Extracto
Antecedentes
Las frecuencias de gen de fusión ALK-EML4 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con diferentes características clínico-patológicas descritas por estudios anteriores son incompatibles. Las características demográficas y patológicas clave asociadas con el gen de fusión ALK-EML4 no se han establecido definitivamente. Se llevó a cabo este meta-análisis para comparar la frecuencia del gen de fusión ALK-EML4 en pacientes con diferentes características clínico-patológicas y para identificar una población enriquecida de pacientes con NSCLC que alberga el gen de fusión ALK-EML4.
Métodos
las bases de datos PubMed y Embase para todos los estudios sobre el gen de fusión ALK-EML4 en pacientes con CPNM se realizaron búsquedas hasta julio de 2014. Una lista de criterios y se establecieron criterios de exclusión para seleccionar los estudios. La frecuencia del gen de fusión ALK-EML4 y las características clínico-patológicas, incluyendo el tabaquismo, tipo histológico, el sexo y el estado del EGFR se resumieron.
Resultados
Diecisiete artículos consistentes en 4511 fueron casos de NSCLC incluidos en este meta-análisis. Una tasa significativamente menor EML4-ALK positivo gen de fusión se asoció con los fumadores (OR combinado CI = 0,40, 95% = desde 0,30 hasta 0,54,
P Hotel & lt; 0,00001). Una tasa de positividad gen de fusión ALK-EML4 significativamente más alta se asoció con adenocarcinomas (OR combinado = 2,53; IC del 95% = 1,66 a 3,86,
P Hotel & lt; 0,0001) y mujeres (OR combinado = 0,61, IC del 95% = ,41-,90,
P
= 0,01). Se encontró que una tasa de positividad gen de fusión ALK-EML4 significativamente más bajo se asoció con mutación de EGFR (OR agrupado IC = 0,07, 95% = 0,03 a 0,19,
P Hotel & lt; 0,00001). Sin sesgo de publicación se observó en ningún metanálisis (todo el
P
valor de la prueba de Egger & gt; 0,05); Sin embargo, debido al tamaño pequeño de la muestra, los resultados no estaban en el meta-análisis sobre el estado del gen EGFR.
Conclusión
Este meta-análisis reveló que el gen de fusión ALK-EML4 está altamente correlacionado con una historia que nunca /luz de fumar, hembra y el tipo histológico de adenocarcinoma, y es en gran parte mutuamente excluyente de EGFR
Visto:. Wang y, Wang S, S Xu, P. J, Liu B (2014) clinicopatológica características de los pacientes con células no pequeñas de cáncer de pulmón que alberga el EML4-gen de fusión ALK: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (10): e110617. doi: 10.1371 /journal.pone.0110617
Editor: P. Srikumar Chellappan, H. Lee Moffitt Centro de Cáncer & amp; Research Institute, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Enero, 2014; Aceptado: 19 de septiembre de 2014; Publicado: 31 Octubre 2014
Derechos de Autor © 2014 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por Liaoning Ciencia y Tecnología de Proyectos (subvención No. 2007408001-8, 2012225019) y la Fundación de Ciencias Naturales de la provincia de Liaoning (Nº 20061030). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, la decisión de publicar o preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
Desde la década de 2000, una comprensión más profunda de la biología molecular del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ha dado lugar a grandes avances en el tratamiento de esta neoplasia. distintos subtipos de NSCLC son impulsados por alteraciones genéticas específicas y son sensibles a los inhibidores de las vías oncogénicas activados [1]. La identificación de mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), el gen K-ras, y más recientemente el equinodermo (EML4-ALK) gen de fusión asociada a los microtúbulos de proteínas similares a 4 y cinasa del linfoma anaplásico de haber tenido un impacto decisivo en el tratamiento de la CPNM
.
el gen de fusión ALK-EML4 fue descrita por primera vez en 2007 por Soda y colegas [2], que realiza un cribado de una biblioteca de ADNc derivada de tejido de cáncer de un 62 años de edad, paciente de sexo masculino japonés con NSCLC. Inversions dentro del brazo corto del cromosoma 2 (que implica 2p21 y 2p23; aproximadamente 12 Mb aparte) resulta en la formación de este gen de fusión, lo que conduce a la activación constitutiva de quinasa ALK, que posee actividad oncogénica potente tanto
in vitro
y
in vivo
[2] - [4]. En estos tumores, el gen de fusión EML4-ALK es el determinante de vías de crecimiento críticos, lo que resulta en la activación de PI3K /AKT y vías /ERK MAPK aguas abajo [1]. Un inhibidor de la tirosina quinasa, crizotinib, se ha demostrado que inhibe selectivamente el crecimiento de las células cancerosas con gen de fusión EML4-ALK.
De acuerdo con estudios previos, la presencia de este gen de fusión es más probable presentes en pacientes con demográfica específica características. Algunos de los anteriores investigadores han identificado EML4-ALK predominantemente en los jóvenes no fumadores con adenocarcinoma [2], [5], [6], mientras que otros informes han identificado este gen de fusión en diferentes poblaciones [7] - [9]. Las características clínico-patológicas asociadas con EML4-ALK no han sido completamente establecida. El pequeño número total de pacientes incluidos en cada estudio puede explicar estas discrepancias. Con el fin de identificar una población enriquecida de pacientes con NSCLC que alberga el gen de fusión EML4-ALK y para identificar la información más útil en la selección de candidatos para el tratamiento con inhibidores de la tirosina quinasa ALK, se realizó este meta-análisis para comparar la frecuencia del gen de fusión EML4-ALK en pacientes con diferentes características clínico.
Materiales y Métodos
se realizó el metanálisis, de acuerdo con la declaración PRISMA (Preferido elementos de información para las revisiones sistemáticas y meta-análisis) [10], incluyendo la estrategia de búsqueda, criterios de selección, la extracción de datos y análisis de datos.
1 estrategia de Búsqueda
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed y Embase para todos los artículos sobre la asociación entre el gen de fusión ALK-EML4 y NSCLC hasta julio de 2014. Los títulos de temas médicos y palabras clave utilizadas para la búsqueda fueron "gen de fusión ALK-EML4, humano", "cáncer de pulmón de células no pequeñas" "EML4-ALK", "carcinoma, pulmón no de células pequeñas", "carcinoma de pulmón no microcítico", "de células no pequeñas de carcinoma de pulmón", "no pequeñas de cáncer de pulmón de células" y "no pequeñas carcinoma de pulmón de células". Artículos relacionados También se realizaron búsquedas para ampliar la búsqueda. Se revisaron todas las citas y resúmenes adquiridos. Las referencias de los artículos adquiridos También se realizaron búsquedas con la mano. No se impusieron restricciones de idioma
2 Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios elegibles tenían que cumplir los siguientes criterios:. (1) la asociación entre el gen ALK-EML4 y las características clínico-patológicas de los pacientes con CPNM fue explorado; (2) el diagnóstico de NSCLC se hizo de acuerdo a los resultados patológicos; (3) los estudios con artículos de texto completo; y (4) los datos suficientes para estimar un odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC)
Los criterios de exclusión fueron:. (1) duplicar los datos; (2) resumen, comentario, crítica, y editorial; y (3) se informaron datos suficientes
3 Abstracción de datos
Se recogieron los siguientes elementos:. nombre del primer autor; año de publicacion; país de origen; origen étnico de los pacientes; número de pacientes inscritos; la frecuencia del gen de fusión EML4-ALK; método de detección; y las características clínico-patológicas (sexo, tabaquismo, tipo histológico y el estado de EGFR). Todas las informaciones anteriores fueron cuidadosamente extraídos de forma independiente de todas las publicaciones elegibles por dos investigadores. Si los dos investigadores no pudieron llegar a un consenso, el resultado fue revisado por un tercer investigador.
4 Análisis estadístico
La fuerza de la asociación entre el gen de fusión ALK-EML4 y las características clínicas de NSCLC se estimó mediante la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Se utilizó la prueba Q basada chi-cuadrado para evaluar la heterogeneidad estadística entre los estudios. Cuando había heterogeneidad, se utilizó un modelo de efectos aleatorios basado en el método de DerSimonian y Laird para calcular el OR combinado de cada estudio; de lo contrario, se utilizó un modelo de efectos fijos basados en el método de Mantel-Haenszel. El sesgo de publicación se examinó mediante el gráfico en embudo y la prueba de Egger. Todos los análisis se realizaron utilizando el programa informático Review Manager (RevMan versión 5.3) y el paquete de software estadístico R (versión 2.15.1) [11]. Todas las pruebas fueron de dos caras y el nivel de significación se fijó en 0,05.
Resultados
El proceso de adquisición de los estudios se representa en la Fig. 1. Un total de 17 artículos [5] - [8], [12] - [24] cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-análisis final, que consistía en 4511 casos de NSCLC. Las características de cada estudio se presentan en la Tabla S1. De los 17 estudios, 13 asiáticos involucrados, 2 caucásicos involucrados, y 2 implicó una población mixta. Los métodos de detección de proteínas incluyen RT-PCR (10 estudios), FISH y la IHC (2 estudios), pescado (3 estudios), y IHC (2 estudios).
Hubo 16 estudios que habían sido realizado para detectar el gen de fusión ALK-EML4 en fumadores y no fumadores con NSCLC. La frecuencia combinada de EML4-ALK fue 3,59% (72/2006) y 8,59% (174/2026) en los fumadores y los fumadores no /luz, respectivamente. En general, cuando todos los estudios elegibles se agruparon en el meta-análisis (Fig. 2), no se observó heterogeneidad significativa (I
2 = 37%,
P
= 0,07), por lo tanto, elegimos el modelo de efectos fijos y se encontró que una tasa de positividad gen de fusión ALK-EML4 significativamente más bajo se asoció con los fumadores (OR combinado = 0,40; IC del 95% = 0,30 a 0,54,
P Hotel & lt; 0,00001).
Se identificaron 15 estudios que abordaron la frecuencia del gen de fusión ALK-EML4 en los adenocarcinomas y los no adenocarcinomas. La frecuencia combinada de EML4-ALK fue del 6,85% (158/2308) y 2,63% (26/990) en los adenocarcinomas y los no adenocarcinomas, respectivamente. Cuando todos los estudios elegibles fueron agrupados en el meta-análisis (figura 3), no se observó heterogeneidad significativa (I
2 = 18%,
P
= 0,25), por lo tanto, elegimos el fijo -efectos modelo y encontró que una tasa de positividad gen de fusión ALK-EML4 significativamente más alta se asoció con adenocarcinomas (OR combinado CI = 2,53, 95% = 1,66 a 3,86,
P Hotel & lt; 0,0001).
información de Género estaba disponible para 16 estudios, e incluyó un total de 2.265 hombres y 1682 pacientes de sexo femenino. EML4-ALK se detectó en 118 (4,82%) hombres y 135 (7,64%) mujeres. Los resultados de este meta-análisis se muestran en la Fig. 4. En general, cuando todos los estudios elegibles fueron agrupados en el meta-análisis, se observó una heterogeneidad significativa (I
2 = 45%,
P
= 0,03), por lo tanto el modelo de efectos aleatorios elegido. EML4-ALK tumores mutantes tenían más probabilidades de ser mujeres (OR combinado = 0,61, IC 95% = 0.41-0.90,
P
= 0,01).
Cuatro estudios presentaron datos clínicos de una asociación entre los genes EML4-ALK y EGFR. Los resultados del meta-análisis se muestran en la Fig. 5. En 399 pacientes con CPNM con mutación de EGFR, había 3 (0,75%) de los pacientes que albergan EML4-ALK. En 743 pacientes con CPNM EGFR de tipo salvaje, había 91 (12.25%) pacientes que albergan el gen ALK-EML4. Todos los estudios elegibles fueron agrupados en el meta-análisis, y no se observó heterogeneidad significativa (I
2 = 6%,
P
= 0,37); por lo tanto, se eligió el modelo de efectos fijos. Se encontró que una tasa de positividad gen de fusión ALK-EML4 significativamente más bajo se asoció con tumores EGFR mutantes (OR combinado = 0,07; IC del 95% = 0,03 hasta 0,19,
P Hotel & lt; 0,00001).
Sin sesgo de publicación se observó en ningún metanálisis (todo el
P
-valores de las pruebas de Egger eran & gt; 0,05) como se muestra en la Tabla S2. Sin embargo, debido al tamaño pequeño de la muestra, no hubo resultados en el meta-análisis con respecto a la asociación de EML4-ALK y EGFR estado.
Discusión
A partir de los estudios incluidos en este meta -análisis, la incidencia de EML4-ALK varió de 1,6% a 16,4% en pacientes con NSCLC [5] - [8], [12] - [24]. Aunque la frecuencia de EML4-ALK en pacientes con CPNM fue baja, debido a que la incidencia de CPNM está aumentando en todo el mundo, el número absoluto de pacientes con CPNM que albergaban el gen de fusión EML4-ALK es digno de mención. De hecho, las características clínico-patológicas podrían ayudarnos a seleccionar con precisión una población enriquecida con este subconjunto molecular específico de NSCLC en la práctica clínica. La presente meta-análisis de 17 estudios, que incluyó 4511 casos, reveló que el gen de fusión EML4-ALK está altamente correlacionado con una historia de tabaquismo Nunca /luz, hembra y el tipo histológico de adenocarcinoma, y es en gran parte mutuamente excluyente de EGFR.
Las frecuencias de EML4-ALK en pacientes con CPNM con diferentes estados de fumadores que se describen en los informes anteriores son incompatibles. En el primer informe de este gen de fusión en el CPNM [2], EML4-ALK se detectó en cinco pacientes, dos de los cuales fueron señalados de tener un historial de fumar. En los estudios siguientes con anterioridad a 2009, EML4-ALK se detectó de forma variable en los fumadores y los no fumadores [18], [19], [25], [26], lo que sugiere una falta de asociación entre la presencia de EML4-ALK y historia de tabaquismo. En 2009, Shaw y colegas [7] informó de que la presencia de EML4-ALK es más probable en pacientes con un estado que nunca /luz de fumar. En la actual meta-análisis, encontramos que EML4-ALK está fuertemente asociado con una historia que nunca /luz fumar
Los estudios anteriores han informado de que EML4-ALK se produce con una frecuencia significativamente mayor en el adenocarcinoma [5]. - [7], [12], [15], [18], [19], mientras que algunos estudios también han informado de que EML4-ALK se produce a una frecuencia similar en los no adenocarcinomas [8], [13], [14] , [16], [17]. Nuestra meta-análisis confirmó que EML4-ALK se asocia significativamente con adenocarcinoma. En comparación con los no adenocarcinomas, el OR general de EML4-ALK en los adenocarcinomas de pulmón fue de 2,53.
La frecuencia de notificación de EML4-ALK entre hombres y mujeres han sido inconsistentes. Shaw et al. [7] demostraron que los pacientes EML4-ALK son más propensos a ser varones. Por el contrario, se observaron predominantemente genes de fusión EML4-ALK en las mujeres en otros estudios [15], [18]. Un meta-análisis realizado por Li et al. [6] encontró que no hubo diferencias significativas entre los grupos masculinos y femeninos. Sin embargo, la actual meta-análisis mostró que los pacientes con tumores EML4-ALK positivos tienen más probabilidades de ser mujer.
Existen muchas posibles interacciones entre la condición de género y el tabaquismo. En los países asiáticos, el índice de tabaquismo en mujeres fue mucho más baja que la del hombre, y más bajo que las mujeres en los países occidentales [27] - [30]. Este meta-análisis incluyó más estudios realizados en población asiática, y los pacientes más mujeres eran no fumadores, que pueden ser el motivo de la inconformidad de género entre el meta-análisis realizado por Li [6] y este meta-análisis.
se ha informado de que la concurrencia de las mutaciones de EGFR y de fusión ALK es un evento raro (3/399) [17] - [19], [23], [26]. En pacientes con una mutación de EGFR, la presencia de EML4-ALK fue significativamente menor que los pacientes con EGFR de tipo salvaje. Zhang et al. [5] informó de que la presencia de las fusiones de ALK se correlaciona con el estado de EGFR de tipo salvaje. Se identificó 1 de 12 pacientes que tenían el gen de fusión ALK-EML4 y una mutación de EGFR; el paciente era un no fumador de chino con un adenocarcinoma histológico [5]. Aunque los pacientes con EML4-ALK comparten varias características clínico con pacientes con mutaciones de EGFR, tales como la historia de tabaquismo Nunca /luz y la histología de adenocarcinoma, la actual meta-análisis encontró que el gen de fusión EML4-ALK era mutuamente excluyentes para las mutaciones de EGFR, lo que sugiere una clara subtipo genético de adenocarcinoma de pulmón
en estudios previos, EML4-ALK se encuentra con mayor frecuencia en pacientes jóvenes [7], [8], [13].; Sin embargo, en este meta-análisis, los datos de edad no fue agruparon debido a los diferentes puntos de la demarcación.
crizotinib es una pequeña molécula de tirosina kinasa inhibidor que se desarrolló originalmente como un inhibidor del factor de crecimiento epitelial-mesenquimal (c-MET). En 2010, un solo brazo de fase 1 ensayo con crizotinib en pacientes con CPCNP que albergan EML4-ALK se completó [31]. La tasa de respuesta global fue del 57% y las tasas de control fueron 87% a las 8 semanas y el 66% a las 16 semanas [31]. Los resultados del metanálisis actual pueden facilitar la selección de pacientes para la terapia de inhibidor de ALK-EML4
.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser reconocidos. En primer lugar, no había ningún ensayo controlado aleatorio (ECA) que participan en este meta-análisis. Dado que no había datos de los ECA para este tema, hemos limitado nuestro alcance para estos ensayos prospectivos y retrospectivos para obtener los mejores datos disponibles. En segundo lugar, debido a la pequeña proporción de pacientes con CPNM EML4-ALK-positivos, el tamaño de la muestra disponible para el análisis era pequeña. En tercer lugar, los estudios anteriores se llevaron a cabo principalmente en el este de Asia. Había sólo dos estudios incluyeron los caucásicos, y dos implicados una población mixta. Si la diferencia de la raza contribuye a la diferencia de EML4-ALK sigue siendo desconocido. Los resultados de este meta-análisis pueden estar sesgados por la raza. Por último, no pudimos analizar la asociación entre EML4-ALK y la edad del paciente, debido a los diferentes conjuntos de presentación de los datos en la edad
En resumen., Nuestro meta-análisis demostró que la incidencia del gen de fusión ALK-EML4 fue significativamente mayor en los fumadores nunca o luz, las mujeres, los pacientes con adenocarcinomas de tipo salvaje y EGFR. Sin embargo, los estudios incluidos en este meta-análisis de todos tenían un pequeño tamaño de la muestra; por lo tanto, se necesitan más estudios con muestras de gran tamaño para confirmar nuestros hallazgos.
Apoyo a la Información sobre Table S1. .
Un resumen descriptivo de los estudios utilizados en el metanálisis
doi: 10.1371 /journal.pone.0110617.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2. Empresas El resultados de las pruebas de Egger para el sesgo de publicación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0110617.s002 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0110617.s003 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores desean agradecer Edición Internacional de Ciencia por su experto ayudar en la edición del manuscrito.