Extracto
Los microARN (miARN) participar en diversas vías biológicas y puede actuar como cualquiera de los genes supresores de tumores u oncogenes. polimorfismos de nucleótido único (SNP) en miARN pueden contribuir al desarrollo del cáncer con cambios en las propiedades y /o la maduración del microARN. Los polimorfismos en miRNAs se han sugerido en la predisposición al riesgo de cáncer; Sin embargo, estudios han demostrado acumulados conslusionss inconsistente. A fin de validar determinar si existe alguna asociación potencial entre los cuatro SNPs comunes (miR-196a2C & gt; T, rs11614913; miR-146aG & gt; C, rs2910164; miR-499A & gt; G, rs3746444; miR-149C & gt; T, rs2292832) y la riesgo de desarrollar riesgo, un meta-análisis se realizó de acuerdo a los 40 estudios de casos y controles publicados. Se calcularon los odds ratios (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) para evaluar la magnitud de la asociación. Los resultados demostraron que el genotipo rs11614913TT se asoció significativamente con una disminución del riesgo de cáncer, en particular, con una disminución del riesgo de cáncer colorrectal y cáncer de pulmón, o para el subgrupo de la población asiática. Además, el alelo rs2910164C se asoció con un menor riesgo para el cáncer de esófago, cáncer cervical, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular (HCC), en particular en el subgrupo población asiática. Del mismo modo, el alelo rs3746444G se observó como un factor de riesgo de cáncer en la población asiática. Se concluye que dos SNPs en prsent miRNAs (rs11614913TT, y rs2910164C) pueden proteger contra la patogénesis de algunos tipos de cáncer, y que el rs3746444 pueden aumentar el riesgo de cáncer de
Visto:. Él B, Pan Y, Cho WC , Xu Y, Gu L, Nie Z, et al. (2012) La Asociación entre cuatro variantes genéticas en microARNs (rs11614913, rs2910164, rs3746444, rs2292832) y el riesgo de cáncer: La evidencia de los estudios publicados. PLoS ONE 7 (11): e49032. doi: 10.1371 /journal.pone.0049032
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 5 de Agosto, 2012; Aceptado: 3 de octubre de 2012; Publicado: 14 Noviembre 2012
Derechos de Autor © 2012 He et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto fue apoyado por una beca de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81200401), Programa de Cultivo Talentos saludables 'de la ciudad de Nanjing, y proyectos de desarrollo social Tecnología de la ciudad de Nanjing, China (QYK11175). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
los microARN (miRNA) son pequeñas, de una sola cadena, 19-21 nucleótidos de largo no codificante de proteínas moléculas de ARN, que funciona como reguladores negativos que implican la expresión de genes post-transcripcional mediante la unión a sus regiones ARNm diana y en consecuencia dar lugar a la escisión del ARNm o la represión de la traducción [1]. La acumulación de pruebas ha demostrado que miRNAs regulan la expresión de más o menos 10 a 30% de los todos los genes humanos a través de mecanismos de post-transcripcional [2], contribuyendo a fisiológica excesiva y condiciones patológicas, incluyendo la diferenciación celular, la proliferación y la apoptosis [1], y enparticular para el desarrollo y la progresión de diversos cánceres humanos mediante la regulación de la expresión de los proto-oncogenes o genes supresores de tumores [3], [4], [5].
SNPs en los genes miARN se consideran para afectar la función de tres formas: primero, a través de la transcripción del transcrito primario; en segundo lugar, a través de pri-miARN y pre-miARN procesamiento; y tercero, a través de efectos sobre las interacciones de los genes miARN-mRNA [6]. Recientemente, varios estudios han demostrado que algunos polimorfismo (SNP) presente en los genes miARN, que puede alterar la expresión de los genes miARN y /o la maduración y estar asociado con el desarrollo y progresión del cáncer [6]. Por ejemplo, cuatro SNPs - miR-196a2C & gt; T (o rs11614913), miR-146aG & gt; C (rs2910164), miR-499A & gt; G (rs3746444), y miR-149C & gt; T (rs2292832) - identificados en la pre-miARN regiones de miR-146a, miR-149, miR-196a2, y miR-499, respectivamente, se ha informado que se asocia con el riesgo de cáncer [7], [8]. Sin embargo, las conclusiones de los estudios relevantes siguen siendo incompatibles, en parte debido a la heterogeneidad del subtipo de cáncer, el tamaño pequeño de la muestra, y el origen étnico de los pacientes. A fin de determinar si existe una asociación de los cuatro SNPs en los genes miARN con el riesgo de desarrollar cáncer, una revisión exhaustiva y análisis de los datos publicados a partir de diferentes estudios que se necesita. En este estudio, hemos examinado de forma exhaustiva la literatura y realizado un meta-análisis basado en todo caso-control elegibles publicó datos para evaluar la asociación entre los cuatro polimorfismos y la susceptibilidad al cáncer.
Materiales y Métodos
identificación de los estudios elegibles
Hemos realizado una búsqueda de las bases de datos PubMed y Embase para todos los informes relevantes usando las palabras clave "microARN /miR-146a /miR-149 /miR-196a2 /miR-499 ', "polimorfismo", y "cáncer" (actualizado al 23 de jun-2012). La búsqueda se limitó a artículos en inglés y estudios de sujetos humanos. Se evaluaron las publicaciones potencialmente relevantes mediante el examen de sus títulos y los resúmenes, se recuperaron a partir de entonces todos los estudios que coinciden con los criterios de inclusión elegibles. Además, los estudios se identificaron mediante una búsqueda manual de las referencias que figuran en las opiniones involucrados. Se incluyeron todos los estudios que cumplían los siguientes criterios:. (i) sobre el rs11614913, rs2910164, rs3746444, y polimorfismos rs2292832 y el riesgo de cáncer, (ii) a partir de un estudio diseñado de casos y controles, y (iii) el genotipo frecuencias disponibles
datos de extracción
Todos los datos que cumplan los criterios de selección fueron extraídos de forma independiente por dos miembros del personal (BSH, y YQX). Para cada estudio, se extrajeron las siguientes características: del último nombre del país de origen, el origen étnico del primer autor, año de publicación, el número de casos con genotipo y controles, fuente de grupos de control (controles poblacional o de base hospitalaria), métodos de genotipado y el tipo de cáncer. descensos étnicos se clasificaron como de raza caucásica, asiática o mixto (que incluye más de una descendencia étnica). Un estudio incluyó la información para el genotipo rs11614913 CT + TT, sin los datos de CT y TT genotipos, por lo que sólo fueron capaces de calcular el OR para la comparación entre CT + TT vs TT [9].
el análisis estadístico
los cuatro SNPs en miRNAs se ensayaron para determinar las asociaciones con la susceptibilidad al cáncer basadas en diferentes modelos genéticos. El meta-análisis examinó la asociación global de los cuatro SNPs con el riesgo de cáncer, medida por odds ratio (OR) con los intervalos de confianza del 95% (IC). Para contrastar los homocigotos de tipo salvaje (WW), lo primero que calcula el riesgo de los homocigotos alelo raro (RR) y los genotipos heterocigóticos (WR) sobre los cánceres, entonces evaluado el riesgo de cáncer bajo un modelo dominante (RR + WR vs. WW ). Además, también se estimaron asociaciones modelo recesivo (RR vs. WR + WW). Por otra parte, los análisis estratificados se realizaron también por el origen étnico (asiáticos y caucásicos), el tipo de cáncer (si sólo hay un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios individuales se combinan en grupo de los "otros tipos de cáncer") y fuente de control para rs11614913 y rs2910164. Los análisis estratificados se realizaron por el origen étnico de rs2292382, y por el origen étnico y el tipo de cáncer para rs3746444, respectivamente
La significación estadística de la OR combinado se determinó con la prueba de Z, y un valor de p. & lt; 0,05 se consideró significativo. La heterogeneidad entre los estudios se evaluó mediante la Chi-cuadrado Q basada prueba estadística [10], con la heterogeneidad (
P
h) & lt; 0,05 se consideró significativo. Un modelo de efectos fijos mediante el método de Mantel-Haenszel y un modelo de efectos aleatorios mediante el método de DerSimonian y Laird se utiliza para agrupar los datos [11]. El modelo de efectos aleatorios se utilizó cuando se encontró heterogeneidad en los resultados de los estudios; de lo contrario se utilizó el modelo de efectos fijos. Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se elimina cada vez para reflejar la influencia de los unos datos individuales establecidos en el OR agrupados. Para determinar si existía un sesgo de publicación, los gráficos en embudo y se aplicaron pruebas de regresión lineal de Egger [12].
Todas las pruebas estadísticas para este meta-análisis se realizaron con STATA versión 10.0 (College Station Corporación Stata, TX, EE.UU.).
resultados
Características de los estudios
Un total de 40 estudios elegibles cumplieron con los criterios de inclusión especificados previamente (Ver Figura S1), en la que el 27, 26, 13 y 6 estudios se pooleded para los análisis de la rs11614913, rs2910164, rs37464444, rs2292832 y, respectivamente (Tabla 1). Todos los estudios fueron estudios de casos y controles, incluyendo 8 estudios sobre el cáncer hepatocelular (HCC), 5 cáncer de mama, 5 cáncer gástrico, 4 del cáncer colorrectal, 3 cáncer de pulmón, y 15 en otros tipos de cáncer, y uno en el pecho /cáncer de ovario fue inscrito . Hubo 28 estudios de descendiente de Asia, 11 de los descendientes de raza blanca y una de origen étnico mixto [13]. Para determinar los SNPs, genotipificación del polimorfismo por reacción en cadena de polimerasa-longitud de los fragmentos de restricción (RFLP-PCR) y el ensayo TaqMan se realizaron en los 28 estudios. Además, se incluyeron 34 estudios basado en el sexo y el control emparejados por edad de los grupos de casos (seis estudios con 2.050 casos y 2.626 controles no fueron emparejados por edad o sexo), de los cuales 33 fueron basados en la población y siete eran del hospital basado.
la síntesis cuantitativa
para el polimorfismo rs11614913, se observaron diferencias significativas para la comparación de TT vs CC y TT vs CC + CT. Cuando se agrupan por los tipos de cáncer, asociaciones significativas se encuentran todavía en el cáncer colorrectal (TT vs CC: OR = 0,70 IC del 95%: 0,57 a 0,85,
P
h = 0,284; TT + TC vs. CC: O IC = 0,77, 95%: 0,65 a 0,91,
P
h = 0,377; TT vs CC + TC: OR = 0,80, IC del 95%: 0,69-0,94,
P
h = 0,198), el cáncer de pulmón (TT vs CC: O IC = 0,77, 95%: 0,65 a 0,91,
P
h = 0,284; TT + TC vs. CC: OR = 0,85, IC del 95%: 0,74 a 0,98,
P
h = 0,289; TT vs CC + TC: OR = 0,83 IC del 95%: 0,73-0,95,
P
h = 0,281). Además de la disminución del riesgo de cáncer colorrectal y cáncer de pulmón, una disminución del riesgo también se observó en otros grupos de cáncer (CT vs CC: OR = 1,23, IC del 95%: 1.10 a 2.13,
P
h = 0,239; TT + CT vs CC: OR = 1,13, IC del 95%: 1.3 a 1.25,
P
h = 0,096). El análisis de subgrupos por el origen étnico reveló una asociación significativa en la comparación de TT vs CC (OR = 0,80 IC del 95%: 0,73-0,88,
P
h = 0,169), y el TT vs CC + CT (OR = 0,85, IC del 95%: 0,80-0,92,
P
h = 0,300) en la población asiática. El análisis de subgrupos determinados por la fuente del control reveló una asociación significativa entre el riesgo y el polimorfismo de cáncer en el hospital y controles de base poblacional para la comparación de TT vs CC y TT vs TC + CC; Por otra parte, una disminución del riesgo también se observó para la comparación de TT + CT frente a CC en el estudio basado en el hospital, que se resumen en la Tabla 2.
Para el polimorfismo rs2910164, no se observó una asociación significativa en el riesgo el análisis agrupado general. Sin embargo, el análisis de subgrupos de cáncer de tipo reveló una disminución en el riesgo para la comparación de CC vs GG en el subgrupo de HCC (OR = 0,76 IC del 95%: 0,59-0,99,
P
h = 0,313 ), el cáncer de próstata (OR = 0,77, IC del 95%: 0,65 a 0,91,
P
h = 0,425), el cáncer cervical (OR = 0,50, IC del 95%: 0,37-0,68,
P
h = 0,814) y el cáncer de esófago (OR = 0,58, IC del 95%: 0,37-0,90,
P
h = 0,055). Del mismo modo, se observó una disminución del riesgo para la comparación de GC vs GG en el cáncer cervical (OR CI = 0,71, 95%: 0,51-0,99,
P
h = 0,254), CC + GC vs GG en el cáncer de esófago (OR = 0,79, IC del 95%: 0,65 a 0,96,
P
h = 0,195), y CC vs GG + GC en el cáncer de próstata (OR = 0,65, 95 % CI: 0,44 hasta 0,96,
P
h = 0,699) y el cáncer de esófago (OR = 0,64, IC del 95%: 0,41-0,98,
P
h = 0,079 ). El análisis de subgrupos según la etnia reveló una disminución del riesgo en la población asiática (CC vs GG: OR = 0,80, IC del 95%: 0,67 a 0,96,
P
h = 0,000; GC vs GG: SI = 0,91; IC del 95%: 0,84-0,98,
P
h = 0,139; CC + GC vs GG: O IC = 0,88, 95%: 0,79 a 0,99,
P
h = 0,002; CC vs GG + GC: O IC = 0,86, 95%: 0,76 a 0,98,
P
h = 0,000), pero no población caucásica. Una disminución en el riesgo también se observó para la comparación de CC vs GG, tanto en los estudios basados en la población (o CI = 0,87, 95%: 0,77 a 0,98, P
h = 0,000) y los controles basados en los hospitales (OR = 0,65, IC del 95%: 0,53 a 0,79,
P
h = 0,000) cuando se realiza el análisis de subgrupos según la fuente de los controles. Por el contrario, un aumento del riesgo también se observó en el grupo de otros tipos de cáncer para la comparación de CC + GC vs GG (OR = 1,09 IC del 95%: 1,00 a 1,19, Z = 2,02,
P = 0,043
,
P
h = 0,222) como se resume en la Tabla 3.
para el polimorfismo rs3746444, no hubo una asociación significativa del riesgo observado para el análisis agrupado general del riesgo de cáncer . Sin embargo, no se observó aumento de los riesgos para la GG vs AA (OR = 1,23 IC del 95%: 1,00-1,50, Z = 2.00,
P = 0,045
,
P
h = 0,118), GA vs AA (OR = 1,19, IC del 95%: 1,01 a 1,41,
P
h = 0,001) y CC + GC vs GG (OR = 1,14 IC del 95%: 01.05 a 01.25,
P
h = 0,003) en la población asiática en lugar de en la población caucásica se resumen en la Tabla 4. Para el rs2292832, no hubo asociación significativa observada en todas las comparaciones (datos no mostrados ).
Prueba de heterogeneidad
Hubo una heterogeneidad significativa entre los estudios de la rs11614913, rs2910164, rs3746444, y por lo tanto la fuente de heterogeneidad se exploró adicionalmente mediante la comparación de heterocigotos. Para el rs11614913, el tipo de cáncer (χ2 = 23,68; gl = 5,
P
= 0,000) y la fuente de control (χ2 = 5,63, df = 1,
P = 0,018
) fueron las origen de la heterogeneidad. Para el polimorfismo rs2910164, el tipo de cáncer (χ2 = 27,65; gl = 6,
P
= 0,000) y el origen étnico (χ2 = 15,52; gl = 3,
P
= 0,000) contribuyó sustancialmente a la heterogeneidad. Para el polimorfismo rs3746444, el origen étnico (χ2 = 8,38, df = 1,
P
= 0,004) contribuyó sustancialmente a la heterogeneidad.
El análisis de sensibilidad reveló que los cuatro estudios independientes [14], [15 ], [16], [17] eran la principal causa de la heterogeneidad de la rs11614913. La heterogeneidad se reduce cuando estos estudios fueron retirados (TT + CT vs CC:
P
h = 0,061,
I
2 = 33.49%). Del mismo modo, la heterogeneidad de la rs2910164 (CC + GC vs GG:
P
h = 0,060,
I
2 = 33,5%) y rs3746444 (GG + GA vs . AA:
P
h = 0,092,
I
2 = 39,8%) fueron menores cuando los cuatro [18], [19], [20], [ ,,,0],21] y los tres [16], [22], [23] estudios independientes eliminan, respectivamente.
el sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura disponible actualmente. La forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría evidente en todos los modelos de comparación. A continuación, se utilizó el test de Egger para proporcionar evidencia estadística de simetría gráfico en embudo. Los resultados también no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación (rs11614913:
t = 0,25
,
P = 0,806
, rs2910164:
t = -0,70
,
P = 0,489
, rs37464444:
t = 1,88
,
P = 0,087
, y rs2292832:
t
= 1,14,
P =
0,318 para el modelo dominante. Figura 1).
Cada círculo indica un estudio independiente de la asociación indicada. Log [OR] = logaritmo natural de O. La línea horizontal representa el tamaño del efecto medio. R: rs11614913, B: rs2910164, C: rs37464444, D: rs2292832
Discusión
En este meta-análisis, una asociación entre las cuatro SNPs comunes en los microARN (rs11614913,. rs2910164, rs3746444, rs2292832 y) y el riesgo de cáncer fue evaluado por los resultados agrupados de 40 estudios publicados. Los resultados demostraron que el genotipo rs11614913TT se asoció con una disminución del riesgo de desarrollar cáncer, en particular, para el cáncer colorrectal y cáncer de pulmón, o en la población asiática, y que el alelo rs2910164C se asoció con una disminución del riesgo de desarrollar cáncer de esófago, cáncer cervical , cáncer de próstata y HCC, en particular en la población asiática. Contrariamente a lo anterior, el alelo rs3746444G se observó como un factor de riesgo para el cáncer en la población asiática; Sin embargo, el polimorfismo rs2292832 no se asoció con el riesgo de cáncer.
El polimorfismo rs11614913 presente en el miR-196a2 tiene significativamente mayor impacto sobre la expresión de miR-196a y se asocia con varios carcinogénesis [24], [25], [26]. Aunque hubo estudios que no informaron asociación directa entre rs11614913 y la expresión de miR-196a [9], [13], los estudios, meta-análisis previos han sugerido una asociación entre rs11614913 y el riesgo de cáncer [7], [27], [ ,,,0],28], [29], Este meta-análisis actualizado apoyan aún más el genotipo TT rs11614913 se asoció con una disminución del riesgo de cáncer. Además, se observaron asociaciones significativas en la población asiática, pero no en la población caucásica, lo que sugiere una posible diferencia étnica en los antecedentes genéticos y el medio ambiente, que era el similar a la reportada por Chu et al [28] y Wang et al [ ,,,0],27]. En contraste con los resultados agrupados publicados, esta resultados agrupados actualizados revelaron que el TT rs116114913 podría ser un factor protector contra el cáncer colorrectal y cáncer de pulmón. Sin embargo, no se observó una asociación significativa en el cáncer de mama, lo que sugiere que los mecanismos cancerígenos pueden diferir en los sitios tumorales y las variantes genéticas hsa-miR-196a2 .. El riesgo de diferentes tipos de cáncer deben ser confirmados por más estudios
.
para el rs2910164, no se observó una asociación significativa en los resultados generales agrupadas, apoyada por el informe por Xu et [7] al. En contraste con los resultados publicados, este estudio reveló la diferente asociación entre el polimorfismo rs2910164 y riesgo de cáncer entre la etnia y los tipos de cáncer. El genotipo rs2910164 CC se asoció con un menor riesgo para el cáncer de esófago, cáncer cervical, cáncer de próstata, y HCC en la población asiática, lo que sugiere una diferencia en los antecedentes genéticos y el medio ambiente, y la patogénesis de diferentes sitios de tumor. El rs2910164 en el miR-146aG & gt; C gen está situado en la región de tallo opuesta a la miR-146 de secuencia y los resultados maduro en un cambio de G:U par a C:U falta de coincidencia en la estructura tallo de precursor miR-146a. Se ha informado de que el precursor de miR-146a G-alélica podría aumentar la producción de miR-146a madura y ARNm diana que afecta a la unión [18], [19].
El polimorfismo rs3746444 presente en el miR-499 apuntaría a SOX6 y genes ROD1 un papel importante para la etiología del cáncer [30], [31]. Los resultados agrupados de 13 estudios revelaron que rs3746444G alelo se asoció con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en la población asiática. Para nuestro conocimiento, este es el primer meta-analysisabout la asociación de rs3746444 de cáncer de 11 estudios poblacionales asiáticos y dos estudios de poblaciones caucásicas. Más estudios deben ser acumulados para confirmar los resultados. El polimorfismo rs2292832 también ha sido evaluada por seis estudios matriculados, con asociaciones significativas se encontraron resultados de todos los resultados agrupados. Hasta ahora, pocos estudios epidemiológicos han investigado la asociación del polimorfismo rs2292832 y el riesgo de cáncer
.
La heterogeneidad se observaron en los estudios de los polimorfismos de rs11614913, rs2910164, rs3746444, la fuente de la heterogeneidad fueron principalmente del cáncer tipo, tal como glioma, la vesícula biliar, la vejiga y carcinoma papilar de tiroides y cáncer de cuello uterino, lo que sugiere polimorfismos en miRNAs puede desempeñar diferentes funciones según el tipo de cáncer. Por otra parte, el riesgo de diferentes polimorfismos en miRNAs fue también el origen de la heterogeneidad, no se observaron asociaciones significativas en la mayoría de los estudios de poblaciones asiáticas. Los estudios basados en diferentes fuentes de control fueron también la fuente de la heterogeneidad de los estudios
.
A pesar de meta-análisis es robusto, nuestro estudio todavía tiene algunas limitaciones. En primer lugar, nuestro meta-análisis no evaluar cualquier posible interacción interacción gen-gen y gen-medio ambiente, debido a la falta de datos relevantes publicados. En segundo lugar, aunque se resumen todos los estudios elegibles, el tamaño de la muestra relativamente pequeña de los estudios puede conducir a la potencia estadística reducida cuando se estratificó de acuerdo con el estado del tipo de tumor, la etnia o la infección. Por último, se observó relativamente grande heterogeneidad entre los estudios de todos los implicados.
En resumen, este meta-análisis sugiere que el genotipo rs11614913TT se asoció con una disminución del riesgo de cáncer, especialmente el cáncer colorrectal y cáncer de pulmón, que el rs2910164C alelo fue un factor protector contra el cáncer de esófago, cáncer de cuello uterino, cáncer de próstata y carcinoma hepatocelular, y que los rs11614913, rs2910164, rs3746444 y SNPs fueron factores de riesgo para el cáncer en la población asiática.
Información de Apoyo
Figura S1 .
proceso de selección de los estudios de casos y controles.
doi: 10.1371 /journal.pone.0049032.s001 gratis (DOC)
Reconocimientos
Agradecemos Prof. Hong Guang-Xie, Laboratorio Central, Primer Hospital de Nanjing, Nanjing Universidad de Medicina, Jiangsu, china, por su revisión crítica y edición científica del manuscrito y comentarios constructivos.