Extracto
Antecedentes
La prevención del cáncer y la terapia en pacientes infectados por el VIH-1 jugará un papel importante en el futuro. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) Efavirenz y Nevirapina son citotóxicos contra las células cancerosas
in vitro
. Como no se han estudiado otros NNRTI hasta el momento, todos los NNRTI clínicamente utilizados fueron probados y el
in vitro
concentraciones tóxicas se compararon con los niveles del fármaco en los pacientes para predecir los posibles efectos anticancerígenos
in vivo
.
Métodos
la citotoxicidad se estudió por Anexina V-APC-tinción /7AAD y citometría de flujo en las líneas celulares de cáncer pancreático BxPC-3 y Panc-1 y confirmado por ensayos de formación de colonia. Los 50% concentraciones citotóxicas eficaces (EC50) fueron calculados y comparados con los niveles sanguíneos de nuestros pacientes y de los datos publicados.
Resultados
El
in vitro
EC50 de los distintos drogas en los BxPC-3 células de cáncer de páncreas fueron: Efavirenz 31.5μmol /l (= 9944ng /ml), nevirapina 239μmol /l (= 63786ng /ml), etravirina 89.0μmol /l (= 38740ng /ml), Lersivirine 543μmol /l (= 168523ng /ml), delavirdina 171μmol /l (= 78072ng /ml), rilpivirina 24.4μmol /l (= 8941ng /ml). Como Efavirenz y Rilpivirina tenían el mayor potencial citotóxico y Nevirapina se utilizan con frecuencia en los pacientes VIH-1 positivos, los resultados de estos tres fármacos se estudiaron más en las células de cáncer de páncreas Panc-1 y confirmada con ensayos de formación de colonias. Se analizaron 205 niveles en la sangre de pacientes de efavirenz, 127 de Rilpivirina y 31 de nevirapina. El nivel medio de Efavirenz sangre se 3587ng /ml (rango 162-15363ng /ml), rilpivirina de 144ng /ml (rango 0-572ng /ml) y de Nevirapina 4955ng /ml (rango 1856-8697ng /ml). Los niveles en sangre de nuestros pacientes y de los datos publicados tenían niveles de efavirenz comparables a los del
in vitro
CE50 tóxico en en aproximadamente 1 a 5% de todos los pacientes.
Conclusión
Todo estudiado NNRTIs eran tóxicos contra las células cancerosas. Un bajo porcentaje de pacientes que toman Efavirenz alcanzó
in vitro
niveles sanguíneos citotóxicos. Se puede especular que, en el VIH-1 en pacientes positivos que tienen altos niveles en sangre de efavirenz la incidencia de cáncer de páncreas pueden ser reducidos. Efavirenz podría ser una nueva opción en el tratamiento del cáncer
Visto:. Hecht M, S Erber, Harrer T, H Klinker, Roth T, Parsch H, et al. (2015) Efavirenz tiene el mayor efecto antiproliferativo de los no nucleósidos de la transcriptasa reversa inhibidores contra las células del cáncer pancreático. PLoS ONE 10 (6): e0130277. doi: 10.1371 /journal.pone.0130277
Editor Académico: Luis Menéndez-Arias, Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), ESPAÑA
Recibido: 3 Febrero 2015; Aceptado: 19-may de 2015; Publicado: 18 Junio 2015
Derechos de Autor © 2015 Hecht et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. la financiación de este trabajo fue proporcionado por el Centro Interdisciplinario de Investigación clínica (IZKF) Erlangen: giro-programa para médicos (Markus Hecht). (Www.izkf.uk-erlangen.de) Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Markus Hecht reportado el pago de conferencias de Merck y los gastos de viaje de TEVA y Merck. Thomas Harrer informó la consultora pasado de BMS y GSK, el pago por conferencias de Galaad, y Abbvie Jannson, y gastos de viaje de Gilead, Janssen y BMS. Hartwig Klinker recibido subvenciones, cuotas de los miembros de mesa y honorarios por conferencias de Abbvie, Boehringer, Bristol-Myers Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Hexal, Janssen-Cilag, MSD, Roche, y ViiV Healthcare. Los otros autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Esto no alteró la adherencia del autor de PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
Hoy en día, en pacientes infectados por el VIH-1 la propia infección por VIH se puede controlar muy bien por La terapia de combinación antirretroviral. En consecuencia, la esperanza de vida de estos pacientes no se reduce sustancialmente por la infección [1]. Por lo tanto, los pacientes infectados por el VIH-1 se hacen mayores y por lo tanto la prevención y el tratamiento de las comorbilidades jugarán un papel más importante en el futuro. Como un tercio de todas las muertes en los pacientes infectados por el VIH-1 están relacionados con el cáncer, la profilaxis y la terapia de cáncer es de gran importancia [2]. En este contexto, los datos sobre los efectos anticancerígenos de la medicación antirretroviral se vuelven cada vez más importante. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTI) efavirenz (EFV) y nevirapina (NVP) son tóxicos frente a una amplia gama de células de cáncer de
in vitro
[3-10] y sólo tienen una toxicidad menor contra el tejido normal las células [3]. Un tratamiento eficaz del cáncer con NNRTI también se ha demostrado en ratones [4, 9]. A medida que estos NNRTI son muy bien tolerados en el tratamiento del VIH, sino que también son prometedores para el tratamiento del cáncer. Todavía no hay una explicación científica completamente satisfactoria del mecanismo de acción. Una explicación para el modo de funcionamiento es la inhibición de una transcriptasa inversa endógena en células de cáncer [4-8], otra es la interacción con el sistema cannabinoide [3]. Además, el estrés oxidativo en las mitocondrias se discute como mecanismo de acción [11-13]. Durante los últimos años se ha desarrollado una nueva generación de NNRTI, a saber Rilpivirina (RPV), etravirina (ETR) y Lersivirine (LSV) (figura 1). Hasta ahora, estos fármacos no se han probado para efectos anticancerígenos. En consecuencia, en este estudio EFV, NVP, RPV, ETR, LSV y delavirdina (DLV) se investigaron los efectos tóxicos contra las células cancerosas
in vitro
. Otro factor crucial es, si el
in vitro
concentraciones tóxicas se puede llegar
in vivo
. Por lo tanto, el
in vitro
concentraciones de drogas tóxicas en se compararon con los niveles sanguíneos de nuestros pacientes y de los datos publicados. Cuando se puede llegar a las concentraciones de tóxicos sobre las células cancerosas
in vivo
, esto podría dar la oportunidad de tratar el VIH y el cáncer con un medicamento. Esto también podría reducir la incidencia de los cánceres en pacientes infectados por VIH-1. Además, Efavirenz tiene una tolerabilidad favorable a largo plazo en pacientes infectados por VIH-1. Por lo que podría llegar a ser una opción para el tratamiento del cáncer paliativos. Se demostró que es tóxica contra una amplia gama de células de cáncer [3-10]. En este estudio se eligieron las líneas celulares de cáncer de páncreas, como para los pacientes con cáncer de páncreas metastásico aún existen sólo unos pocos y bastante tóxicos esquemas de tratamiento.
Materiales y Métodos
Cultivo de células
Todas las líneas celulares se cultivaron a 37 ° C en un 5% de CO
2 incubadora. Todas las líneas celulares se cultivaron en de Eagle modificado por Dulbecco (PAN Biotech GmbH, Aidenbach, Alemania) suplementado con 10% de suero bovino fetal 1% de penicilina /estreptomicina. La línea de células BxPC-3 se obtuvo de la fuente comercial ATCC (20.2.1997, Wesel, Alemania). La línea celular Panc-1 se obtuvo de la Colección Europea de Cultivos Celulares (31.1.1997, Salisbury, Wiltshire, Reino Unido).
Medicamentos
El efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), rilpivirina (RPV), etravirina (ETR), Lersivirine (LSV) AHD delavirdina (DLV) (Sequoia Investigación Products Limited, Pangbourne, Reino Unido) se disolvieron en DMSO /l de soluciones madre 10 mmol. La toxicidad contra las células cancerosas se probó en un intervalo de concentración de uno a 1000μmol /l.
Citometría de flujo
La apoptosis y la necrosis se detectó por la Anexina-V-APC (Anexina-V-aloficocianina ) y 7AAD (7-aminoactinomicina) ensayo (BD Pharmingen, Franklin Lakes, EE.UU.). Brevemente, las células se suspendieron en solución de Ringer y se tiñeron con anexina-V-APC (dilución 1:40) y 7AAD (dilución 1:40) durante 30 minutos a 4 ° C. Cada ejecución se analizaron 10.000 células. Se utilizó un flujo Gallios citómetro (Gallios citómetro 1.1 Software Beckmann Coulter, Krefeld, Alemania). Los resultados fueron analizados con Kaluza flujo Análisis de citometría de 1.1 (Beckmann Coulter, Krefeld, Alemania). Los experimentos se realizaron tres veces con tres repeticiones por serie.
Colonia ensayo de formación de
Los diferentes fármacos se añadieron 24 horas después de la siembra de células. Medio que contiene el fármaco se retira después de un período de incubación de 72 h. Los cultivos se incubaron durante tres semanas a 37 ° C. Las colonias se tiñeron con azul de metileno y las agrupaciones que contienen 50 o más células se puntuaron como una colonia. Los análisis se realizaron asistida por ordenador para evaluar el número de las colonias [14]. Los resultados se calcularon como fracción de supervivencia (SF). Los experimentos se realizaron tres veces con tres pocillos por experimento.
Los pacientes
Todos los EFV y NVP niveles en sangre medidos entre 2009 y 2014 en el Laboratorio Central de la Universidad de Erlangen y todos los niveles de fármaco medidos RPV entre 2013 y 2015 en el laboratorio de la Clínica Universitaria de Würzburg se analizaron retrospectivamente. Se aprobó por el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Friedrich-Alexander-Universidad de Erlangen-Nürnberg (Número: 3376) y el Comité de Ética de la Facultad de Medicina de la Julius-Maximilian-Universidad de Würzburg (número: F-204 ). El consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes en forma escrita. Los niveles en sangre se determinaron en muestras de sangre recién extraída utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Se anónimos registros de los pacientes.
Estadísticas
Gráficos se representaron usando TechPlot 7 (SFTek, Braunschweig, Alemania). Los gráficos fueron equipados para la fracción de células muertas en el ensayo de Anexina-V-APC /DAA y la fracción de supervivencia en el ensayo de formación de colonias. Todos los datos se ajustaron en función de:
El p0 y p1 parámetros fueron calculados por lo menos cuadrado aproximación. La concentración eficaz al 50% (EC50) se estimó a partir de los valores de la función empotrados.
Resultados
Alto potencial tóxico de Efavirenz y Rilpivirina contra las células cancerosas
Los datos publicados reportan un tóxico efecto de EFV y NVP contra las células cancerosas, mientras que EFV es tóxico a concentraciones más bajas que NVP [4, 5, 7]. A medida que se ha desarrollado una nueva generación de NNRTI, planteó la cuestión de si estos medicamentos también son tóxicos contra el cáncer. Así que en la raíz de la NNRTI EFV, NVP, RPV, ETR, LSV y DLV se estudiaron los efectos tóxicos contra BxPC-3 células de cáncer pancreático
in vitro gratis (figura 1). Las células se trataron con los diferentes fármacos durante 72 h. El potencial de estos fármacos para inducir apoptosis y la necrosis se analizó por tinción con anexina-V-APC /7AAD y citometría de flujo. Anexina-V-APC /7AAD doble se consideraron negativos células como células viables, Anexina-V-APC-positivo /7AAD-negativos células fueron considerados como células apoptóticas y células con anexina-V-APC /7AAD doble positivas fueron consideradas como células necróticas [15] (Fig 2A y 2B). Una función se ajustó a los datos de la cantidad total de células muertas y el 50% de eficacia de concentración (EC50) se calculó (Fig 2C-2H). Todos los NNRTIs son tóxicos contra las células cancerosas, mientras que a dosis más baja la apoptosis y la necrosis en dosis más altas es el tipo principal de muerte. Sin embargo, las concentraciones tóxicas de los diferentes fármacos difieren ampliamente. RPV y EFV son tóxicos ya a bajas concentraciones (EC50: RPV 24.4μmol /l, EFV 31.5μmol /l). ETR sólo es tóxico a tres concentraciones más altas de plegado (EC50: 89.0μmol /l). NVP, DLV y LSV no se vuelven tóxicos hasta seis veces las dosis tóxicas de EFV o RPV (EC50: NVP 239μmol /l, DLV 171μmol /l, LSV 543μmol /l). La toxicidad de EFV surge abruptamente cuando se excede un límite de dosis. En contraste, la toxicidad de RPV se levanta lentamente con el aumento de las concentraciones de fármaco. Estos resultados fueron confirmados en las células de cáncer de páncreas Panc-1 para los agentes más tóxicos EFV y RPV. Además para los menos tóxicos, pero in vivo con frecuencia utiliza NVP fue probado. En esta línea celular EFV tenía una mayor toxicidad (EC50: 49.0μmol /l) de NVP y RPV (EC50: 296μmol /l y 294μmol /l) (Fig 2J-2L). Así, sólo EFV tiene una toxicidad a baja concentración contra las dos líneas celulares de cáncer de páncreas
.
La fracción de células apoptóticas y necróticas después del tratamiento con diferentes NNRTIs en diferentes concentraciones se midió por Anexina-V-APC tinción /7AAD y el flujo de citometría. Un ejemplo de la compuerta en las parcelas de FACS se muestra para no tratado (a) y con una concentración tóxica de EFV células tratadas (b). Una curva se ajustó a través de los puntos de datos de la fracción total de las células muertas y la CE50 se calculó para cada fármaco. La línea celular de cáncer pancreático BxPC-3 se trató durante 72 h con RPV (c) EFV, (d) NVP, (e), (f) ETR, (g) LSV y (h) DLV. La línea celular de cáncer de páncreas Panc-1 se trató durante 72 h con (j) EFV, (k) NVP y (l) RPV.
Como confirmación adicional de estos resultados, la toxicidad de EFV, NVP y RPV se estudió con ensayos de formación de colonia de BxPC-3 células de cáncer de páncreas (Fig 3). En la formación de colonias de los ensayos de la fracción de supervivencia (EC50) de EFV (40μmol /l) y RPV (16.2μmol /l) fueron más bajas que la EC50 de NVP (121μmol /l). Esto corresponde a la tinción con anexina-V-APC /7AAD. EFV y RPV son claramente tóxica contra 3 BxPC-células de cáncer pancreático en concentraciones más bajas en comparación con otros NNRTIs
in vitro
.
ensayos de formación de colonias se realizaron con (a) EFV, (b) NVP y (c) RPV. La línea celular de cáncer pancreático BxPC-3 se trató durante 72 h con cada uno de los fármacos. Se analizó la fracción de supervivencia (SF) y se normalizaron con el control. Los gráficos fueron equipados y la CE50 se calculó.
in vitro
concentraciones tóxicas de Efavirenz contra el tumor se puede llegar en un bajo porcentaje de pacientes
Estos resultados plantean la cuestión de si EFV o RPV se pueden utilizar como medicamento contra el cáncer en los pacientes. El punto clave de esta pregunta es, si el
in vitro
concentraciones de drogas tóxicas se encuentran a
in vivo
. En consecuencia se analizaron los niveles de fármaco en la sangre de pacientes infectados por el VIH-1.
En el Laboratorio Central de los niveles en sangre del Hospital Universitario de Erlangen de EFV y NVP se analizan en el diagnóstico de rutina. En total se determinaron los niveles sanguíneos de 205 EFV y 31 niveles en sangre de NVP entre 2009 y 2014 utilizando cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Por otra parte, los niveles en sangre de 127 RPV se analizaron con HPLC en el laboratorio de la Universidad de Würzburg hospital entre 2013 y 2015. Los niveles séricos de efavirenz se midieron en muestras de sangre obtenidas generalmente de 8 a 13 horas después de tomar el medicamento, mientras que las mediciones de los niveles séricos de la peste bovina y NVP se llevaron a cabo en diversos puntos temporales después de la ingesta.
El nivel EFV media de nuestros pacientes fue 3587ng /ml (equivalente 11.4μmol /l). La mediana fue 2055ng /ml (equivalente 6.51μmol /l) con un rango total de 162 a 15363ng /ml (equivalentes a 0,513 48.7μmol /l) (Figura 4A). Cuando estos niveles en sangre se comparan con los
dosis tóxicas in vitro
, 3 niveles (1,5%) estaban por encima de la EC50 tóxico in vitro de 31.5μmol /l (Anexina V-APC-tinción /7AAD, BxPC-3 ). Se puede concluir que
in vitro of the anticancerígenos eficaces concentraciones de EFV se encuentran cerca de las dosis in vivo y se puede llegar en un bajo porcentaje de los pacientes.
Los niveles en sangre de (a ) EFV, (b) y NVP) RPV (c determinó por HPLC (barras). Estas concentraciones in vivo se comparan con la función ajustada a la toxicidad in vitro frente a BxPC-3 células de cáncer de páncreas en la tinción con Anexina-V-APC /AAD (línea continua).
El nivel medio de NVP fue 4955ng /ml (equivalente 18.6μmol /l). La mediana fue 4992ng /ml (equivalente 18.7μmol /l) con un rango total de 1856 a 8697ng /ml (equivalentes a 6,95 32.6μmol /l) (Figura 4B). Todos estos niveles en sangre eran muy por debajo del
in vitro
concentraciones tóxicas (CE50) para la apoptosis /necrosis.
El nivel RPV media fue de 144ng /ml (equivalente 0.39μmol /l). La mediana fue de 128ng /ml (equivalente 0.35μmol /l) con un rango total de 0 a 572ng /ml (equivalentes a 0 1.56μmol /l) (Figura 4C). Cuando estos niveles en sangre se comparan con el
in vitro
concentraciones tóxicas, ninguno alcanzó la CE50 para la apoptosis /necrosis. Por lo tanto, las concentraciones de NVP y RPV en la sangre del paciente es mucho menor que la concentración citotóxica contra las células cancerosas
in vitro
. Sólo los pacientes individuales tomando EFV llegar a la
in vitro
CE50 tóxico.
Discusión
Los efectos citotóxicos de EFV y NVP contra líneas celulares de cáncer y cánceres en modelos animales se han reportado varios veces. Sin embargo, la actividad anti-cáncer de NVP es aproximadamente diez veces menor que la de EFV [3-10]. Durante los últimos años, los nuevos NNRTI se han desarrollado y aplicado en la práctica clínica. Una actividad de las células contra el cáncer de la otra NNRTIs DLV, ETR, RPV o LSV no se ha estudiado hasta el momento. Hemos podido demostrar que todos los NNRTI son tóxicos contra las células cancerosas con una amplia gama de concentraciones tóxicas. RPV y EFV son tóxicos contra las células de cáncer de páncreas en concentraciones más bajas. Encontramos CE50 de EFV (31.5μmol /l y 49.0μmol /l) que son comparables a las concentraciones publicados que muestran la actividad de células anti-cáncer
in vitro
(rango 10-60μmol /l) [3-5, 7, 11-13]. En BxPC-3 células las concentraciones tóxicas inferior NNRTI inducen la apoptosis y la necrosis concentraciones superiores, mientras que en las células Panc-1 no se observa aumento de la apoptosis. Por otra parte, las células Panc-1 fueron del todo más resistentes al tratamiento NNRTI. Además de varias pequeñas diferencias de las dos líneas celulares, BxPC-3 puertos de tipo salvaje de K-RAS, mientras que en Panc-1 K-RAS está mutado [16]. Esto podría ser una razón de la diferente sensibilidad al tratamiento NNRTI y se debe considerar en futuros estudios que se centran los mecanismos de acción.
La toxicidad de los NNRTI contra las células cancerosas promueve la idea de usar estos fármacos en VIH-1- pacientes infectados para prevenir o incluso tratar el cáncer. Pero el factor crucial es, si el
in vitro
concentraciones tóxicas se puede lograr
in vivo
. En nuestros pacientes el
in vitro
CE50 tóxica de EFV se alcanzó en el 1,5% de todas las muestras cuantificadas, mientras que ninguno de los pacientes que toman RPV o NVP alcanzado el
in vitro
CE50 tóxico. En la Tabla 1 publicadas niveles en sangre en pacientes NNRTI se comparan con los
in vitro
concentraciones tóxicas en contra células cancerosas. Si un estudio contenía más grupos de pacientes, se escogió el grupo con la dosis más alta. Incluso sin la escalada de la dosis común, un bajo porcentaje de pacientes que toman EFV llegó a la
in vitro
CE50 tóxicos (2.4 a 5.2%). Estos resultados son comparables a los resultados en nuestros pacientes (1,5%). Ninguno de los pacientes, que recibieron otros NNRTI, alcanza el respectivo CE50. En un estudio, la dosis se aumentó a EFV 800 mg debido a una combinación con la rifampicina inductor del citocromo P450. En consecuencia el 14,3% de estos pacientes alcanzaron el
in vitro
CE50 tóxico. Como rifampicina reduce las concentraciones de EFV por inducción del citocromo P450, EFV 800mg sin rifampicina podría llevar incluso a concentraciones sanguíneas de EFV más altas [17]. Además, la media de las concentraciones en sangre de todos los pacientes se comparó con la de EC50 de los distintos fármacos. El
in vitro
EC50 de EFV fue aproximadamente tres veces más alto que los niveles medidos en los pacientes, lo cual es comparable con los resultados de nuestros pacientes (aumento por un factor de 2,8). Entre los otros NNRTI grandes diferencias de la
in vitro
CE50 tóxicos y los niveles en sangre del paciente se encontró (Tabla 1). Todos estos niveles en sangre se cuantificaron aproximadamente 12 horas después de la ingesta de drogas. Así, los niveles iniciales de drogas fueron más altos que los valores medidos, ya que la concentración en sangre máxima se alcanza aproximadamente 3 horas después de la ingesta de drogas [18]. En este contexto, también se tiene que tener en cuenta que el tiempo de tratamiento de la línea celular
in vitro
era 72h. Un tratamiento continuo
in vivo
incluso podría ser más tóxico contra las células cancerosas.
En este estudio el efecto tóxico de los diferentes NNRTI se estudió exclusivamente en dos líneas celulares de cáncer de páncreas. Sin embargo, EFV es tóxica contra una amplia gama de diferentes líneas celulares de cáncer
in vitro
incluyendo carcinoma colorrectal, carcinoma de cabeza y cuello de células escamosas, glioblastoma, cáncer linfático, carcinoma renal, carcinoma de próstata, melanoma, carcinoma de pulmón de células pequeñas y el carcinoma de tiroides [3-5, 7].
Sin embargo, hay que aclarar, que este estudio sólo se compara el
in vitro
toxicidad para los niveles en sangre de pacientes VIH-1 positivos. La CE50 es un valor establecido para comparar la toxicidad. Pero no prueba, que si las concentraciones en sangre aumentan hasta el nivel de la
in vitro
CE50, se observó un efecto contra el cáncer. Como no existe ningún ensayo clínico hasta ahora, los resultados de este estudio comparable apoyan el uso de EFV en futuros ensayos clínicos con NNRTI en pacientes con cáncer.
Existen diferentes teorías sobre el mecanismo de toxicidad de NNRTI contra las células cancerosas. Una teoría es la inhibición de una transcriptasa inversa endógena, que sólo se activa en las células cancerosas y esencial para su malignidad [4-9]. En este contexto, la comparación del potencial anti-retroviral de la diferente NNRTIs en el tipo salvaje VIH-1 aislados con el potencial citotóxico contra las células cancerosas es muy interesante. RPV inhibe HI-virus a concentraciones más bajas, seguido de EFV, ETR, DLV, NVP y LSV [34-36]. Esto refleja el orden del potencial tóxico contra BxPC-3 células de cáncer de páncreas, que fue detectado en este estudio. Estos hallazgos apoyan la teoría de que el destino es una transcriptasa inversa endógena en células de cáncer, que es muy similar a la de la transcriptasa inversa de la HI-virus. Por otro lado, las grandes diferencias de las concentraciones tóxicas contra las células cancerosas y la diferente toxicidad de RPV, pero no EFV, en las dos líneas celulares de cáncer de páncreas, argumenta en contra de esta teoría y compatible con diferentes mecanismos de acción. Además, en experimentos de clonación publicados previamente la transcriptasa inversa sospechoso de células de cáncer de ORF2 no fue inhibida por los NNRTI, que argumenta en contra de esta teoría [37, 38].
Otro grupo de investigadores estudió la toxicidad hepática de EFV y se encontró que las causas de EFV estrés oxidativo y daño mitocondrial, lo que conduce a la apoptosis en las células hepáticas [11-13]. A medida que las células cancerosas consumen más energía y contienen más mitocondrias que el tejido normal, la toxicidad mitocondrial de EFV también podría ser un paso importante en el mecanismo [39].
infectadas por VIH-1 Como se mencionó en la introducción de la esperanza de vida los pacientes se prolonga y el cáncer se vuelve más frecuente en el envejecimiento de los pacientes infectados por el VIH-1. En grandes estudios epidemiológicos pacientes en TARGA tenían un riesgo reducido también de cánceres no definitorios de sida, lo que podría ser una pista para una actividad anticancerígena de algunos medicamentos utilizados en la terapia HAART [40, 41]. En un análisis de la incidencia del cáncer de los pacientes sin TARGA no difería de los pacientes tratados con TARGA basada en ITINN TARGA o inhibidor de la proteasa con base [42]. El mero hecho este estudio no distinguió entre los pacientes que toman EFV y NVP en pacientes, que era mucho menos eficaz en nuestro análisis. Sin embargo, existen datos epidemiológicos sobre las regresiones de las lesiones precancerosas de cuello uterino en las mujeres infectadas por el VIH cuando se inició la terapia antirretroviral [43, 44].
Los cálculos de dosis en este estudio mostraron que el
in vitro
concentraciones tóxicas de EFV contra las células cancerosas se pueden lograr
in vivo
en un bajo porcentaje de pacientes sin aumentar la dosis estándar de EFV 600 mg al día. Hasta el momento no existe sólo un ensayo clínico en el que los NNRTI se utiliza para tratar el cáncer en pacientes VIH-negativos [45]. Cincuenta y tres pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración fueron tratados con 600 mg de efavirenz una vez al día. El PSA general tasa de progresión (antígeno prostático específico) a los tres meses fue del 72%. Curiosamente, el subgrupo de pacientes con niveles en plasma por encima de EFV 3000ng /ml tenían solamente una tasa de progresión de PSA de 28%. Estos hallazgos apoyan nuestro resultado, que un bajo porcentaje de pacientes que toman EFV alcanzar niveles sanguíneos eficaces contra el cáncer. También en los cánceres de tiroides una actividad anti-cáncer de NNRTIs se ha descrito en pacientes VIH negativos [46, 47]. Además existen informes de casos sobre la regresión de linfomas bajo TARGA basada en ITINN y un caso de una supervivencia a largo plazo de un paciente con un cáncer de pulmón de células pequeñas [48-50].
Estos datos confirman la idea , que EFV podría utilizarse como fármaco citotóxico contra el cáncer también
in vivo
. En los pacientes VIH-1 infectadas tomando EFV se podría lograr una reducción en la incidencia de los cánceres pancreáticos. Por otra parte, Efavirenz podría dar lugar a un retraso en la progresión o incluso la reducción del tumor en pacientes con cáncer.
Conclusión
El efavirenz es la única NNRTI que tiene el potencial de ser utilizado para el tratamiento del cáncer. Se puede especular, que en los pacientes que tienen altos niveles en sangre de efavirenz la incidencia de cáncer de páncreas podría ser reducido. Efavirenz podría ser una nueva opción en el tratamiento del cáncer.