Extracto
intravesical bacilo de Calmette Guérin (BCG), la inmunoterapia se considera el estándar de cuidado para el tratamiento de la no-muscular cáncer de vejiga invasivo; sin embargo se establecieron empíricamente los parámetros de tratamiento. Con el fin de evaluar el potencial de optimización de los parámetros clínicos de la terapia de inducción BCG, se construyó y preguntó un nuevo modelo matemático. En concreto, se evaluó el impacto de (1) la duración entre la escisión y la primera instilación; (2) dosis de BCG; (3) Tiempo de mora; y (4) intervalo de tratamiento de terapia de inducción - utilizando la tasa de curación como el criterio principal de valoración. Basado en disponible clínica y
in vitro
datos experimentales, se construyó y se parametriza un modelo matemático estocástico que describe las interacciones entre BCG, el sistema inmune, las células de la mucosa de la vejiga y del tumor. El criterio principal de valoración del modelo era la probabilidad de extinción del tumor después de la terapia de inducción con BCG en pacientes con alto riesgo de recidiva tumoral. Nosotros demostramos que teóricamente se extiende la duración entre la resección y la primera instilación de BCG influye negativamente en el resultado del tratamiento. Las simulaciones de altas dosis de BCG y tiempos más largos permanentes se mejoraron tanto la probabilidad de extinción del tumor. Un hallazgo notable fue que un intervalo entre la instilación dos veces más largo que el intervalo de siete días utilizado en el tratamiento de referencia actual mejorarían sustancialmente el resultado del tratamiento. Proporcionamos una idea de preguntas clínicas relevantes utilizando un novedoso modelo matemático de la inmunoterapia con BCG. Nuestro modelo predice un régimen de alteración que pueden disminuir los efectos secundarios del tratamiento al tiempo que mejora la respuesta al tratamiento
Visto:. Rentsch CA, Biot C, Gsponer JR, Bachmann A, Albert ML, Breban R (2013) BCG mediada la inmunoterapia del cáncer de vejiga: la identificación de los determinantes de la respuesta al tratamiento Utilizando un modelo matemático calibrado. PLoS ONE 8 (2): e56327. doi: 10.1371 /journal.pone.0056327
Editor: David J. Klinke, Universidad de West Virginia, Estados Unidos de América
Recibido: 23 Septiembre, 2012; Aceptó 8 de enero de 2013; Publicado: 25 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Rentsch et al. . Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación: Conceder una ayuda : Este trabajo fue apoyado por La Liga Contra el cáncer y la Asociación para la Investigación sobre el cáncer. CAR reconoce el apoyo de la Fundación Nacional de Suiza. Las opiniones y declaraciones en este artículo son las de los autores y no representan la política oficial, respaldo, o puntos de vista de Instituto Pasteur. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El tratamiento adyuvante de no músculo cáncer de vejiga invasivo (CVNMI) por medio de Bacillus de Calmette-Guérin (BCG) después de la resección transuretral fue establecido empíricamente hace casi 40 años [1]. Mientras que la terapia con BCG sigue siendo el estándar de tratamiento, parámetros críticos que influyen en el resultado del tratamiento son aún poco conocidos. En un estudio anterior, se construyó un modelo matemático que se calibró a los datos clínicos disponibles para evaluar la capacidad del sistema inmune innato como el brazo efector principio responsable de la respuesta a la terapia. Hemos demostrado que la función efectora de la respuesta inmune innata no es lo suficientemente potente como para producir las tasas de curación observadas en la práctica clínica [2]. Por lo tanto, a la conclusión de que los componentes del sistema inmune adaptativo deben jugar un papel crítico en la eliminación del tumor. células efectoras inmune adaptativo (por ejemplo, linfocitos T) son distintos de puebla más innatas, ya que son de larga vida, poseen propiedades de especificidad de antígeno y la memoria inmunológica, con la posibilidad de interactuar con múltiples células diana durante una sola ronda de activación. Las estimaciones basadas en datos experimentales sugieren que una sola citolítica de linfocitos T tiene el potencial de matar a diez células diana antes de que se requiere la reactivación de una célula [3] presentadoras de antígenos. Por otra parte, la existencia de un banco de memoria de las células T específicas de antígeno permite una más robusta respuesta inmune adaptativa de células efectoras en secundaria re-exposición a BCG.
El uso de un modelo matemático refinado que incluye las funciones efectoras de adaptación de la sistema inmunológico, que aborda varios parámetros clínicos con el fin de aprender sobre su impacto de un protocolo óptimo de éxito la inmunoterapia con BCG. Específicamente, hemos integrado disponible clínica y
in vitro
datos experimentales para construir y parametrizar un nuevo modelo matemático estocástico que describe las interacciones entre BCG, el sistema inmune, y las células tumorales con el punto final principal es la probabilidad de extinción tumor. No nos dirigimos a resultados cuantitativos precisos, sino más bien de una concepción cualitativa robusta que permanecería válida para los modelos futuros que podrían integrar cada vez mayores niveles de detalle. En esto, se evaluó el impacto de: (1) la variación del tiempo de la resección de la instilación de BCG, (2) la modulación de la dosis de BCG utilizada durante la instilación intravesical, (3) el tiempo de residencia del BCG, y (4) el intervalo entre la instilación .
a pesar de todos los parámetros influido en el resultado del tratamiento, el resultado más sorprendente preocupa el impacto del intervalo entre la instilación en simulaciones sugieren que un intervalo de dos veces más largo que el intervalo de siete días utilizado en el tratamiento de referencia actual, mejoraría sustancialmente el resultado del tratamiento. Nuestro estudio proporciona información útil y comprobables hipótesis que podría conducir a una mejor gestión de CVNMI.
Materiales y Métodos
Nuestro modelo matemático hace suposiciones acerca de las interacciones provocadas por instilaciones de BCG y simula la dinámica de las poblaciones de las células. Antes de iniciar el tratamiento con BCG, tres poblaciones celulares: tejido urotelial sana, tumor y las células inmunes innatas. Las interacciones entre estas poblaciones de células son insignificantes. Los procesos que tienen lugar para cada una de estas poblaciones de células antes de la terapia son la migración celular y /o la proliferación y la muerte locales (Figuras 1 y S1 para esquemática; y la Figura S2 para la simulación del crecimiento del tumor). Es de destacar que las células inmunitarias adaptativas activado (por ejemplo, células T específicas de antígeno) no son pre-terapia BCG presente, como su entrada requiere cebado. Durante instilaciones de BCG, viven BCG es capaz de interaccionar activamente con las células, mientras que el BCG muerto puede ser internalizado por las células; nos referimos a BCG como convertirse en "asociado a células", para denotar cualquiera de estas dos posibilidades. Como resultado de la asociación con BCG, cuatro nuevas poblaciones de células emergen que están unidos por interacciones dinámicas a las previamente presentes poblaciones de células en la vejiga: (1) células uroteliales asociados-BCG, (2) células tumorales asociadas con BCG, (3) células inmunes innatas activados y (4) activan las células inmunes adaptativas. BCG asociados a las células uroteliales sanas y células tumorales, que a su vez desencadena una mayor migración y activación de células inmunitarias innatas en la vejiga. células efectoras inmunes innatas dirigen a las células uroteliales y tumorales BCG asociado, destruyendo ellos, así como su vecino mucosa saludable y las células tumorales no infectadas [2]. La inflamación repetida y impulsado desencadena el cebado y eventual reclutamiento de células efectoras inmunitarias adaptativas. Las células del sistema inmune adaptativo pueden ser específicos de antígeno BCG, la orientación de este modo las células uroteliales y tumorales BCG asociado; pero también pueden incluir células efectoras específicas de antígeno tumorales, permitiendo así la orientación directa de las células tumorales no infectadas.
El modelo dinámico representa la interacción entre el tejido sano urotelial, las células tumorales, y su asociación con BCG (interacción representado por línea verde), que a su vez resulta en la generación de células de tejido y de tumor saludables asociadas con BCG. Estas últimas poblaciones de células poseen la capacidad de desencadenar la activación de células efectoras inmunes innatas y a su vez el cebado de las células efectoras inmunitarias adaptativas. Las líneas rojas que terminan en círculos indican los estímulos de entrada que influyen en el reclutamiento de las poblaciones de células inmunes indicados. Las flechas negras indican aumentar (por ejemplo, el reclutamiento o la proliferación) o disminuir (por ejemplo, la muerte celular o turn-over) de la población celular respectiva. Las líneas con extremos romos indican muerte directa de las poblaciones de células diana (líneas sólidas) o muerte espectador (líneas discontinuas). El modelo fue parametrizado utilizando
in vivo
datos clínicos y disponibles y ajustado para alcanzar el 50% de probabilidad de extinción del tumor después de seis instilaciones intravesicales semanales de BCG. Una versión más detallada de esta figura es proporcionada por el Figura S1 del material suplementario.
El modelo cualitativo presentado anteriormente se realizó como en tiempo continuo cadena de Markov, donde las poblaciones de células se dan por variables estocásticas enteros (Tabla S1). Cada interacción se define por su impacto en las poblaciones de células y se le asigna una tasa de ocurrencia (Tabla S2). Una vez definido el modelo matemático, hemos integrado numéricamente utilizando el
algoritmo de tau-saltando eficiente
[4] que hemos implementado en C /C ++. Los valores de los parámetros del modelo (Tabla S3) se establecieron por uno de los tres métodos. En primer lugar, se obtuvieron de la literatura en la que se estimaron directamente a partir de datos [2], [5]. En segundo lugar, se eligen de tal manera que las simulaciones de la dinámica de poblaciones de células están de acuerdo con la clínica disponible y
in vivo
de datos [5]; ver Figura S3 para una simulación de muestra. En tercer lugar, se extrajeron de la calibración del modelo de tal manera que la probabilidad de que la eliminación del tumor es ~ 50%, de acuerdo a los datos clínicos. Por lo tanto, por primera vez, se obtuvo un modelo matemático que combina datos inmunológicos y clínicos en BCG inmunoterapia. La descripción completa del modelo matemático y su parametrización están incluidos en el material complementario
El modelo fue utilizado para simular varios regímenes de BCG para evaluar cómo la extinción tumor está influenciada por:. (1) variando el tiempo de la resección a instilación de BCG, (2) la modulación de la dosis BCG utilizada durante la instilación intravesical, (3) el tiempo de residencia del BCG, y (4) el intervalo entre la instilación. Cada probabilidad de extinción tumor se calculó mediante la ejecución de 1.000 simulaciones estocásticas, de manera que se resultante intervalo de confianza del 95% se convirtió razonablemente pequeño. El código de ordenador también se empleó en la incertidumbre y los análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados (Figura S4).
Resultados
Utilizando el modelo matemático parametrizado, se evaluaron los parámetros de tratamiento cree que influyen en clínica respuesta. En primer lugar, se determinó la influencia del intervalo de tiempo entre la cirugía y la iniciación del tratamiento con BCG. El modelo calcula la probabilidad de extinción tumor después de seis instilaciones semanales como una función del tiempo de post-resección (Figura 2A). Cuanto más corto sea el intervalo de la cirugía a la terapia BCG, mayor es la oportunidad para lograr la respuesta clínica
.
(A) Probabilidad de extinción tumor con la variación del tiempo de la cirugía para el inicio de la terapia con BCG. El área sombreada de color gris representa el tiempo de la cirugía a la iniciación de la terapia con BCG típico (es decir, 2 semanas). La tasa de crecimiento del cáncer utilizada se basa en la observación clínica de que las lesiones de alto grado se hacen visibles por 3 meses en ausencia de tratamiento (definición detallada de la dinámica de tumor se proporciona en la información complementaria y la Figura S2). La probabilidad de extinción del tumor después de seis instilaciones de BCG semanal fue modelada como una función de la dosis de BCG (B) y (C) BCG permanencia tiempo.
El modelo se preguntó además para determinar el impacto de la dosis de BCG y tiempo de permanencia en la vejiga. Se observó una clara correlación positiva entre la dosis de BCG y la probabilidad de extinción del tumor (Figura 2B). Sorprendentemente, los pequeños cambios en la dosis de BCG se predice que tienen un impacto significativo en el éxito terapéutico. BCG se administra habitualmente en un intervalo de entre 10
8 a 10
9 UFC /vial. De acuerdo con el modelo predictivo, tal diferencia de 10 veces en la dosis aplicada clínicamente podría explicar ~ 40% respuesta diferencial a tratamiento. Como corolario, se analizó el tiempo de permanencia (es decir, la duración de la instilación de BCG). Una vez más, nos encontramos con que una mayor exposición de la mucosa de la vejiga a los resultados de BCG en un aumento de la probabilidad de extinción del tumor (Figura 2C).
Los datos recientes en relación al tiempo de retraso en el cebado de células T después de la infección por micobacterias [6], o BCG instilación intravesical [7], sugiere que el programa de tratamiento actual no puede ser sintonizada correctamente a la cinética de la respuesta inmune adaptativa. Por lo tanto, se evaluó el impacto de la variación de tiempo entre la instilación. Hemos mantenido las primeras tres dosis semanales, ya que esto es necesario para cebar la respuesta inmune adaptativa y el inicio de la inflamación de la vejiga [5]; y modelamos el intervalo de tiempo óptimo entre la tercera dosis a través sexto tratamiento, designado por
N
en la figura 3A. Después de las condiciones de parametrización, seis instilaciones semanales resultaron en la tasa de curación previsto del 50%. Una duración más corta entre la instilación impactado negativamente la respuesta clínica (Figura 3B). Sorprendentemente, el modelo indica un intervalo de tratamiento óptimo que es el doble de largo que el actual nivel de atención, sin ningún impacto negativo si se extiende a un máximo de 30 días (Figura 3B).
(A) Representación esquemática del modelo punto de tiempo de la cirugía seguida de puntos de tiempo de tratamiento intravesical (flechas). El símbolo * indica el momento de la resección transuretral (TUR), seguido por el intervalo de 2 semanas antes del inicio de la terapia con BCG. Se dan tres instilaciones semanales para iniciar la respuesta inmune innata y adaptativa. El intervalo de tiempo entre la tercera dosis a través sexto tratamiento era variada y designado por
N gratis (como se mide en semanas). (B) Probabilidad de extinción del tumor como una función de
N
, el intervalo entre la instilación durante el 3
er - 6
ª dosis de tratamiento. La línea de puntos marca el resultado después del intervalo recomendado de
N
= 1 semana.
Se realizó la incertidumbre y los análisis de sensibilidad para evaluar la solidez de los resultados numéricos. Se encontró que las características cualitativas de las figuras 2B & amp; 2C se conservan con una ligera variación de parámetros. Los resultados presentados en las figuras 2A y 3 fueron también investigados. Encontramos que, al modelo de recalibración, variando el número de células tumorales en el inicio de la terapia o modelo clave parámetros impactos poco en nuestras predicciones. Los detalles de estos análisis se incluyen en el material complementario (figura S4).
Discusión
El uso de un modelo matemático evaluamos preguntas clínicamente relevantes de la terapia con BCG en CVNMI. El modelo reveló que el éxito terapéutico depende en gran medida el tiempo del régimen de BCG. Un comienzo temprano de la terapia con BCG después de la RTU, combinado con un tiempo de permanencia óptimo y tratamiento intervalo entre la instilación, hacer, de hecho, tiene una profunda influencia en el resultado del tratamiento, de acuerdo a nuestro modelo.
No existen pautas actuales asesorar a cuándo comenzar la terapia con BCG después de la cirugía. Retardo se considera importante para la sanidad de la pared de la vejiga, y la prevención de complicaciones sistémicas debidas a la terapia con BCG. Por lo tanto, la mayoría de los urólogos esperar 2-6 semanas antes de comenzar la terapia con BCG; sin embargo, en algunos estudios de tratamiento intravesical se ha iniciado ya en 1 semana después de la resección transuretral [8], [9]. Hasta la fecha, no hay comparaciones posibles de diferentes retardos de inicio del tratamiento con BCG se han realizado. Nuestro modelo indica que un retraso prolongado en la iniciación de la terapia con BCG podría impactar negativamente las tasas de recurrencia (Figura 2A). Análisis del modelo sugiere que el aumento del riesgo de recurrencia se relaciona con derivación de células tumorales residuales. Este resultado se debe a la continua expansión de las células tumorales residuales después de la resección, el aumento de la carga de la enfermedad y desafiando la capacidad de matar limitada del sistema inmunológico.
Los cambios en la dosis y el tiempo de permanencia se han discutido previamente en el literatura sobre la base de la reducción de efectos secundarios. reducción de la dosis se ha evaluado en varios ensayos clínicos [10], [11], [12], [13], [14], [15]. La reducción de la dosis de BCG a un tercio fue considerado como una estrategia destinada a reducir los efectos secundarios. Esta dosis más baja se mantuvo significativamente mejor que la mitomicina; mientras que un sexto de la dosis BCG no era mejor que el uso de mitomicina sola [13], [14]. Estos resultados corroboran los resultados de modelado con respecto a la influencia de la dosis en la tasa de curación (Figura 2B). Nuestro modelo también muestra que el aumento de la dosis aumenta el éxito terapéutico. Sin embargo, esto sería probablemente ocurrir a costa de efectos secundarios mejorados.
Reducción del tiempo de permanencia se ha informado como una posibilidad para la mejora de la terapia y como una alternativa a la reducción de la dosis en pacientes con graves efectos secundarios [16] pero ningún estudio prospectivo ha comparado con BCG tiempo de permanencia como una variable. Nuestro modelo indica que el aumento del tiempo de permanencia también puede influir en el resultado del tratamiento (Figura 2C). Esto podría ser de especial importancia en pacientes con síntomas mínimos que pueden beneficiarse de la activación inmune mediada por BCG mejorada. Estos resultados proporcionan un claro recordatorio de la importancia de adherirse a, como mínimo, las directrices actuales para la inmunoterapia con BCG.
Tal vez el hallazgo más sorprendente es la observación de que el intervalo de tratamiento óptimo podría ser el doble de largo que el actual calendario para el manejo de pacientes (Figura 3). Este hallazgo está probablemente relacionado con la cinética de la T y la activación de células B, y la persistencia de estas células efectoras vida relativamente larga en la vejiga. Al ampliar el intervalo de tratamiento durante la fase efectora, hemos tenido éxito en la mejora del período de tiempo en que el sistema inmune puede ejercer una presión negativa en la carga tumoral residual. Sólo información limitada está disponible a partir de ensayos clínicos en los que se modificó el intervalo de tratamiento durante la terapia de inducción con BCG. Los estudios en ratones indican que el número y el calendario de las instilaciones son importantes en la determinación de los diferentes perfiles de citocinas locales, que a su vez pueden influir en el reclutamiento cualitativa y cuantitativa de las células efectoras de adaptación [17]. Tales hallazgos en combinación con los resultados de nuestro modelo apoyan la necesidad de realizar más investigaciones para determinar el momento óptimo de instilaciones de BCG. Por último, se debe prestar atención a la brusca pérdida del efecto del tratamiento después de un cierto intervalo (Figura 3), un hallazgo que puede tener implicaciones para el momento de la terapia de mantenimiento.
Estos datos son interesantes como el tratamiento modificado régimen se acopla a la respuesta inmune aferente durante la primera fase de tratamiento y beneficios como máximo del potencial efector de larga duración de la respuesta adaptativa eferente. Tal régimen con cursos prolongados de tratamiento puede ser mejor tolerado por los pacientes [18]. Además, es interesante tener en cuenta que la extensión de los primeros seis dosis de BCG podría obviar la necesidad de terapia de mantenimiento. Claramente, estos resultados requieren la validación de modelos experimentales preclínicos y ensayos clínicos antes de ser aprobado para el tratamiento del paciente. Sin embargo, nos sentimos alentados por los resultados y apoyar el uso de modelos matemáticos para establecer un marco para la optimización de las prácticas de tratamiento.
El campo de la modelización matemática en BCG inmunoterapia del cáncer de vejiga ha surgido recientemente [19], [20], [21], [22]. Los temas tratados hasta ahora han sido: dosis de BCG y el número de instilaciones necesarios para lograr la curación, y el efecto combinado de la IL-2 y BCG. Los modelos anteriores [19], [20], [21], [22] tienen una serie de limitaciones, que han sido eludidas en este trabajo. En primer lugar, en vez de ecuaciones diferenciales ordinarias, donde el número de células se dan por números reales, se ha elegido un modelo estocástico donde el número de células toman valores enteros. Por lo tanto, nuestro modelo es más adecuado para describir la eliminación del tumor. En segundo lugar, a diferencia de los modelos anteriores [19], [20], [21], [22], la nuestra incluye la dinámica de las células uroteliales sanos BCG asociados, que son más numerosas que las células tumorales asociadas con BCG - ambos sirven como iniciadores de innata y la inmunidad adaptativa. En tercer lugar, somos los primeros en modelar la respuesta impulso primordial del sistema inmunológico, un fenómeno que se cree ser de importancia crítica para la inmunoterapia con BCG [5]. Estos avances metodológicos, además de los resultados presentados aquí, ayudará a avanzar en el uso de modelos matemáticos para la optimización de las estrategias de tratamiento basadas en la inmunidad.
Conclusiones
A pesar de que, por definición imperfecta, son modelos matemáticos herramientas útiles para la gestión de conocimiento empírico para extraer información tanto cualitativa como cuantitativa. Los nuevos conocimientos adquiridos en el tratamiento con BCG aún no se han clínicamente probado y validado con el fin de confirmar la coherencia del modelo y sus supuestos. Por tanto, un modelo como el que aquí se presenta, puede ser considerado para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas y estudios clínicos.
En resumen, nuestro modelo implica que una rigurosa gestión del tiempo de los pacientes con cáncer de vejiga puede ser crucial para el éxito de BCG tratamiento y que los pacientes pueden beneficiarse considerablemente de un plan de la instilación con intervalos de tratamiento prolongados. Nuestros resultados justifican más estudios con vistas a la optimización de la terapia con BCG en pacientes con CVNMI.
Apoyo a la Información
Figura S1. diagrama
de flujo del modelo de las interacciones entre el sistema inmune innato y el tumor de vejiga durante la instilación de BCG.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s001 gratis (TIFF)
figura S2.
Simulación del crecimiento del tumor logística, la resección y re-crecimiento del tumor. La línea de trazos horizontal representa el tamaño aproximado del tumor cuando el tumor es visible en la pared de la vejiga
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Figura S3.
simulación de dinámica de poblaciones de células durante y después de un curso de seis semanas de terapia con BCG intravesical. BCG (panel A), las células tumorales (panel B), las células tumorales asociadas con BCG (panel C), células de tejido asociados con BCG (Panel D), células efectoras innatas (El panel E), las células efectoras de adaptación (El panel F). Tenga en cuenta la modelación de la respuesta de sensibilización /refuerzo del sistema inmunológico innato y adaptada que ocurre después de la tercera instilación (en particular, los paneles de notas E y F)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0056327.s003 gratis ( TIFF)
figura S4.
análisis de sensibilidad para las figuras. 2A y 3 del texto principal. A. Análisis de la sensibilidad de la fig. 3 con el cambio de la tasa de pérdida de efectores adaptados,
μ
Ea
. El azul, negro (también se muestra en la Fig. 3) y las curvas de color rojo corresponde a
μ
Ea
= 0,4, 0,8 y 1,6 días
-1, respectivamente. Para cada conjunto de parámetros, el modelo ha sido recalibrado de tal manera que seis instilación semanal de BCG rendimiento terapia de ~ 50% la probabilidad de curación. B. Análisis de la sensibilidad de la fig. 3 con la variación del número de células tumorales que se encuentran en la vejiga antes de iniciar la terapia con BCG,
T
(0). El negro (también se muestra en la Fig. 3), azul, magenta y curvas rojas corresponden a
T gratis (0) = 10
6, 10
5, 10
4 y 10
3 tumorales. El modelo ha sido recalibrado para cada valor de
T gratis (0), en consecuencia. Estos valores numéricos indican que nuestra predicción de un mejor resultado terapéutico por un intervalo entre la instilación de dos semanas es robusto. C. El análisis de sensibilidad de la fig. 2A con el cambio del número de células tumorales antes de iniciar la terapia con BCG, T (0). El negro (. También se muestra en la Fig 2A) y curvas rojas corresponden a
T
(0) = 10
6 y 10
3 células tumorales, respectivamente
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Tabla S1. Las variables de estado
del modelo junto con su descripción biológica. Las variables de estado representan recuentos de varios tipos de células que participan en las interacciones entre el sistema inmune, las células tumorales y BCG
doi:. 10.1371 /journal.pone.0056327.s005 gratis (TIFF)
Tabla S2. procesos estocásticos
y sus tasas correspondientes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s006 gratis (TIFF) sobre Table S3.
parámetros del modelo.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s007 gratis (TIFF)
Texto S1.
descripción detallada y el análisis numérico del modelo matemático estocástico.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056327.s008 gratis (PDF)