterapia versus quimioterapia sola
doi: 10.1371. /journal.pone.0140187.s004 gratis (TIF)
. S5 figura diagramas de bosque de los coeficientes de riesgo para la supervivencia global comparando a) EGFRis con quimioterapia versus quimioterapia sola y b) BEV con quimioterapia versus quimioterapia sola
doi: 10.1371. /journal.pone.0140187.s005 gratis (TIF)
S6 Fig. Resumen de los cocientes de riesgos con las regiones creíbles para las comparaciones directas entre los regímenes de tratamiento para: a) la supervivencia libre de progresión y b) la supervivencia global
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s006 gratis (TIF)
S7 Higo. diagramas de bosque que muestran las proporciones de riesgo para la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global calculado para la no ajustada análisis combinado de EGFRis vs. BEV regímenes de tratamiento, quimioterapia ajustado backbone horas, y el modo de entrega ajustados fluoropirimidina CRI
doi:. 10.1371 /journal.pone .0140187.s007 gratis (TIF)
S1 PRISMA lista de verificación. PRISMA lista de verificación para informar de nuestra revisión sistemática y meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s008 gratis (PDF)
S1 texto. estrategia de búsqueda utilizada para identificar los ensayos
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s009 gratis (DOCX)
S2 texto. método de análisis estadístico utilizado para crear el bayesiano MTC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0140187.s010 gratis (DOCX)