Extracto
Objetivo
recurrencia temprana (ER) después de la finalización del régimen terapéutico en estadio avanzado? cáncer de ovario es una situación clínica difícil. Los pacientes son percibidos como teniendo siempre un mal pronóstico. Hemos investigado la posibilidad de definir diferentes subgrupos pronósticos y los parámetros implicados en el pronóstico de los pacientes con ER.
Diseño del estudio
Se analizó una base de datos multicéntrica de 527 FIGO estadio IIIC y IV pacientes con cáncer ovárico . Definimos los pacientes que recaen dentro de los 12 meses como ER y se investigó el uso de Cox de regresión logística los factores pronósticos en el grupo ER. posteriormente Dividimos a los pacientes en grupos de ER buenos y el mal pronóstico de acuerdo con una supervivencia global menor o mayor (OS) a los 12 meses después de la recaída y se determinaron los parámetros asociados a un mal pronóstico.
Resultados
La mediana El seguimiento fue de 49 meses. Ciento treinta y ocho pacientes se repitieron dentro de los 12 meses. OS y supervivencia libre de enfermedad (DFS) fueron 24,6 y 8,6 meses, respectivamente, en este grupo de pacientes. Entre los pacientes de urgencias, 73 tenían un mal pronóstico con un sistema operativo después de la recaída por debajo de 12 meses (media = OS 5.2 meses) y 65 sobrevivieron después de un año (media = OS 26.9 meses). La enfermedad residual (DR) después de la cirugía de reducción de volumen y el subtipo histológico mucinoso impactado negativamente el pronóstico (HR = 1,758,
p = 0,017
y HR = 8,641,
p = 0
.
001
respectivamente). El riesgo relativo de muerte dentro de los 12 meses siguientes recaída en pacientes ER fue de 1,61 según el estado de RD. Sin embargo, no afectó RD DFS (HR = 0,889,
p = 0
.
5
).
Conclusión
ER en estadio avanzado de ovario el cáncer no pronostica necesariamente un mal pronóstico a corto plazo. RD estado inicial después de la citorreducción modula fuertemente OS, que da apoyo adicional al concepto de esfuerzo quirúrgico máximo incluso en pacientes que van a experimentar recurrencia temprana. La heterogeneidad en los resultados dentro del grupo ER sugiere un papel para la biología del tumor, además de los parámetros clínicos clásicos
Visto:. Vidal M, P Guerby, Luyckx M, P Haddad, Stoeckle E, Morice P, et al. (2016) son los primeros recaídas en estadio avanzado cáncer de ovario condenada a un mal pronóstico? PLoS ONE 11 (1): e0147787. doi: 10.1371 /journal.pone.0147787
Editor: Shannon M. Hawkins, Escuela de Medicina de la Universidad de Indiana, Estados Unidos |
Recibido: 29 Enero, 2015; Aceptado 10 de enero de 2016; Publicado: 28 Enero 2016
Derechos de Autor © 2016 Vidal et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Todo relevante los datos están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue financiado por la Fundación Qatar y NPRP subvención 09-1099-3-279; Qatar Foundation 44 UREP subvención 06-116-1-023; y una transferencia de Grant Fundación Qatar Tecnología. Su contenido Manuscript2 45 son de la exclusiva responsabilidad de los autores y no representan necesariamente los puntos de vista oficiales 46 del Fondo de Investigación Nacional de Qatar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a principios de gestión de la recaída del cáncer sigue siendo una situación clínica difícil. El carcinoma de ovario es una enfermedad metastásica en el momento de presentación a nivel local (FIGO estadios III y IV), como se propaga el cáncer en la cavidad abdominal antes de que aparezcan los síntomas [1, 2]. La base del tratamiento implica siempre que sea posible la cirugía citorreductora completa asociada con platino y taxanos quimioterapia basada en [3-5]. Sin embargo, a pesar de los logros de la remisión clínica completa después del tratamiento inicial, el 60% de los pacientes con estadios avanzados recaída dentro de los cinco años [6]. Entre ellos, los que presentan recurrencia temprana a menudo se perciben como teniendo un mal pronóstico. Hasta la fecha, la elección de los agentes terapéuticos de segunda línea se basa en el intervalo de recaída [7]. Por lo tanto, la terapia de combinación basada en platino por lo general se recomienda en pacientes con recurrencia de 6 a 12 meses después de la finalización del tratamiento de primera línea, mientras que las enfermedades recurrentes dentro de los primeros 6 meses se consideran resistentes a platino y requieren diferente régimen terapéutico [8-10].
sin embargo, la recurrencia precoz en el cáncer de ovario como una entidad clínica bien aún no se ha definido. De esta manera, la investigación específica que se centra en las características clínicas y los resultados en estos pacientes es deficiente, más allá de consideraciones terapéuticas. Por lo tanto, nuestro objetivo es definir las características de las enfermedades en fase avanzada recaen en un plazo de 12 meses después de la finalización del tratamiento inicial, y para identificar los diferentes subgrupos pronósticos.
Pacientes y métodos
Diseño del estudio
Se analizó una base de datos de 527 pacientes con ovario en estadio avanzado, el carcinoma epitelial de trompas o peritoneal (FIGO IIIC y IV con la invasión pleural solamente) tratarse de 7 unidades de oncología ginecológica franceses entre enero de 2003 diciembre de 2007 [11]. Todos los pacientes recibieron un tratamiento óptimo primera línea que implica una combinación de platino y la quimioterapia basada en taxanos y la cirugía de reducción de volumen curativa. Toulouse, Paris, Villejuif, Burdeos, Nantes, Lille y Clermont-Ferrand juntas de revisión institucional concedió el permiso para este estudio retrospectivo y observacional. registros e información de los pacientes fueron anónimos y sin identificación previa al análisis de datos. Sin consentimiento por escrito fue dado por los pacientes para su inclusión en el estudio.
Se estratificó la población de acuerdo a la supervivencia libre de enfermedad (DFS). Los pacientes que recayeron en los primeros 12 meses constituyeron el grupo de recaída temprana (ER); los pacientes que recaen después de 12 meses se incluyeron en el grupo de recaída tardía (RT). Ningún grupo recaída (NR) correspondió a los pacientes que no muestran evidencia de recurrencia después de al menos 36 meses de seguimiento. Se excluyeron todos los pacientes sin recidiva cuyo seguimiento fue de menos de 36 meses. A continuación, divide los pacientes ER en buen pronóstico (GPER) y los grupos de mal pronóstico (PPER) de acuerdo a la supervivencia global (OS) después de la recaída, con un punto de corte a los 12 meses. La recurrencia se evaluó sistemáticamente por técnicas de imagen convencionales (tomografía computarizada), tomografía PET o exploración laparoscópica. Por lo tanto, el aumento posterior aislada en el nivel de CA 125 no se definió como una recaída.
Características de la enfermedad
La carcinomatosis peritoneal se cuantificó usando el índice de cáncer peritoneal (ICP) [12] y la extensión de la parte superior enfermedad abdominal. Los procedimientos quirúrgicos fueron clasificados en 3 categorías, de acuerdo con la extensión de la resección [11]. El grupo 1 incluyó procedimientos estándar con histerectomía, salpingo-ophorectomy, la resección rectosigmoidea, omentectomía infra-gástrica, disección de los ganglios linfáticos pélvicos y para-aórtica y la apendicectomía. Grupo 2 compuesto por todas las cirugías citorreductora radicales. los pacientes fueron sometidos a cirugía Grupo 2A estándar más procedimiento de rutina abdominal superior (stripping del peritoneo diafragmático, esplenectomía). Grupo 2B consistía en cirugías de ultra-radical que implican una combinación de resecciones del tracto digestivo, la resección de órganos (bazo, vejiga, estómago), linfadenectomía celíaca y el peritoneo abdominal total de desbroce, además de la cirugía estándar. En cuanto a la enfermedad residual, los pacientes se clasificaron en 2 grupos:. Enfermedad residual visible y enfermedad residual visible
El análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó con XLSTAT (Addinsoft
®, EE.UU.) . SG y la supervivencia (DFS) libre de enfermedad se calcularon como se describe anteriormente [11]. El primer caso corresponde a la muerte de cualquier causa para el sistema operativo y de recaída o muerte relacionada con el cáncer de DFS. OS y DFS curvas se obtuvieron utilizando el análisis de Kaplan-Meier. El modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox se utilizó para el análisis multivariante. Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 caras y se consideraron estadísticamente significativas las diferencias cuando
p & lt; 0
.
05
.
Resultados
Características de los pacientes con recurrencia temprana
Esta base de datos se ha descrito anteriormente fue relativos a datos demográficos, consistentes y manejo terapéutico los resultados con estudios anteriores centrados en el cáncer de ovario en estadio avanzado. La mediana de seguimiento fue de 49 meses. citorreducción completa y no deja residuos del tumor se logró en 374 pacientes (71%). cirugía Upfront se realizó en 190 pacientes (36%). La media de SLE fue de 28,3 meses y la tasa de supervivencia fue del 54% a los 48 meses [11].
Entre la población de estudio, 138 pacientes (26,2%) se repitieron dentro de los 12 meses después del tratamiento primario (grupo ER) y 275 (52,2 %) después de 12 meses (grupo LR). Ciento catorce pacientes (21,6%) no presentaron ninguna recurrencia, pero sólo el 68 tuvo un seguimiento de por lo menos 36 meses y fueron finalmente incluidos (grupo NR). datos demográficos comparativos se muestran en la Tabla 1. Los pacientes con ER tenía factores pronósticos más pobres. PCI, enfermedad residual y la velocidad de la etapa IV fueron significativamente mayores que en los otros grupos. Digno de mención, no se encontraron diferencias entre ER y LR en relación con el programa de tratamiento y la extensión de la cirugía (procedimientos estándar o radicales). ER pacientes tenían un peor resultado con una disminución significativa en la SG en comparación con los pacientes LR (24,6 frente a 60,9 meses, respectivamente;
p & lt; 0
001
.). Del mismo modo, el sistema operativo después de la recurrencia fue significativamente menor en los pacientes con ER que en aquellos con LR (16,1 frente a 37 meses, respectivamente;
p. & Lt; 0
001
) guía empresas.
los factores de pronóstico dentro del grupo ER
Se realizó una regresión logística de Cox para determinar los factores pronósticos en el grupo ER (Tablas 2 y 3). En el análisis bivariante, subtipo histológico mucinoso y grado 1 se asociaron con una disminución de la SG (CRI de 4.788 y 2.912, respectivamente), mientras que los subtipos endometrioid produjeron un mejor pronóstico (HR = 0,530). Tras el análisis multivariante, subtipo mucinoso era la única característica biológica que impactó negativamente en el pronóstico (HR = 8,641,
p = 0
.
001
).
la enfermedad residual después de la cirugía de reducción de volumen fue el único factor que influye clínica OS en ambos análisis bivariados y multivariados (HR = 1,758,
p = 0
.
02
). Los pacientes con enfermedad residual tuvieron significativamente mejora de la SG en comparación con los pacientes con enfermedad residual (27,8 frente a 20,4 meses, respectivamente;.
p = 0
007
) (figura 1). También mostraron una mayor OS después de la recurrencia (19,3 contra 11,9 meses, respectivamente;.
p = 0
008
). Curiosamente, la presencia de residuos del tumor al final de la cirugía no tuvo impacto en la SSE (CRI = 0,889,
p = 0
.
5
). Concordantemente, el análisis de Kaplan-Meier no mostró ninguna diferencia en la SSE de acuerdo con el estado de la enfermedad residual (8,5 meses en ausencia de tumor residual en comparación con 8,6 meses;
p = 0
64
.) (Fig 1).
Dentro de la población ER, citorreducción completa se logró en 79 mujeres (57,2%). En estos pacientes, la media de ICP fue de 12 (+/- 7,7) y no difirieron significativamente ni de toda la cohorte de pacientes ER (13 +/- 7,
p = 0
.
33
) ni del subgrupo con enfermedad residual (15 +/- 6,
p = 0
.
07
) (Tabla S1). No hubo diferencia estadística en el programa de tratamiento entre los pacientes de urgencias con resección completa y aquellos con enfermedad residual después de la cirugía: las tasas de quimioterapia neoadyuvante fueron, respectivamente, 68,3% y 59,3% (
p = 0
27.
). No se observó ninguna diferencia significativa en los sitios de recurrencia y tipos (aislada o múltiple) de acuerdo con el estado de la enfermedad residual, mientras que esperábamos con recaídas más peritoneal en pacientes con residuos del tumor.
Para determinar si las modalidades terapéuticas impacto pronóstico, se compararon los resultados de supervivencia asociados con las siguientes pautas de tratamiento: (1) la cirugía estándar por adelantado, (2) la cirugía radical por adelantado, (3) la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía estándar y (4) la quimioterapia neoadyuvante seguida de cirugía radical. No se observó ninguna diferencia significativa en la SG entre todos los subgrupos (Figura 2).
-Inter pacientes heterogeneidad en el grupo ER
Entre el grupo ER, 73 pacientes murieron dentro de la primer año después de su recaída y constituido el grupo de mal pronóstico (PPER). El grupo de buen pronóstico (GPER) compuesta por 65 mujeres cuyo sistema operativo después de la recurrencia fue mayor de 12 meses. OS después de la recurrencia fue de 5,2 (+/- 3,6) meses en los pacientes PPER y 26,9 (+/- 9,8) meses en el grupo GPER. No hubo diferencias entre los 2 grupos en la etapa, PCI, tipo histológico y las pautas de tratamiento y recurrencia (Tabla 4). Curiosamente, ambos grupos tenían similares DFS (9 meses para GPER frente a 8.2 para PPER,
p = 0
.
12
). Ausencia de enfermedad residual se correlaciona con un mejor pronóstico y se logró en una mayor proporción de pacientes GPER (
p = 0
.
02
). El riesgo relativo de muerte dentro de los 12 meses siguientes recurrencia en pacientes ER fue de 1,61 según el estado de la enfermedad residual. La razón de riesgo correspondiente fue de 1,70 (IC 1,07-2,69,
p = 0
.
02
).
Centrándose en pacientes sin enfermedad residual después de la cirugía, no hubo diferencias significativas en los parámetros clínicos entre el PPER y grupos GPER (S2 tabla). PPER pacientes sin residuo tumoral, tuvieron una SG más pobres en comparación con el grupo de pacientes con enfermedad residual ER con una diferencia de 7,3 meses (13,1 frente a 20,4 meses, respectivamente;
p = 0
006
. ). Por el contrario, no se encontraron diferencias en la SG entre la población PPER según el estado de la enfermedad residual (13,1 meses en ausencia de enfermedad residual frente a 13,5 meses;
p = 0
88
.)
a pesar de la identificación de la heterogeneidad entre pacientes en el pronóstico de los pacientes de urgencias, las supervivencias globales asociados con el grupo GPER no se superponían con los observados en los pacientes LR: la supervivencia global y el sistema operativo después de la recurrencia fue significativamente menor en el grupo GPER ( 37,4 meses frente a 61,6,
p Hotel & lt; 10
-3 para el sistema operativo;. 28,5 meses frente a 37,3,
p = 0,023
respecto OS después de la recaída)
Intercenter comparación
en todos los centros, modalidades de tratamiento y el horario se definieron en la revisión del tumor bordo y en base a las directrices francesas e internacionales. Se llevó a cabo un esfuerzo quirúrgico máximo para lograr la citorreducción completa sin residuo tumoral siempre que sea aplicable.
Mean SLE y la SG en la base de datos de la población fue de 28,3 meses y 57,8 meses, respectivamente. Los resultados de supervivencia fueron homogéneos entre los centros, a excepción de un departamento que muestra un aumento de OS (66,7 meses,
p Hotel & lt; 10
-3) y DFS (35,3 meses,
p =
0,032). Centrándose en los subgrupos de ER, no se encontraron diferencias entre los 7 centros en OS y OS después de la recurrencia (
p = 0,223
y
p = 0,219
, respectivamente).
En general enfermedad recurrió en 413 pacientes a lo largo del período de estudio. La tasa global de ER era por lo tanto el 33,4%. la comparación entre centros no encontró ninguna diferencia en la incidencia de ER (
p = 0,68
).
Discusión
Nuestro estudio demuestra que los primeros recaídas en cáncer de ovario en estadio avanzado son no todos condenados a un mal pronóstico, ya que hemos identificado 2 subgrupos con perfiles de supervivencia distintas. Dentro de los recaída temprana (ER) de los pacientes, la ausencia de enfermedad residual después de la cirugía es el factor pronóstico clínico más importante. Esto se suma a los conocimientos actuales, ya que es compatible con una eficacia "biológica" de la cirugía completa, incluso cuando las características biológicas subyacentes del tumor son desfavorables.
En la era de la medicina personalizada precisión es muy importante para determinar importante factores pronósticos clínicos que permitan potenciar el uso de biomarcadores. recurrencia temprana se percibe como un factor importante de la mala régimen de pronóstico y el tratamiento es en este punto elegido en base al tiempo de recaída en lugar de otras consideraciones. recaídas tempranas son generalmente considerados como los que se producen dentro de los 6 meses después de la finalización del tratamiento de primera línea. Sin embargo, consideramos que esta definición es restrictiva, sobre todo porque el diagnóstico clínico y radiológico puede retrasarse con respecto a la realidad patológica de la recurrencia. Nuestro objetivo era centrarse en el pronóstico después de la recurrencia espontánea, independientemente de los tratamientos de segunda línea, y nuestro análisis no reveló diferencias significativas en los resultados después de la recurrencia ocurre dentro de los primeros 6 ó 12 meses. Por lo tanto, se consideró que lo más temprano cada recaída que surge en el primer año de seguimiento.
El impacto pronóstico de la citorreducción quirúrgica en el cáncer de ovario avanzado es bien conocida. Hoy en día, la resección completa ha sustituido al antiguo concepto de citorreducción óptima y requiere equipos entrenados y enfoques multidisciplinares [3, 5, 13-15]. Du Bois
et al
han confirmado en su análisis exploratorio combinado que la ausencia de enfermedad residual después de la cirugía produce mejores resultados para ambos OS y DFS, en comparación con citorreducción incompleta [16].
En concordancia , la resección completa del tumor y no deja residuos llevado a una mejor OS y DFS en nuestro medio multicéntrico [11]. Centrándose en el grupo ER, enfermedad residual era el único sistema operativo significativo impacto factor clínico. Sorprendentemente, no afectó a la SSE y sitios de recurrencia. Otras hipótesis derivarse de dichas conclusiones. (1) citorreducción completa puede tener de alguna manera un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad de sensibilidad a los tratamientos de segunda línea en pacientes ER, sin influir en la cinética de recurrencia y patrones. Similar observación sólo se había mencionado dos veces sin un enfoque en las recaídas tempranas [16, 17]. Por desgracia, la tasa de respuesta ponderado por la enfermedad residual después de la cirugía citorreductora primaria es a menudo insuficiente en los ensayos que evalúan los tratamientos de segunda línea. (2) Más allá de consideraciones quirúrgicas, la biología del tumor puede determinar de resección de la enfermedad y la sensibilidad general a los tratamientos primera y segunda línea. Por ejemplo, el subgrupo de pacientes de mal pronóstico (PPER) con citorreducción completa muestra los resultados más pobres que el número de mujeres que se sometieron a cirugías ER citorreductora incompletas, con una diferencia de 7,3 meses en el sistema operativo. Por otra parte, el estado de enfermedad residual no tuvo impacto en la supervivencia en pacientes PPER. A pesar de que se basa en un número limitado de pacientes, tales hallazgo sugiere que los factores biológicos pueden augurar un mayor impacto en el desarrollo de enfermedades que la integral de la resección tumoral y participar en la heterogeneidad de supervivencia. En nuestra base de datos, se ha descubierto que el subtipo histológico mucinoso se asoció con peores resultados (HR = 8.641,
p = 0
.
001
), como se informó anteriormente [18]. Identificación de características biológicas adicionales permitiría a los médicos que impiden a los pacientes sometidos a procedimientos citorreductores mórbidos intensivos de mano de obra e innecesarias.
Hasta la fecha, no está claro cómo lograr una resección completa inicial tiene un impacto positivo sobre el pronóstico después de una recaída temprana. En realidad, es igualmente incierto que debemos tener en cuenta el "impacto positivo" de citorreducción completa en lugar de la "impacto negativo" de la citorreducción incompleta. En el cáncer de ovario, los datos específicos se carece de información sobre el estrés quirúrgico alimentar de nuevo en células de cáncer de plasticidad y la respuesta a la quimioterapia. En el cáncer de mama, la resección quirúrgica incompleta del tumor es responsable de sobreexpresión de ErbB2 en las células cancerosas, lo que resulta en la estimulación del crecimiento y peor pronóstico [19, 20]. Aumento de la secreción de citoquinas inflamatorias como la IL-6 y IL-8 se ha observado siguiendo el estrés quirúrgico intra-abdominal [21]. la producción autocrina de IL6 y IL8 confiere resistencia cisplatino y paclitaxel en células de cáncer de ovario, debido al aumento de la expresión de ambos genes relacionados con la resistencia a múltiples fármacos y la apoptosis-proteínas inhibidoras [22-24]. Entonces, el enfoque puede ser cierto inversa? En lugar de siempre teniendo en cuenta que el pronóstico es apoyado sobre todo por la ausencia de enfermedad residual, deberíamos reconsiderar el impacto negativo de la citorreducción incompleta que podría aumentar la quimiorresistencia de la enfermedad residual [25].
Nuestros resultados también revelan la complejidad del resultado de cáncer de ovario por encima de la consideración común y sugiere que se considere patrón de tratamiento para la medicina personalizada en lugar de régimen de tratamiento. De hecho, algunos pacientes es probable lograr una supervivencia más larga de someterse a cirugías radicales sobre todo mientras que otros pueden beneficiarse de un enfoque más gradual de la terapia neoadyuvante asociado con la cirugía estándar si esto permite que la cirugía completa. La biología del peritoneo y el tumor podría ser determinante para estratificar a los pacientes.
Hemos utilizado el concepto de "supervivencia global después del retorno" para determinar la diversidad en el pronóstico en el grupo de pacientes con recaída temprana. La definición de una línea de corte a los 12 meses, hemos descubierto gran heterogeneidad inter-pacientes: la brecha en el sistema operativo después de la recaída fue de 21,7 meses entre los pacientes y el PPER GPER. Si bien nuestro estudio tiene sus limitaciones (punto de corte definido arbitrariamente, diseño retrospectivo, los datos faltantes con respecto a los tratamientos de segunda línea), tal heterogeneidad tiene varias consecuencias. Debemos reconsiderar nuestra actitud clínica basada en la DFS y tratar de tener en cuenta otros factores para optimizar la terapia de segunda línea. Debemos diseñar primeros ensayos específicos de recaída que permita evidenciar los factores biológicos que predicen mal pronóstico
.
En conclusión, ER en estadios avanzados de cáncer de ovario no conduce inevitablemente a un mal pronóstico a corto plazo ya que tenemos subgrupos identificados que muestran diferentes resultados. No parece que la cantidad de enfermedad residual que queda después de la cirugía de reducción de volumen inicial para impactar sobre el intervalo libre de enfermedad pero fuertemente modula OS. Nuestro análisis sentó las bases para un cambio de actitud hacia los pacientes con recaída temprana, como resistencia de platino no podría en realidad por completo correlacionar con marcos de tiempo. La falta de mejora importante en ovario resultado pacientes con cáncer podría entonces ser debido a la falta de percepción de la heterogeneidad de esta enfermedad humongous amplificada por la presentación en la etapa metastásica. ensayo futuro debería considerar tanto clínica, así como características biológicas para optimizar el tratamiento de los pacientes.
Apoyo a la Información sobre Table S1. datos demográficos comparativos en pacientes recaída temprana de acuerdo con el estado de la enfermedad residual
doi: 10.1371. /journal.pone.0147787.s001 gratis (DOCX)
S2 tabla. datos demográficos comparativos en pacientes con recaída temprana cirugía citorreductora completa de acuerdo a grupo de pronóstico
doi: 10.1371. /journal.pone.0147787.s002 gratis (DOCX)