Extracto
evaluar los resultados de la irradiación mediante el uso de tres dimensiones radioterapia (RT-3D ) o la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) para el recurrente y metástasis de cáncer cervical. Entre 2007 y 2010, 50 pacientes con recurrencia y metástasis de cáncer cervical fueron tratados con 3D-RT o IMRT. El intervalo de tiempo medio entre el tratamiento inicial y el comienzo de la irradiación fue de 12 (6-51) meses. cirugía de rescate se llevó a cabo antes de la irradiación en 5 pacientes y 38 pacientes recibieron quimioterapia concurrente. Dieciséis pacientes fueron sometidos a 3D-RT, y 34 pacientes recibieron IMRT. La mediana de seguimiento para todos los pacientes fue de 18,3 meses. La supervivencia a tres años en general y el control locorregional fueron 56,1% y 59,7%, respectivamente. Tres años de supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de enfermedad fueron 65,3% y 64,3%, respectivamente. Nueve pacientes desarrollaron leucopenia grado 3. Grado 5 toxicidad aguda no se observó en ninguno de los pacientes; Sin embargo, 2 pacientes desarrollaron grado 3 toxicidad tardía. 3D-RT o IMRT es eficaz para el tratamiento de la recurrente y metástasis de cáncer cervical, siendo la supervivencia global a los 3 años del 56,1%, y sus complicaciones son aceptables. A largo plazo de seguimiento y más estudios son necesarios para confirmar el papel de 3D-RT o IMRT en la gestión de la multimodalidad de la enfermedad
Visto:. Liu SP, Huang X, Ke GH, Huang XW (2012 ) Terapia de Radiación 3D o de intensidad modulada radioterapia para el recurrente y metástasis de cáncer cervical: La Experiencia del hospital de cáncer de Shanghai. PLoS ONE 7 (6): e40299. doi: 10.1371 /journal.pone.0040299
Editor: Apar Kishor Ganti, Universidad de Nebraska Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 30 Enero, 2012; Aceptado: 5 Junio 2012; Publicado: 29 Junio 2012
Derechos de Autor © 2012 Liu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
a pesar de las mejoras en los resultados de la modalidad individual o combinada tratamiento para lograr un mayor control local del cáncer de cuello uterino, las recurrencias locorregionales o metástasis a distancia después del tratamiento inicial (cirugía o radiación) siguen siendo un reto terapéutico importante. Una tasa de recurrencia de 10-20% ha sido reportado después de la cirugía o la radioterapia primaria en mujeres con etapa IB-IIA tumores de cuello uterino. Por otra parte, si hay metástasis en los ganglios linfáticos están presentes al momento del diagnóstico o si el tumor se encuentra en una etapa localmente avanzado, la tasa de recurrencia local aumenta a ≥70% [1], [2], [3].
Aunque la quimioterapia sigue siendo la modalidad de tratamiento importante en el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino recurrente y metastásico, su eficacia es relativa pobre en comparación con otros tumores malignos ginecológicos. La alteración de los vasos sanguíneos por operación o altas dosis de radiación puede conducir a una menor perfusión del cáncer recidivante. Aunque varios regímenes se han utilizado en un varios estudios, las tasas de respuesta son bajas y las toxicidades son graves. El cisplatino se ha convertido en el agente individual más activo con tasas de respuesta global del 19% [4]. Reciente estudio de fase III ha documentado tasas de respuesta del 29,1%, 25,9%, 22,3% y 23,4% cuando el cisplatino se ha combinado con paclitaxel, vinorelbina, gemcitabina y topotecán, respectivamente [5]. A pesar de estos resultados alentadores, sin embargo, la mayoría de las respuestas son parciales y de corta duración.
En los cánceres ginecológicos, siempre hemos utilizado la radioterapia externa convencional, que utiliza puntos de referencia óseos para definir el volumen de destino para la radioterapia pélvica. El tratamiento se realiza mediante campos de oposición anterior y posterior o con una técnica de la caja 4-campo. Existe el riesgo de un "miss marginal" por medio de la radioterapia externa convencional si el tumor se encuentra fuera de los límites de los campos tradicionales establecidos por las marcas óseas.
En los últimos años, el desarrollo de tres dimensiones radioterapia (RT-3D) y la intensidad -modulated radioterapia (IMRT) ha aumentado las posibilidades de un mejor resultado en el cáncer de cuello uterino; Sin embargo, hay pocos informes publicados sobre el cáncer de cuello uterino recurrente y metastásico. En comparación con la radioterapia externa convencional, 3D-IMRT RT y permitir una distribución de dosis más precisa conforme al volumen de destino y tienen una menor morbilidad tejido normal. En particular, la IMRT puede lograr una distribución altas dosis ajustadas alrededor de la meta con un gradiente dosis empinada fuera de los objetivos, evitando así remos y proporcionar una oportunidad para que la escalada de dosis. Esto es particularmente importante para el tratamiento de la enfermedad recurrente y metastásica, especialmente en pacientes con antecedentes de irradiación.
Resultados
Tratamiento
Siete pacientes que habían recibido un tratamiento de irradiación antes mostró fuera de campo recaída (n = 4) o PALN metástasis (n = 3). Treinta y nueve pacientes mostraron recurrencia voluminosos (≥3 cm). Ocho pacientes, incluyendo 3 pacientes que recibieron tratamiento IMRT concomitante para el tumor recurrente dentro de la región pélvica, se trataron con PALN-IMRT con una mediana de la dosis de 50 Gy. impulso directo del tumor fue planeada para 13 pacientes. La prescripción de dosis de 45 Gy fue pTV1, y la dosis mediana de PTV2 fue de 57 Gy (rango, 55-60 Gy). La mediana de la dosis de PTV en 37 pacientes sin impulso directa del tumor fue de 50 Gy (rango, 45-64 Gy). Todos los pacientes completaron el tratamiento.
Supervivencia, sistémica, y el control locorregional
Dos pacientes se perdieron durante el seguimiento. La mediana de tiempo de seguimiento para todos los pacientes fue de 18,3 meses, con un mínimo de 8 meses para los pacientes que viven. Las tasas de supervivencia global de 1, 2, y 3 años fueron del 90,5%, 63,6% y 56,1%, respectivamente (Fig. 1). El paciente con el seguimiento más largo sigue siendo la enfermedad en forma gratuita & gt; 47 meses después de la radioterapia, con un fracaso ápice vaginal de 5 cm. Las causas de muerte fueron la progresión sistémica de la enfermedad (n = 13) y la progresión local del tumor (n = 2). La tasas de control local y la supervivencia libre de progresión de 1, 2, y 3 años fueron del 78,4%, 68,2% y 59,7% y 69,6%, 65,3% y 65,3%, respectivamente (. Las figuras 2 y 3). La posición 1, las tasas de supervivencia libre de enfermedad 2-, 3 años fueron del 68,6%, 64,3% y 64,3%, respectivamente (Fig. 4). Cox análisis de modelo de riesgo proporcional mostró que el intervalo de tiempo hasta la recidiva y la histología fueron factores pronósticos independientes para la supervivencia global (P & lt; 0,05) (Tabla 1). La supervivencia global fue peor cuando el intervalo de tiempo entre el tratamiento inicial y la recurrencia fue inferior a 2 años (p = 0,013) y con el carcinoma no escamosa (p = 0,012).
Toxicidad
no se observó toxicidad aguda de grado 5. Nueve pacientes desarrollaron leucopenia grado 3 y se recuperó rápidamente después de la administración de G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos). Ningún paciente desarrolló grado 3 o mayor toxicidad gastrointestinal aguda (GI) o toxicidad genitourinaria.
En cuanto a la toxicidad tardía, 7 pacientes desarrollaron grado 2 proctitis, 1 paciente tenía Grado 3 proctitis que requiere intervención quirúrgica, y 1 paciente tenía Grado 3 obstrucción intestinal y se trató con fraccionada convencional de 60 Gy a los ganglios linfáticos paraaórticos ampliada. Se observó hematuria grado 2 en 3 pacientes (Tabla 2).
Discusión
A pesar de los informes sobre 3D-RT o IMRT se han publicado cada vez más en los últimos años, la mayoría de los estudios se han centrado en localmente avanzado cáncer de cuello uterino o radioterapia pélvica entera después de la cirugía radical, recurrente, mientras que pocos han abordado y enfermedad metastásica. De acuerdo con una revisión retrospectiva de más de 526 pacientes con cáncer de cuello uterino invasivo, el 31% desarrolló recidiva tumoral, de los cuales 58% se repitió el plazo de 1 año y 76% en 2 años [6]. En el presente estudio, la tasa de recurrencia de 1 año del 54% estaba de acuerdo con los informes anteriores, pero sólo 32% de los pacientes mostró recurrencia dentro de 2 años. Las tasas de supervivencia reportados en pacientes con recurrencia local del cáncer de cuello del útero después de un intervalo de cirugía radical del 6% al 77%; Por otra parte, los pacientes con recurrencias centrales tenían un mejor pronóstico que aquellos con recurrencia pélvica pared lateral [7], [8], [9], [10]. La mediana de supervivencia después del diagnóstico de recurrencia se informó a ser 9.8~15 meses [11], [12]. El tamaño del tumor fue también un factor pronóstico importante, y la supervivencia más de 5 años no se observó en los pacientes con el tamaño del tumor de ≥3 cm [10]. El presente estudio incluyó a 39 pacientes con recurrencia voluminosos. La supervivencia general a 3 años y el control locorregional fueron 56,1% y 59,7%, respectivamente. Sobre la base de las ventajas del 3D-RT o IMRT mencionados anteriormente, aún no se ha determinado si la supervivencia a los 5 años sería similar o incluso superior a la supervivencia a 3 años evaluados en este estudio.
Un estudio realizado por Piver et al. reportado una tasa de supervivencia a los 5 años de sólo el 9,6%, con tasas de mortalidad de 16,1% de complicaciones y el 74,1% de cáncer. La tasa de complicaciones intestinales en los pacientes que recibieron 6.000 cGy de irradiación de curso dividido en 8 semanas fue 61,9% y sólo el 10,0% de los pacientes que recibieron principalmente 4,400-5,000 cGy en 4.5-5 semanas [13]. El resultado de RTOG 92-10 mostró que el fraccionamiento de dos veces al día de la irradiación PALN combinado con CTX es altamente tóxico, resultando en una tasa inaceptablemente alta (17%, 5 de 29) de grado 4 toxicidad tardía. Un paciente murió por complicaciones agudas de la terapia [14]. Sin embargo, en comparación con PALN técnicas de radiación convencionales, PALN-IMRT es factible debido a sparing significativa de las estructuras normales críticas [15], [16]. La dosis de radiación a la GTV se escaló de lo convencional 45 a 60 Gy, mientras que la región PTV recibió 45 Gy [17]. Ocho pacientes de nuestro estudio fueron tratados con IMRT-PALN, con una mediana de la dosis de 50 Gy de PTV. De éstos, 3 pacientes desarrollaron leucopenia grado 3 y 1 paciente desarrolló grado 3 obstrucción intestinal 10 meses después de la radioterapia.
radioterapia corporal estereotáctica (SBRT) es otro de planificación de tratamiento que se traduce en altas dosis objetivo y empinadas gradientes de dosis más allá el objetivo, y por lo tanto, SBRT puede entregar dosis más altas para los tumores y causa daños en los tejidos menos normal. En los últimos años, existe una creciente evidencia de la utilización de la radioterapia corporal estereotáctica para el cáncer de cuello uterino recurrente. Deodato et al. informó de una serie de casos de cáncer ginecológico en SBRT recurrente. 11 pacientes (12 lesiones) se les dio una dosis de 30 Gy en cinco fracciones. Después de una mediana de seguimiento de 19 meses, 7 pacientes (63%) experimentaron una progresión local y /o distante de la enfermedad. La supervivencia libre de progresión local 2 años fue del 81,8%, mientras que la supervivencia libre de metástasis 2 años fue del 54,4%. toxicidades agudas y tardías fueron de grado 2 o menos [18]. Debido al gran tamaño del cáncer recurrente (mediana 4,5 cm) y la ubicación periférica (n = 12), SBRT (mediana de 3 fracciones de 5 Gy a 65%) se utilizó para el aumento de la dosis local después de 50 Gy de radioterapia fraccionada convencional dentro de los 19 pacientes (cáncer cervical n = 12, cáncer endometrial n = 7) en Guckenberger et al. informe. la supervivencia global a los 3 años fue del 34% con la progresión sistémica la causa principal de muerte (7/10) después de una mediana de seguimiento de 22 meses. tasa de control local 3 años fue del 81%. La tasa de toxicidad tardía & gt; grado II fue del 25% a los 3 años [19]. A pesar del creciente interés, hay muy pocos datos clínicos en la literatura sobre la SBRT para el cáncer de cuello uterino recurrente. La mayoría de los informes tienen pequeños tamaños de muestra. Se han conseguido ninguna dosis única fracción "óptima" SBRT definido y dosis total. Se necesitan más estudios sobre la relación dosis-respuesta para evaluar la eficacia y la toxicidad en el cáncer de cuello uterino recurrente.
En este estudio retrospectivo, se utilizó principalmente la quimioterapia basada en platino. En 1999, el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos recomendó el uso de la quimioterapia basada en cisplatino durante la radiación para el cáncer de cuello uterino basado en varios ensayos clínicos cooperativos que demostraron el beneficio de la utilización simultánea de quimioterapia y radiación para tratar localmente avanzado y cáncer de cuello uterino de alto riesgo [20] , [21], [22], [23], [24]. Nedaplatino, un complejo de platino de segunda generación, se considera que tiene actividad equivalente o más pronunciada contra los tumores sólidos, pero menos nefrotoxicidad y la toxicidad gastrointestinal que el cisplatino y, por lo tanto, podría ser utilizado como un sustituto para el cisplatino en el tratamiento de cáncer de cuello uterino [25] , [26]. La adición, la administración de paclitaxel concurrente, que se dirige a moléculas diferentes en comparación con el platino, puede tener un aditivo o incluso un efecto sinérgico contra el cáncer [27]. En un estudio de fase II, se informó de que el uso de paclitaxel (35 mg /m
2) y nedaplatino (20 mg /m
2) para CCRT quimiorradioterapia concomitante fue efectivo y bien tolerado [28]. En nuestro estudio, combinación de la quimioterapia basada en platino, con cisplatino /nedaplatino o cisplatino más paclitaxel como los compuestos más comunes, se administró a 38 pacientes. Sin embargo, la quimioterapia basada en platino no afectó significativamente las tasas de control locorregional y la supervivencia global (p = 0,357 yp = 0,554, respectivamente). El bajo poder estadístico asociado con el tamaño pequeño de la muestra puede ser un factor contribuyente. En nuestro análisis de otros factores predictivos, se encontró que el intervalo de tiempo de recurrencia y la histología ser factores estadísticamente significativas. Sin embargo, el papel de la edad, la cirugía de rescate, y el tamaño del tumor aún no ha sido bien establecida.
Múltiples estudios sobre 3D-RT o IMRT se han realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino que mostraron los beneficios clínicos de 3D- RT o IMRT, tales como reducción de la toxicidad gastrointestinal y hematológica aguda, sobre la radioterapia externa convencional. Yamazaki et al. informaron que las complicaciones intestinales redujo de 17,5% a 2,9% y el edema de la pierna del 28,6% al 3,1% después de usar 3D-RT durante la radioterapia postoperatoria para el cáncer de cuello de útero en comparación con los campos paralelos en oposición [29]. Grado 2 de toxicidad gastrointestinal aguda fue del 60% frente a 91% (p = 0,002) en el estudio retrospectivo Mundt y col. Del que comparó 40 pacientes que se sometieron a la IMRT ginecología de los cuales 35 fueron tratados previamente con radioterapia externa convencional. Toxicidad de grado 3 no se desarrolló en ninguno de los pacientes. Ninguna o sólo se necesitaban medicamentos antidiarreicos poco frecuentes (75% vs. 34%, p = 0,001). Grado 2 genitourinario morbilidad se redujo de 20% a 10% después de la administración de IMRT [30], y la toxicidad GI crónica fue 11,1% vs. 50,0%, (p = 0,001) [31]. En el análisis de Roeske, el factor más significativo que se correlaciona con la toxicidad GI aguda fue el volumen de intestino delgado de recibir la dosis de prescripción de 45 Gy [32]. IMRT es también un buen medio para reducir la toxicidad hematológica, ya que el 40% de la reserva total de la médula ósea del cuerpo se encuentra dentro de los huesos de la pelvis. Mientras tanto, la quimiorradioterapia concomitante se ha convertido en un tratamiento estándar para el cáncer de cuello uterino localmente avanzado. Además, el uso de la quimioterapia concurrente aumenta la probabilidad de desarrollar mielotoxicidad clínica. Los pacientes que utilizan la radioterapia pélvica toda intensidad modulada experimentaron menor grado 2 o mayor toxicidad del CMB que la radioterapia convencional de toda la pelvis (31,2% vs. 60%, p = 0,08) [33], que ofrece la oportunidad para el uso adicional de nuevas terapias sistémicas. En nuestro estudio, 9 (18%) pacientes desarrollaron leucopenia grado 3, que se produjo con menos frecuencia y mostró una recuperación más rápida después de la administración de G-CSF. Nueve (18%) pacientes desarrollaron grado 2 o mayor toxicidad tardía GI, incluyendo 1 paciente que desarrolló Grado 3 proctitis que requieren intervención quirúrgica y 1 paciente que desarrolló Grado 3 obstrucción intestinal. Estas tasas son ligeramente superiores a los reportados previamente [31], sino que parecía ser aceptable cuando se considera la mediana de la dosis prescrita para el PTV. Sobre la base de la más corta de seguimiento de nuestros pacientes, la verdadera incidencia de toxicidad tardía puede ser subestimada. Por lo tanto, se necesitan estudios de seguimiento a largo plazo para confirmar estos resultados.
3D-RT o IMRT para el recurrente y metástasis de cáncer cervical es un método de tratamiento eficaz con una tasa de supervivencia general a 3 años del 56,1% y un nivel aceptable de complicaciones. Un seguimiento más prolongado y más estudios son necesarios para confirmar el papel de 3D-RT o IMRT en la gestión de la multimodalidad de la enfermedad.
Materiales y Métodos
Todos los procedimientos se realizaron de conformidad con la Declaración de Helsinki y las políticas pertinentes en china. El estudio obtuvo la aprobación ética para mi estudio del comité de ética del Hospital de Cáncer de Shanghai de la Universidad de Fudan. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los participantes en nuestro estudio.
Características de los pacientes
Entre marzo de 2007 y diciembre de 2010, 50 pacientes con cáncer de cuello uterino y metastásico recurrente fueron tratados con 3D-RT o IMRT . Las características de los pacientes se resumen en la Tabla 3.
La mediana del intervalo hasta la recurrencia o metástasis fue de 12 meses (rango, 6-51 meses). Debido a las dificultades para obtener un diagnóstico histológico, todos los pacientes fueron sometidos a un examen físico, la tomografía computarizada (TC), y /o imágenes por resonancia magnética (IRM) del tórax, el abdomen y la cavidad pélvica antes del tratamiento. Ciertos pacientes se les realizó tomografía por emisión de positrones (PET) para una evaluación general. La cirugía se realizó antes de la irradiación en 5 pacientes (10%). Dieciséis pacientes (32%) fueron sometidos a 3D-RT, y 34 pacientes (68%) recibieron IMRT
La quimioterapia de inducción se administró en 3 pacientes (nedaplatino y paclitaxel, n = 2;. Nedaplatino y ciclofosfamida, n = 1), y simultáneamente quimioterapia basada en platino se administró a 38 pacientes (76%) (cisplatino semanal (30 mg /m
2), n = 9; cisplatino semanal y paclitaxel (30 mg /m
2), n = 15; nedaplatino semanal (20 mg /m
2), n = 7; 3-semanal cisplatino (80 mg /m
2) y paclitaxel (135 mg /m
2) , n = 7).
Definición de destino
Contraste-TC con la planificación de la región pélvica o abdominal se realizó en la posición de tratamiento. Objetivos y órganos de riesgo (OARs) se delinearon en cortes axiales computarizadas. Una de 7 mm de expansión isotrópica del volumen de tumor macroscópico (GTV) que abarca el tumor y /o ganglios linfáticos patológicos dio el volumen blanco clínico (CTV). En los pacientes que se habían sometido a una cirugía, la CTV abarcaba el lecho tumoral postoperatorio. La CTV se amplió isótropa con un margen de 8-mm para producir un volumen blanco de planificación (PTV). La médula espinal, los riñones, el intestino delgado, la vejiga, el recto femoral y habitante se perfila como los remos.
impulso tumoral directa es un método atractivo para el tratamiento de la recurrente y metástasis de cáncer cervical que permite el mantenimiento de la norma dosis y fraccionamiento a las áreas de la propagación potencial microscópico al tiempo que mejora la relación terapéutica mediante la entrega de una dosis total mayor a todos los de la enfermedad macroscópica. Los pacientes pueden ser tratados con IMRT para el volumen de tratamiento inicial (pTV1) seguida de una dosis de refuerzo directo IMRT entregado a un volumen más pequeño (PTV2).
determinar la dosis, planificación del tratamiento, y la entrega
para el PTV que abarca el tumor macroscópico, una dosis media de 60 Gy en 30 fracciones y 45 o 50 Gy en 25 fracciones fue prescrito para la metástasis de recurrencia pélvica y para-aórtica ganglios linfáticos PALN, respectivamente. La dosis prescrita de impulso tumor directa era 12 o 14 Gy con una sola dosis de 2 Gy para PTV2 después de 45 o 50 Gy en 25 fracciones dadas para pTV1. Esta estrategia de dosificación destinadas para entregar al menos el 95% de la dosis prescrita a por lo menos 95% de la PTV y no más de 105% de la dosis prescrita a no más de 1% de la PTV. Una restricción de dosis máxima acumulada de 40 Gy fue implementado para la médula espinal. El tratamiento fue entregado usando 6-MV haces de fotones de un acelerador lineal.
Seguimiento y Análisis Estadístico
Durante la radioterapia, todos los pacientes fueron seguidos al menos una vez por semana. La toxicidad aguda se evaluó de acuerdo con los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) versión 2.0; para finales de toxicidad de la radioterapia, la RTOG (Radiation Therapy Oncology Group) se utilizaron criterios.
El criterio de valoración para el análisis de tiempo hasta el evento fue la supervivencia global (muerte por cualquier causa), que se calcula utilizando la Kaplan Meier. control local del tumor se definió como la reducción del tumor y sin progresión tumoral durante el seguimiento. Determinación de control local requiere computarizada o resonancia magnética de imagen y un examen ginecológico. También se calculó la supervivencia libre de progresión (libertad de la progresión de la enfermedad) y la supervivencia libre de enfermedad (libre de enfermedad residual). Todos los eventos se midieron a partir del primer día de radioterapia a la fecha de aparición del tumor o el último seguimiento para las observaciones censuradas. Todos los análisis se realizaron utilizando el software SPSS 15.0.