Extracto
El factor de transcripción SOX9 juega un papel crucial en el desarrollo normal de la próstata y se ha sugerido que conducir de próstata carcinogénesis en concierto con PTEN inactivación. Para evaluar el impacto clínico de SOX9 y su relación con las alteraciones genómicas clave en el cáncer de próstata, la expresión SOX9 se analizó mediante técnicas de inmunohistoquímica en un microarray de tejido que contiene 11.152 cánceres de próstata. Los datos sobre el estado de ERG y supresiones de
PTEN
, 3p13, 5q21 y 6q15 estaban disponibles a partir de estudios anteriores. los niveles de expresión SOX9 fueron comparables en las células luminales de glándulas prostáticas normales (50% SOX9 positivo) y 3.671 tipos de cáncer que carecen de TMPRSS2: fusión ERG (55% SOX9 positivo), pero se aumentó notablemente en los cánceres positivos 3116 ERG de fusión (81% SOX9 positivo, p & lt; 0,0001). Si bien no se encontraron cambios inequívocos en los niveles de expresión SOX9 en diferentes etapas de los cánceres ERG-negativas, una disminución gradual de SOX9 paralelo a la progresión a la etapa avanzada, de alto grado de Gleason, el crecimiento metastásico, y la presencia de deleciones de PTEN en el ERG-positivo cánceres (p & lt ; 0,0001 cada una). los niveles de SOX9 no estaban relacionados con deleciones de 3p, 5q, y 6q. El descenso de regulación de la expresión de SOX9 fue particularmente fuerte asociado con la recurrencia de PSA en los tumores ERG-positivos que albergan deleciones PTEN (p = 0,001), pero no tuvo ningún efecto significativo en los cánceres ERG-negativos o en tumores con un número normal de copias PTEN. En resumen, los resultados de nuestro estudio no apoyan un papel promotor de tumores de SOX9 en el cáncer de próstata, pero demuestran que la pérdida de expresión SOX9 caracteriza a un subgrupo particularmente agresiva de cáncer ERG positivos que albergan deleciones PTEN
Visto:. Burdelski C, Bujupi E, Tsourlakis MC, Hube-Magg C, Kluth M, Melling N, et al. (2015) La pérdida de expresión SOX9 se asocia con recurrencia de PSA en el ERG-positivos y PTEN eliminado de próstata. PLoS ONE 10 (6): e0128525. doi: 10.1371 /journal.pone.0128525
Editor Académico: Zoran Culig, Universidad Médica de Innsbruck, Austria |
Recibido: 19 Febrero, 2015; Aceptado: April 29, 2015; Publicado: 1 de junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Burdelski et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
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financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es el cáncer más frecuente en hombres en las sociedades occidentales [1]. Aunque la mayoría de los tumores tienen un curso clínico indolente, cáncer de próstata todavía representa la tercera causa más común de muerte relacionada con el cáncer en los hombres. parámetros de pronóstico establecidos son el grado de Gleason, la extensión del tumor en biopsias, antígeno prostático específico preoperatorio (PSA), y el estadio clínico. Aunque estadísticamente poderosa, no son suficientes para las decisiones individuales de tratamiento óptimos. Se espera que una mejor comprensión de la biología de la enfermedad con el tiempo conducir a la identificación de marcadores moleculares clínicamente aplicables que permiten una predicción más fiable de la agresividad del cáncer de próstata en pacientes individuales.
SOX9 pertenece a la SOX (SRY-relacionada HMG cuadro) la familia de factores de transcripción de desarrollo (revisado en [2]). Es esencial para los procesos de desarrollo que implican la determinación del sexo (revisado en [3]), el desarrollo del cartílago [4], gliogénesis [5], cardiogénesis [6], la formación del oído interno [7], la formación del compartimento de células madre del cabello [8] , mantenimiento de la piscina progenitoras de células en el páncreas [9] y la organogénesis de la glándula prostática [10]. Aquí, SOX9 es uno de los factores de transcripción tempranas expresadas en la próstata primordial [10]. En la próstata adulta, la expresión SOX9 se expresa fuertemente en las células basales [11,12], donde tiene un papel importante para el mantenimiento de la función normal de la próstata [11,13]. Existen varias líneas de evidencia que SOX9 también podría contribuir a la iniciación del cáncer de próstata y la progresión, incluyendo la regulación durante las primeras etapas de la neoplasia de próstata en modelos de ratón [14], así como en la neoplasia intraepitelial prostática humanos (PIN) [10] y de la próstata tipos de cáncer [10,11] [14-17]. Algunos de estos estudios sobre 98-387 pacientes también han vinculado SOX9 sobreexpresión de alto grado y tumores avanzados [10,14,15,17], refractario a las hormonas estado de la enfermedad [15] o de mal pronóstico de los pacientes [14,15,17] .
los prometedores resultados de estos estudios obtenidos en series limitadas de pacientes nos llevó a seguir evaluando el posible impacto clínico de SOX9 en el cáncer de próstata. Con este fin, nos aprovechamos de nuestra microarray de tejido preexistente que contiene & gt; 11.000 especímenes de cáncer de próstata con seguimiento clínico y molecular de la base de datos adjunta. Los resultados de nuestro estudio demuestran que la disminución, y no elevados, la expresión de proteínas SOX9 está vinculado a un mal pronóstico y que este efecto se limita estrictamente al subconjunto de los cánceres de próstata que albergan deleciones PTEN.
Materiales y Métodos
los pacientes
piezas de prostatectomía radical se disponía de 11.152 pacientes, sometidos a cirugía entre 1992 y 2011 en el Departamento de Urología y las Clínicas de Martini en el Centro Médico Universitario de Hamburgo-Eppendorf. estaban disponibles los datos de seguimiento para un total de 9.695 pacientes con una mediana de seguimiento de 31,2 meses (rango: 0,3 a 228 meses; Tabla 1). Gleason de clasificación se realizó de acuerdo con los criterios que se resumen en la clasificación 2004 Organización Mundial de la Salud (OMS) de los cánceres genitourinarios [18]. valores de antígeno prostático específico (PSA) se midieron después de la recidiva de la cirugía y el PSA se define como el punto en el tiempo cuando el PSA postoperatorio fue de al menos 0,2 ng /ml y el aumento en las mediciones posteriores. Todas las muestras de próstata se analizaron de acuerdo con un procedimiento estándar, incluyendo una incrustación completa de toda la próstata para el análisis histológico [19]. El proceso de fabricación TMA fue descrito anteriormente en detalle [20]. En resumen, un núcleo de 0,6 mm fue tomado de un bloque de tejido representante de cada paciente. Los tejidos fueron distribuidos entre 24 bloques de TMA, conteniendo cada uno 144 a 522 muestras tumorales. Para los controles internos, cada bloque TMA también contenía varios tejidos de control, incluyendo el tejido normal de la próstata. La base de datos moleculares adjunto a la presente TMA contenía resultados en la expresión ERG en 9619 [21],
ERG
resquebrajarse análisis FISH en 6106 (ampliado a partir de [21]) y el estado de supresión de 5q21 (
CHD1)
en 7222 (ampliado a partir de [22]), 6q15 (
MAP3K7) Hoteles en 3.523 (ampliado a partir de [23]),
PTEN gratis (10q23) en 6109 (expandieron a partir de [24] ) y 3p13 (
FOXP1) Hoteles en 6.410 (ampliado de cánceres [25]).
declaración de Ética
El uso de tejidos sobrantes de diagnóstico para archivados fabricación de microarrays de tejidos y su análisis con fines de investigación, así como el análisis de los datos del paciente ha sido aprobado por las leyes locales (HmbKHG, §12,1) y por el comité de ética local (Comisión de ética Ärztekammer Hamburgo, WF-049/09 y PV3652) . De acuerdo con las leyes locales, no se requiere el consentimiento informado para este estudio. Los registros de pacientes /información fue anónima y se identificó de-antes del análisis. Todo el trabajo se ha llevado a cabo de conformidad con la Declaración de Helsinki.
La inmunohistoquímica
TMA secciones recién cortado Inmunomarcamos en un día y en un solo experimento. Los portaobjetos se de-encerado y se expone al calor inducido por la recuperación de antígenos durante 5 minutos en un autoclave a 121 ° C en un pH de 9 Dako Target Retrieval Solution. El anticuerpo primario específico para SOX9 (anticuerpo monoclonal de ratón (clon 3C10), Abnova, la ciudad de Taipei, Taiwán; cat#H00006662-M02; dilución 1: 700) se aplicó a 37 ° C durante 60 minutos. a continuación, el anticuerpo unido se visualizó usando el kit EnVision (Dako, Glostrup, Dinamarca) según las instrucciones del fabricante. Si está presente, la tinción SOX9 era típicamente homogéneo en los núcleos de todas las células cancerosas de las manchas de tejidos. El porcentaje de células tumorales positivas (típicamente 100%) por lo tanto no se registró por separado. Débil tinción citoplásmica, que acompaña la tinción nuclear en la mayoría de manchas de tejidos, se atribuyó a la tinción no específica y no se considera para el análisis. intensidad de la tinción nuclear de todos los casos se evaluó semicuantitativamente en cuatro categorías:. negativos, débiles, moderadas y fuertes
Estadísticas
Los cálculos estadísticos se realizaron con el software JMP 9 (SAS Institute Inc., Carolina del Norte, ESTADOS UNIDOS). Las tablas de contingencia y el
2-prueba de chi se aplicaron a buscar asociaciones entre los parámetros moleculares y fenotipo tumoral. Las curvas de supervivencia se calcularon según Kaplan-Meier. Se aplicó el test de Log-Rank para detectar diferencias significativas entre los grupos. Cox análisis de regresión de riesgos proporcionales se realizó para probar la independencia estadística entre las variables y el significado patológicos, clínicos y moleculares.
Resultados
Aspectos técnicos
Un total de 3.587 de los 11.152 ( 32%) muestras de tejido fueron no informativos. Tres TMA secciones que comprenden 1.271 muestras fueron excluidos del análisis debido a la insuficiente calidad de la tinción. Estas tres secciones no han sido re-manchado con el fin de evitar un sesgo intensidad de la tinción que pudiera producirse cuando los experimentos de IHC se repiten en diferentes días. En otros 2.316 puntos de tejido, ningún resultado IHC se obtuvo debido a la falta completa de tejido o ausencia de células cancerosas inequívocos.
SOX9 en el cáncer de próstata
SOX9 expresión nuclear era típicamente fuerte en las células basales de las glándulas prostáticas normales. En las células luminales normales, de moderada a fuerte tinción se encuentra en aproximadamente el 50% de los casos analizados. En el cáncer de próstata, se observó la expresión SOX9 nuclear en el 67% de los 7.565 casos interpretables. tinción SOX9 Detectable se consideró débil en 15%, moderada en 39% y fuerte en 13% de los casos. Ejemplos de manchas de tejido con niveles variables de inmunotinción SOX9 se muestran en la figura 1.
(a) negativa, débil, (c) (b) moderada, (d) fuerte.
Asociación con ERG estado
datos tanto en la tinción SOX9 interpretable y el estado ERG estaban disponibles a partir de 7.565 tumores si el estado de ERG se determinó mediante análisis IHC y de 4,454 tumores si ERG reordenamiento se analizó por FISH. tinción SOX9 estaba estrechamente relacionada con los cánceres ERG-positivas con independencia de si el estado ERG se analizó por IHC o FISH: SOX9 expresión se encontró en el 82% de ERG IHC-positivo y el 83% de ERG cánceres FISH-reorganizado, pero sólo en el 55% ERG de IHC-negativo y el 62% de los cánceres de ERG-FISH normal (p & lt; 0,0001 cada una, figura 2).
IHC = inmunohistoquímica; FISH = fluorescencia de hibridación in situ.
Asociación con otras alteraciones genómicas clave
Estudios anteriores han proporcionado evidencia de subgrupos moleculares distintos y clínicamente relevantes de los cánceres de próstata definidas por reordenamientos del gen y varios deleciones genómicas. Los demás y nos describen un fuerte vínculo entre el PTEN, deleciones 3p13 y la positividad ERG, y entre 5q21, 6q15 y supresiones ERG negatividad [22-24,26-28]. Para estudiar si la expresión SOX9 podría estar vinculado a cualquiera de estas alteraciones, los datos se compararon con SOX9 preexistentes conclusiones sobre las supresiones de PTEN, 3p13, 6q15 y 5q21. En el análisis de todos los tumores, la tinción SOX9 se asoció positivamente con deleciones de PTEN (p & lt; 0,0001) y 3p13 (p = 0,001) y negativamente asociados con deleciones de 6q15 (p = 0,0002) y 5q21 (p & lt; 0,0001, Figura 3A) . Esto era de esperar porque-se SOX9 conocidos por estar estrechamente vinculado a la situación ERG todas estas supresiones-as similares. De hecho, cuando se estratificó para subconjuntos de ERG-fusión cánceres positivos y negativos, la mayor parte de la asociación desapareció. Sin embargo, para PTEN, el análisis por separado de los cánceres ERG-positivas y negativas-ERG reveló una relación bimodal llamativa con la expresión SOX9. supresiones PTEN se asociaron positivamente con la expresión SOX9 en el ERG-negativo (p & lt; 0,0001, Figura 3B), pero inversamente relacionados con la expresión SOX9 en el ERG-positivo cánceres (p & lt; 0,0001, Figura 3C).
(a) toda la cánceres, (b) en el ERG-negativas, c) subconjunto ERG-positivo.
Relación con el fenotipo tumoral
SOX9 expresión reducido estaba vinculado a un fenotipo tumoral desfavorable, que incluye la etapa tardía , de alto grado de Gleason, y niveles elevados de PSA preoperatorio (p & lt; 0,0001 cada una, Tabla 2) en todos los tipos de cáncer. Sin embargo, un análisis separado de los cánceres ERG-positivas y negativas-ERG revelaron que esta asociación fue impulsada exclusivamente por el subgrupo de cánceres ERG-positivos. Aquí, la expresión SOX9 reducida estaba estrechamente relacionada con el estadio tumoral avanzado, de alto grado de Gleason, los altos niveles de PSA preoperatorio, la presencia de metástasis ganglionares (P & lt; 0,0001 cada una) y el margen quirúrgico positivo (p = 0,001) (Tabla 3). Por el contrario, no se encontraron diferencias entre los niveles de SOX9 inequívocos y fenotipo tumoral en el cáncer de ERG-negativas, aunque todavía se obtuvieron valores de p significativos debido al elevado número de muestras en nuestro estudio (Tabla S1).
Relación con PSA recurrencia
el valor pronóstico de la expresión SOX9 dependía del estado de ERG. expresión SOX9 ausencia o reducción estaba estrechamente relacionada con la recurrencia bioquímica (PSA) en el subconjunto de los cánceres de ERG-positivos (p & lt; 0,0001, Figura 4A), pero no en los cánceres de ERG-negativos (p = 0,80, Fig 4B). Dado que la expresión SOX9 estaba relacionado con el estado de PTEN, también comparó el impacto pronóstico de SOX9 en los cánceres con y sin deleciones PTEN. Este análisis reveló que una pérdida de la expresión SOX9 estaba estrechamente relacionada con la recurrencia de PSA en el cáncer eliminado PTEN-(p = 0,008, figura 4C), pero sólo débilmente en los cánceres con PTEN normal de número de copias (p = 0,02, Figura 4D). La asociación más fuerte entre la pérdida de SOX9 y los pobres resultados se encontró en el subgrupo de cánceres que albergan tanto ERG-fusión y supresión PTEN (p = 0,001, Fig 4E), mientras que SOX9 no estaba relacionado con el pronóstico en cánceres ERG-positivos y ERG-negativas con PTEN estado normal (p = 0,56 yp = 0,73; figura 4G y 4F) o en los cánceres ERG-negativas con PTEN eliminadas (p = 0,27; figura 4H).
(a) ERG-positivo (ERG
+) cáncer (n = 2.906), (b) ERG-negativo (ERG
- cánceres) (n = 3.407), (c)
PTEN
eliminados (PTEN
) del cáncer (n = 771), (d)
PTEN gratis (PTEN
Norm)-borrado no cánceres (n = 3.367), (e) ERG-positivo y
PTEN
cánceres eliminados ( n = 512), (f) ERG-negativa y
PTEN
cánceres no eliminado (n = 1.859), (g) ERG-positivo y
PTEN
cánceres no eliminado (1.391) , (h) ERG-negativa y
PTEN
cánceres eliminados (n = 238). Se da una lista detallada del número de pacientes en riesgo de (a) y (b) en la Tabla S3.
El análisis multivariado
Con el fin de estimar si el impacto clínico de SOX9 expresión en los cánceres ERG-positivos que albergan deleciones PTEN era independiente de los parámetros de pronóstico establecidos, hemos realizado cuatro tipos diferentes de análisis multivariados escenario 1 evalúa todos los parámetros después de la intervención disponibles, incluyendo el estadio patológico del tumor, patológico estado de los ganglios linfáticos (pN), el estado de los márgenes quirúrgicos, preoperatorio valor de PSA y grado de Gleason patológico obtenido después de la evaluación morfológica de toda la próstata resecado. En el escenario 2, se incluyeron todos los parámetros disponibles después de la operación con excepción del estado ganglionar. El racional para este enfoque fue que la indicación y la extensión de la disección de los ganglios linfáticos no ha sido estandarizada en el tratamiento quirúrgico del cáncer de próstata y que la exclusión de la PN en el análisis multivariante puede aumentar considerablemente el número de casos. Dos escenarios adicionales tenían el propósito de modelar la situación preoperatoria tanto como sea posible. Escenario 3 incluye la expresión SOX9, PSA preoperatorio, el estadio tumoral clínico (fase CT) y el grado de Gleason obtenida en la pieza de prostatectomía. Dado que la determinación del grado de Gleason postoperatoria de un tumor es "mejor" que el grado de Gleason determinado antes de la operación (sujeto a errores de muestreo y, en consecuencia menores de clasificación en más de un tercio de los casos [29]), se añadió otro análisis multivariante. En el escenario 4, el grado de Gleason preoperatorio obtenido en la biopsia inicial se combinó con PSA preoperatorio, el estadio TC y la expresión SOX9. Este análisis, que se limitaba al subconjunto de cánceres ERG-positivas y sean eliminados PTEN-SOX9 donde tuvo fuerte impacto pronóstico en el análisis univariado, reveló que el valor pronóstico de SOX9 no era independiente de los pronosticadores establecidos (S2 Tabla).
Discusión
los resultados de nuestro estudio muestran que existe una relevancia clínica de los niveles de expresión SOX9 en el cáncer de próstata que depende en gran medida del contexto molecular de las células tumorales. En particular, nuestros datos demuestran que la importancia pronóstica de la expresión SOX9 está estrictamente limitado al subconjunto de tumores ERG-positivos que albergan deleciones PTEN.
La fracción de los cánceres con SOX9 expresión detectable en este estudio fue del 67%, incluyendo 51% de moderada a fuerte tinción. Estos números están en el rango superior de anteriores estudios de inmunohistoquímica de informes 41-55% SOX9 cánceres positivos por análisis de gran parte convencional que implica hasta 36 tumores [11,16], o de estudios de TMA informes 46-100% de positividad en SOX9 hasta 387 cánceres de próstata [10,14,17]. Lo más probable es que estas diferencias son en primer lugar en relación con las cuestiones técnicas, incluyendo el uso de diferentes anticuerpos y criterios de puntuación. Que las fracciones comparables de cánceres SOX9 positivos se pueden encontrar tanto con la sección grande y TMA enfoques sugiere que nuestro análisis proporciona datos representativos, que no están notablemente influenciados por el muestreo de las cuestiones de error que potencialmente pueden ocurrir en los estudios que evalúan los pequeños núcleos de tejido de medición sólo 0,6 mm de diámetro por paciente.
El éxito del análisis de más de 7.500 cánceres de próstata no lo hizo en un estudio general de todos los tumores de revelar las asociaciones pertinentes de una expresión SOX9 aumentó con el fenotipo tumoral desfavorable o mal pronóstico del paciente según lo sugerido por trabajos anteriores [10,14,15,17]. Múltiples estudios con 98-387 cánceres habían sugerido previamente un vínculo entre la expresión de SOX9 y las características tumorales pobres, como el alto grado de Gleason [10,14,15,17] e incluso acorta la supervivencia general de los pacientes [14]. Por el contrario, nuestros datos revelaron un mejor resultado para el paciente en caso de alta SOX9 niveles de expresión en los subgrupos. De acuerdo con nuestros resultados, Zhong et al. demostrar un intervalo libre de recurrencia prolonga desde ya hace tumores con niveles elevados de SOX9 en una cohorte de 147 pacientes [15].
La base de datos moleculares unido a nuestra cáncer de próstata TMA activar una evaluación de la relación entre la expresión de SOX9 y otra tecla características moleculares de cáncer de próstata. Alrededor del 50% de los cánceres de próstata se caracteriza por la TMPRSS2: ERG de fusión, lo que resulta en la sobreexpresión del factor de transcripción ERG y cambios transcripcionales masivas [30]. Desde ERG regula el receptor de andrógenos (AR) SOX9 sensibles indirectamente al funcionar como un factor pionero para abrir un promotor de AR-regulada críptico en el gen SOX9 (24985976) [31], no fue sorprendente encontrar un fuerte vínculo entre el ERG -Fusion genotipo positivo y fuerte expresión SOX9. La inclusión de datos de deleción de loci cromosómicos múltiple reveló además, que la relación de SOX9 y expresión ERG dependía en gran medida de si es o no una deleción PTEN estaba presente en un tumor. Por otra parte, los datos demostraron una enfermedad resultados sorprendentemente pobre en un subgrupo de 101 pacientes con cáncer de ERG, PTEN suprimido positivas con SOX9 expresión ausente. Estos hallazgos sugieren que las interacciones fuertes y clínicamente relevantes entre estas proteínas. Una relación funcional de PTEN y SOX9 es de hecho el apoyo de dos estudios que utilizaron modelos de ratón de cáncer de próstata [14,16]. Estos estudios han sugerido un papel cooperativo de SOX9 y la pérdida de PTEN para la formación de tumores de próstata [14] mediante la inhibición SOX9 dependiente del supresor de tumor retinoblastoma (RB1) [16] con el fin de evitar la senescencia celular inducida por la pérdida de PTEN [32]. Este papel cooperativa se ajusta bien a nuestra observación de que la expresión SOX9 estaba vinculada a PTEN eliminación al menos en el subgrupo de cánceres que carecen de fusión ERG.
Sin embargo, la asociación inversa entre la pérdida de la sobreexpresión SOX9 y supresión PTEN encuentra en ERG -positivos cánceres indica que los niveles-como muy altas en proteínas inducidas por SOX9 ERG-fusión para no ser per se proporcionan una ventaja de selección para las células cancerosas eliminado PTEN. Además, dado que la progresión a enfermedad de alto grado fue acompañado de una reducción de la expresión SOX9 en los cánceres de ERG-positivos, muy fuerte sobreexpresión SOX9 puede incluso contrarrestar el crecimiento del tumor. Esto podría explicarse de manera mecánica a través de efectos antagónicos en las vías regidas tanto por ERG y SOX9. Por ejemplo, mientras ERG activa canónica ß-catenina /WNT señalización [33,34], SOX9 contribuye a la conmutación entre promotora del crecimiento y las consecuencias de diferenciación iniciadoras de esta vía [35,36]. Es, por lo tanto, tentador especular que la fuerte SOX9 sobreexpresión inhibe la progresión a través de la diferenciación forzada, y que ERG-positivas las células cancerosas por lo tanto necesitan ser sometidos a medidas de adaptación para ajustar SOX9 expresión a un nivel que es compatible con la progresión tumoral. Desde que se descubrió el peor pronóstico de los tumores PTEN-borrada y ERG-positivas que carecían por completo cualquier expresión detectable SOX9, SOX9 incluso podría poner en peligro el crecimiento tumoral en este contexto molecular específico. Tal papel crucial del entorno molecular en la actividad promotora de tumores o supresores de tumor de SOX9 también es apoyado por la línea celular y los experimentos de xenoinjertos que muestran que la sobreexpresión SOX9 puede conducir al crecimiento tumoral mejorada y la invasión en algunas líneas celulares [13], pero a tumorigenicidad reducida en otros [37].
Sorprendentemente, nuestros datos sugieren que SOX9 puede proporcionar información pronóstica adicional sustancial más allá de PTEN-supresión uno de los más fuertes conocidos pronosticadores individuales en el cáncer de próstata, pero al mismo tiempo también demostrar que el valor de SOX9 como un marcador molecular putativo se limita al pequeño subconjunto de alrededor del 10-15% de los cánceres de próstata que albergan tanto ERG-fusión y supresión PTEN. SOX9 es, pues, un ejemplo interesante de posiblemente muchos más genes que pueden ejercer ya sea la promoción de un tumor o una acción supresora de tumores en función del andamiaje molecular particular como consecuencia de combinaciones específicas de los cambios genómicos en células de cáncer de próstata [33,34,38]. Estas observaciones cuestionan el concepto de pruebas pronósticas multiparamétricos de aplicación general que generan una puntuación sencilla pronóstico con un impacto similar en todos los tipos de cáncer.
En resumen, los resultados de nuestro estudio demuestran que SOX9 se expresa en una gran fracción de la próstata cánceres, pero tiene un impacto pronóstico variable en función del entorno molecular. La limitación sorprendente del impacto pronóstico de la pérdida de SOX9 al subconjunto de cánceres ERG-positivos con deleciones PTEN es una prueba más de la existencia de distintos subgrupos molecularmente clínicamente relevantes de los cánceres de próstata.
Apoyo a la Información sobre Table S1 . Clínico-patológica asociación de inmunomarcación SOX9 en el subgrupo negativo ERG
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128525.s001 gratis (DOC) sobre Table S2. El análisis multivariado incluyendo el estado de la expresión SOX9 en el ERG-positivo y PTEN elimina los cánceres de próstata
doi:. 10.1371 /journal.pone.0128525.s002 gratis (DOC) sobre Table S3. El número de pacientes con riesgo de recurrencia bioquímica en los cánceres positivos ERG-negativos y ERG
doi: 10.1371. /Journal.pone.0128525.s003 gratis (XLS)
Reconocimientos
agradecemos a Janett Lüttgens, Sünje Seekamp e Inge Brandt por su excelente asistencia técnica.