Extracto
Los estrógenos pueden estar implicados en el desarrollo del cáncer de próstata. La asociación entre los polimorfismos genéticos de los receptores de estrógenos α (ESR1) y β (ESR2) y el riesgo de cáncer de próstata se examinó en un estudio de casos y controles anidados en el Condado de Washington, Maryland. los casos de cáncer de próstata incidente (n = 269) fueron combinados con uno o dos controles (n = 440) según la edad, el sexo, la raza, y la fecha de la donación de sangre. Las asociaciones entre los genotipos de los receptores de estrógenos o la ingesta alimentaria y el desarrollo del cáncer de próstata se examinaron en modelos de regresión logística condicional. Los resultados de este estudio mostraron que seis polimorfismos de un solo par de bases (SNP) de ESR1 (rs1801132, rs2077647, rs746432, rs2273206, rs851982, rs2228480) y cuatro SNPs de ESR2 (rs4986938, rs928554, rs8018687, RS no está disponible para ESR2 5696 pb 3 'del STP A & gt; G) no se asociaron significativamente con el riesgo de cáncer de próstata, ya sea por alélica o frecuencias genotípicas. Sin embargo, se observó una asociación interactiva con el IMC en la relación entre el riesgo de cáncer de próstata y genotipos de ESR2 38 pb 3 'de STP G & gt; A (rs4986938) (p = 0,031). Una interacción entre el nivel de ingesta de fitoestrógenos y genotipos de ESR1 Ex1-192G & gt; C (rs746432) y entre el nivel de ingesta de fitoestrógenos y genotipos de ESR1 Ex8 + 229G & gt; se observó A (rs2228480) y el riesgo de cáncer de próstata (p = 0,0009 y p = 0,044, respectivamente). En conclusión, los polimorfismos genéticos seleccionados de ESR1 y ESR2, en general, no se asociaron con el riesgo de cáncer de próstata. Sin embargo, fue implicado una variación en el riesgo por el IMC y la ingesta de fitoestrógenos
Visto:. Chae YK, Huang HY, Strickland P, Hoffman SC, Helzlsouer K (2009) Polimorfismos genéticos de los receptores de estrógeno α y β y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata. PLoS ONE 4 (8): e6523. doi: 10.1371 /journal.pone.0006523
Editor: Joanna María Bridger, Brunel University, Reino Unido
Recibido: 4 de diciembre de 2008; Aceptado: 22 de abril de 2009; Publicado: 5 Agosto 2009
Derechos de Autor © 2009 Chae et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado en parte por la beca de investigación 1U01AG18033 (Instituto Nacional sobre el Envejecimiento). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El desarrollo del cáncer de próstata puede ser dependiente de hormonas [1], [2]. Por ejemplo, los andrógenos son importantes para el crecimiento normal y hiperplásico de la próstata. Tanto la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) inducida por el adenocarcinoma de próstata en modelos de rata [3]. La terapia anti-andrógenos u orquiectomía se ha utilizado para tratar el cáncer de próstata metastásico [4]. El estrógeno, así como los andrógenos pueden desempeñar un papel importante en la carcinogénesis de células de la próstata [5]. Inicialmente se pensó que los estrógenos mediar su acción a través α del receptor de estrógeno (ESR1). β del receptor de estrógeno (ESR2) fue identificado más tarde para participar en el proceso [6], [7]. Aunque estos dos receptores comparten 47% similitudes estructurales, que pueden diferenciarse por sus propiedades fisiológicas [6], [8]. Mientras ESR1 se localiza principalmente en el estroma prostático [9], ESR2 se encuentra principalmente en el epitelio prostático [10]. ESR1 juega un papel esencial en la próstata desarrollo [11] y se encontró que estar relacionado con metaplasia escamosa de próstata inducida por estrógenos [12]. Además, su expresión a nivel del tumor se correlaciona negativamente con la supervivencia del cáncer de próstata [13]. Por otro lado, ESR2 se cree que es un regulador importante de la función de próstata [14], especialmente como un "freno" potencial de proliferación andrógeno impulsada [13].
Varios estudios han sugerido una relación entre estos dos receptores y el cáncer de próstata [15] - [21]. Por ejemplo, la exposición a altos niveles de estrógeno en útero puede llevar a próstatas adultos más pequeños que son poco sensibles a los andrógenos para el desarrollo de la hiperplasia, la inflamación y la displasia [16]. Esta impronta genética se encuentra estar mediada por ESR1 [16]. Otros estudios han encontrado consistentemente que ESR2 se expresa en células de cáncer de próstata metastásico [17] - [19]. En consecuencia, los fitoestrógenos, sustancias químicas producidas por las plantas que imitan los efectos del estrógeno, pueden actuar como agonista ESR2. Se ha planteado la hipótesis de que fitoestrógeno puede ser protector contra el cáncer de próstata [20], [21]
se ha informado de los polimorfismos genéticos de la ESR1 y ESR2 estar asociado con el riesgo de cáncer de próstata [22] - [34]. . Sin embargo, no hay estudios funcionales biológicos se han publicado para apoyar los hallazgos epidemiológicos, y los análisis de las interacciones entre genes y medio ambiente fueron rara vez se realiza. La identificación de los factores ambientales que pueden modificar la relación entre los polimorfismos genéticos y riesgo de enfermedad puede proporcionar una pista sobre las posibles funciones de los polimorfismos genéticos o a los lugares de SNPs funcionales. índice de masa corporal (IMC) puede ser un indicador de referencia para la cantidad relativa de grasa corporal, que es una fuente importante de la producción de estrógeno en los hombres [35]. La disponibilidad de estrógeno en el cuerpo puede afectar a la sensibilidad de los receptores de estrógeno, que puede dar lugar a un perfil de riesgo diferente para la carcinogénesis de próstata. Por otro lado, fitoestrógenos, rica en legumbres, pueden estimular o modular los receptores de estrógenos, particularmente para ESR2 [36].
Un estudio de casos y controles se llevó a cabo para examinar las asociaciones entre los polimorfismos selectivos de ESR 1, ESR2 genes y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata en una cohorte basada en la comunidad en el Condado de Washington, Maryland. Los análisis exploratorios examinaron cómo los SNPs ESR1 y ESR2 de interés modificó la asociación entre el IMC /fitoestrógenos y el riesgo de cáncer de próstata y también cómo el IMC y el fitoestrógeno alteran la asociación entre el ESR1 y ESR2 SNPs de interés y el riesgo de cáncer de próstata.
materiales y Métodos
Estudio de la población
pISTA II fue un lema de la segunda campaña de investigación, "Danos una pista para el cáncer y las enfermedades del corazón", llevado a cabo en el Condado de Washington, Maryland en 1989. el 10,456 participantes eran hombres y 14.625 mujeres (un total de 25.081). Aproximadamente el 30% de la población adulta del Condado de Washington participó. remolques de oficina móvil se utilizaron para recoger la muestra. se puso en 20 ml vacutainer 20 ml de sangre de cada participante. Además de alícuotas de plasma, células blancas de la sangre y una muestra con un conservante vitamina C se almacenaron a -70 ° C. Buffy abrigos de las muestras se utilizaron como fuente de análisis de genotipificación.
Los participantes del estudio proporcionaron datos sobre la educación, el hábito de fumar (nunca, primero, actual), altura, peso, uso de medicamentos, y el uso de la vitamina en el año antes de la administración del cuestionario. También llenaron un cuestionario breve de frecuencia de alimentos [37] que incluía preguntas sobre el tamaño de la porción y la frecuencia de la ingesta de 61 artículos alimenticios. La pérdida anual de seguir arriba en la cohorte fue de menos del 1 por ciento.
Un consentimiento informado por escrito para la participación en la campaña de investigación se obtuvo de cada participante en el momento de la donación de sangre. Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional de la Escuela de Salud Pública Bloomberg de la Universidad Johns Hopkins.
control de selección
casos incidentes de cáncer de próstata (Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª revisión, confirmación de los casos y el código 185) fueron identificados a través de la vinculación con el Registro de cáncer del Condado de Washington y desde 1992, también para el Registro de cáncer del estado de Maryland. Todos los casos fueron confirmados patológicamente (n = 269). Etapas y grados se describen de acuerdo con American Joint Committee on sistema de cáncer /tumor nodo metástasis (TNM) y el sistema de puntuación de Gleason, respectivamente.
Los casos fueron definidos como participantes que desarrollaron cáncer de próstata primario durante el periodo de seguimiento a partir de 1989 a 2002. Cada caso de cáncer de próstata fue acompañado por separado con uno o dos controles de edad (± 1 año), el género, el origen étnico, y la fecha de la donación de sangre. Uno-a-uno y uno-a-dos a juego se llevó a cabo el 36% y 64%, respectivamente, de los casos. Cada control fue seleccionado de la cohorte de la pista II, no se sabe que tiene cáncer, excepto para los basales o el cáncer de piel de células escamosas y no se sabe que han muerto, en el momento en que se diagnostica el caso correspondiente.
Genotipado
muestras de sangre heparinizada se centrifugaron a 1500 g durante 30 minutos a temperatura ambiente dentro de las 6 horas de la recogida. Luego se separaron en plasma, capa leucocitaria, y las células rojas de la sangre y se congelaron a -70 ° C dentro de las 24 horas de la recogida. polimorfismos genéticos de α del receptor de estrógeno (ESR1) y β del receptor de estrógeno (ESR2) se determinaron en muestras de ADN extraídas a partir de muestras de la capa leucocitaria de los participantes en conserva. La capa leucocitaria se mantuvo congelado hasta la extracción de ADN se realizó. El método de lisis alcalina se utilizó para el procedimiento de extracción de ADN. Todos los genotypings se llevaron a cabo utilizando ensayos TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, EE.UU.). . Investigadores de laboratorio que manipulan muestras fueron enmascarados al estado de la enfermedad
Candidato polimorfismos de nucleótido único (SNPs) fueron elegidos en base a los siguientes criterios: (a) la frecuencia de los alelos de más de cinco por ciento en la literatura publicada o bases de datos, recomendado por la Instituto nacional del cáncer [38], (b) validado alelo sustituciones, y /o (c) cambios funcionales vinculadas con la sustitución de alelos reportados en la literatura.
Para describir SNP variaciones de la secuencia, se adaptó la recomendación de un nomenclatura Grupo de trabajo [39]. Entre los ESR1 SNPs, cuatro SNPs incluyendo Ex4-122C & gt; G, Ex1 + 392T & gt; C, Ex1-192G & gt; C, y Ex8 + 229G & gt; A se encontraban en la región de codificación. El resto de la ESR1 SNPs fueron ya sea en la región no codificante antes de la traducción ATG codón de iniciación (-104062C & gt; T), o en la región de intrón 6 (IVS6 + 52G & gt; T). Todo el ESR2 SNPs estaban en la región no codificante después de la traducción en la terminación codón (38 pb 3 'de STP G & gt; A, 5659 pb 3' de STP A & gt; G, 5696 pb 3 'de STP A & gt; G, 5772 pb 3 'del STP A & gt; G). Diez seleccionados SNPs se genotipo en ambos casos y controles. Entre los casos, el 13,1% (35/269) faltaban cualquier genotipo y entre los controles, el 10,5% (46/440). tasa promedio que falta para cualquier genotipo fue de alrededor de 18%. (He borrado la parte exactitud.)
Análisis estadístico
Las características basales entre los casos y controles se compararon mediante modelos de regresión logística condicional para categórica las variables (Tabla 1). Sobre la base de la altura, el peso y en el momento de la donación de sangre, se calculó el IMC como kilogramo por metro cuadrado. La historia familiar fue identificado por su propio informe sobre la historia de cáncer de próstata abuelos, padres y hermanos. La ingesta dietética de grasa, energía, fitoestrógeno, y el calcio se estimó sumando el producto de la frecuencia de consumo de cada alimento, el tamaño de la porción se informa, y el contenido de energía o nutriente por porción. La ingesta total de fitoestrógenos se calcula basándose en el consumo de legumbres. De isoflavonas (fitoestrógenos) contenidos fueron estimados para los frijoles (pinto, lima, riñón y otros granos, posiblemente incluyendo la soja), los guisantes y los cacahuetes utilizando base de datos de la Universidad Estatal de Iowa, el USDA-el contenido de isoflavonas de los alimentos, de 1999 [40]. Todos los cuartiles puntos de corte utilizados se basan en los datos en el grupo de control. Alta /baja ingesta de fitoestrógenos de corte fue la mediana del nivel de ingesta en el grupo control. Para hacer frente a los datos que faltan para la dieta (media del 30% que falta) en el cálculo de la ingesta total de isoflavona, se realizó un análisis de imputación, la inserción de cero o la mediana en lugar de los datos que faltan, los cuales no afectaron a los resultados generales.
asociación entre los genotipos de los receptores de estrógeno y el desarrollo del cáncer de próstata fue examinado en los análisis de regresión logística condicional. odds ratios y los correspondientes intervalos de confianza del 95% se obtuvieron a partir de tres diferentes modelos de efectos genéticos, incluyendo los modelos dominantes, recesivos y aditivos. Además, los análisis se estratificó por la etapa del cáncer y grado.
asociaciones interacción entre genes y medio ambiente de índice de masa corporal o la ingesta dietética de fitoestrógenos (isoflavonas) sobre la relación entre el riesgo de cáncer de próstata y los genotipos del gen del receptor de estrógeno fueron evaluados por tanto la estratificación y análisis la prueba de razón de verosimilitud (LRT) que compararon los modelos de regresión logística condicional con y sin términos de interacción. Se evaluaron las asociaciones entre los genotipos ESR1 y ESR2 y el riesgo de cáncer de próstata en los estratos de tres categorías de IMC y por separado, los estratos de la ingesta de fitoestrógenos alta /baja, por regresión logística incondicional con ajuste por edad y raza. El mismo método se utilizó para evaluar la asociación entre el IMC o el consumo de fitoestrógenos en la dieta y el riesgo de cáncer de próstata en los estratos de los genotipos de los receptores de estrógenos, con ajuste para la ingesta de calorías en el análisis sobre el consumo de fitoestrógenos, edad y raza. Para el IMC, la prueba de tendencia se realizó en los valores de la mediana en cada uno de tres categorías. Para los genotipos, el modelo aditivo se asume en las pruebas de tendencia. Todos los valores de p se derivaron de prueba de dos caras y se consideraron estadísticamente significativas si es inferior a 0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software estadístico STATA, 9.0 (Stata Corporation, College Station, TX, 2005).
Resultados
Los casos y controles fueron comparables con respecto a la edad, la raza, la educación, historia de tabaquismo, el uso de la vitamina, y la ingesta diaria de grasa, calorías totales, fitoestrógenos, y calcio (Tabla 1). Entre los 188 casos cuya enfermedad se determinaron las etapas, 129 presentaban enfermedad localizada, que se define como el estadio TNM 0, 1 ó 2, y 59 tenían enfermedad avanzada, definida como TNM estadio 3 o 4 (Tabla 1). Hardy-Weinberg fue probado para los caucásicos en los controles, que eran 263 (94%) y 429 (89%) en cada grupo. Todos los SNPs se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg excepto por ESR2 5659 pb 3 'del STP A & gt; G entre los casos y ESR1 IVS6 + 52G & gt; T, ESR1 -104062C & gt; T, 5659 pb 3' del STP A & gt; G entre los controles (Tabla S1). principales frecuencias de alelos observados de ESR SNPs de la cohorte CLUE se compararon con los datos dbSNP SNP500 o si están disponibles, por separado para los caucásicos y afroamericanos. Entre los ocho SNPs en comparación, una diferencia estadísticamente significativa se encontró con la excepción de ESR1 Ex8 + 229G & gt; A para los caucásicos (Tabla S2)
La Tabla 2 presenta las estimaciones odd ratio de riesgo de cáncer de próstata para cada genotipo de los estrógenos. receptor SNP de genes. En los modelos dominantes, recesivas, y aditivos, se encontró asociación estadísticamente significativas entre los SNPs y el riesgo de cáncer de próstata. Además, hay una tendencia significativa se encontró en el número de alelos con respecto al riesgo de cáncer de próstata. De los diez SNPs, solamente ESR1 Ex4-122C & gt; G se asoció consistentemente con un aumento de riesgo de cáncer de próstata en todos los subgrupos definidos por etapas y grados del cáncer (Tabla 2). Sin embargo, ninguno de los resultados fueron estadísticamente significativos. Entre los casos de cáncer de próstata avanzado, para ESR1, alelo C en EX1 + 392T & gt; C se asoció con una reducción estadísticamente significativa disminución del riesgo de cáncer de próstata. El alelo T en IVS6 + 52G & gt; T se asoció con un mayor riesgo de cáncer de próstata, pero la tendencia en el riesgo con carga de alelos T no era statisticially significativo. Para ESR2, alelo A en 38 pb 3 'de STP G & gt; A y alelo A en 5659 pb 3' de STP A & gt; G se asoció con un mayor riesgo de cáncer de próstata avanzado, pero la asociación no fue estadísticamente significativa. (Tabla 2) guía empresas
Entre el grupo con baja ingesta de fitoestrógenos, los hombres que tenían la variante homocigoto G genotipo /G en ESR1 Ex4-122C & gt;. G tuvo un aumento de 5 veces en las probabilidades de desarrollar cáncer de próstata en comparación con el tipo salvaje homocigotos C /C genotipo (P = 0,02, p-valor para la tendencia = 0,04) (Tabla 3). Por el contrario, los hombres que tenían un genotipo variante homocigota C /C en ESR1 EX1 + 392T & gt; C y G /C, C /C genotipo en ESR1 Ex1-192G & gt; C tuvieron una disminución en la probabilidad de desarrollar cáncer de próstata en un 63% ( P = 0,017, valor p para la tendencia = 0,015) y 75% (p = 0,004) en comparación con los homocigotos de tipo salvaje T /T y G /G genotipo, respectivamente (Tabla 3).
en general , había poca evidencia que sugiere una interacción entre los genotipos y el IMC, excepto que los hombres obesos (BMI≥30 kg /m
2) con heterocigotos G /a genotipo en ESR2 38 pb 3 'del STP G & gt; a tenía un 72 % menos de riesgo de cáncer de próstata (P = 0,026), y que más alelos a en ESR2 5659 pb 3 'del STP G & gt; a se asocian con un mayor riesgo de cáncer de próstata en hombres con IMC & lt; 25 kg /m
2 ( valor de p para la tendencia = 0,053). Resultados similares se observaron cuando el IMC de 27 o 27 kg /m
2 se utilizó como punto de corte para definir los grupos (datos no mostrados)
En los hombres con un genotipo T /T en ESR1 EX1 + 392T & gt.; C, a /a genotipo en ESR1 Ex8 + 229G & gt; a, y a /G o G /G genotipo en ESR2 5696 pb 3 'del STP a & gt; G (Tabla 4), grupo de alto fitoestrógeno tenía un 58% (p = 0,048 ), 64% (p = 0,047) y 80% (p = 0,034) menor riesgo de desarrollar cáncer de próstata, respectivamente. Por el contrario, en los hombres con G /C, C /C genotipo en ESR1 Ex1-192G & gt; C, el grupo de alto fitoestrógenos tenían 3,3 veces las probabilidades de desarrollar cáncer de próstata en comparación con el grupo de fitoestrógenos baja (P = 0,034)
.
a mayor IMC no se asoció con el riesgo de cáncer de próstata [OR (IC del 95%) = 0,84 (0,59, 1,19) en el exceso de peso los hombres, y OR (IC del 95%) = 0,95 (0,57, 1,57) en los hombres obesos]. En los hombres con ciertos SNPs, una tendencia a reducciones en el cáncer de próstata se observó con el aumento del IMC. En particular, para los hombres con G /A, G /G genotipo en ESR2 38 pb 3 'del STP G & gt; A, que tiene un IMC de ≥ 30 kg /m
2 se asoció con una reducción de las probabilidades de desarrollar cáncer de próstata en un 57% en comparación con tener un IMC de & lt; 25 kg /m
2 (valor de p para la tendencia = 0,01) (Tabla 4)
una asociación interacción por el IMC sobre la relación entre el cáncer de próstata. el riesgo y genotipos de ESR, se sugieren para ESR2 38 pb 3 'del STP G & gt; a (P = 0,031). asociación interacción por el nivel de ingesta de fitoestrógenos sobre la relación entre el riesgo de cáncer de próstata y los genotipos de ESR se sugirió tanto para ESR1 Ex1-192G & gt; C (P = 0,0009) y ESR1 Ex8 + 229G & gt;. A (P = 0,044)
Discusión
En este estudio, no hubo asociación entre el riesgo general de cáncer de próstata y genotípicas y frecuencias alélicas de ESR1 y ESR2 SNPs. Entre los que fueron diagnosticados con cáncer de próstata avanzado, las asociaciones entre el riesgo de cáncer de próstata y los genotipos eran sugerentes de cuatro SNPs: ESR1 EX1 + 392T & gt; C, ESR1 IVS6 + 52G & gt; T, ESR2 38 pb 3 'del STP G & gt; A y ESR2 5659 pb 3 'del STP A & gt; G. Los análisis exploratorios sugirieron posibles interacciones entre la exposición ambiental (IMC /fitoestrógenos), y las variaciones polimórficas en los genes del receptor de estrógeno surge el riesgo de cáncer de próstata diferenciales.
Con respecto a ESR1, ocho estudios han abordado la misma pregunta que el presente estudio hizo. En un estudio japonés, codón 10 (T → C) se asoció con un 2 veces más riesgo de cáncer de próstata (OR = 2.03 IC 95%: 1,17 a 3,53) [22]. Otro estudio, también en Japón, informó una asociación significativa del genotipo T /T del sitio PvuII en el ESR1 (OR = 3,44; IC del 95%: 1,97 a 5,99) [23]. Este hallazgo fue confirmado por un estudio del Reino Unido (OR = 4,65; IC del 95%: 1,60 a 13,49) [24] y un estudio de la India (OR = 2,15, IC del 95%: 1,06 a 4,37) [25]. En un estudio realizado en los EE.UU., se encontró una posible asociación entre el riesgo de cáncer de próstata y ESR1 sitio de restricción intrónica, XbaI y PuII, pero la asociación no fue estadísticamente significativa. [26]. Otro estudio encontró una asociación entre el genotipo AG, así como la presencia del alelo G en el XbaI ESR1 SNP y el riesgo de cáncer de próstata, pero ninguna asociación entre el
Pvu II
SNP y cáncer de próstata en los hombres negros [27 ]. En un estudio francés, variante del polimorfismo de la GGGA ESR1 se asoció con un mayor riesgo de desarrollar cáncer de próstata [28], [29]. Recientemente, Cunningham et al. han informado de asociación nula entre los SNPs ESR1: IVS1-397, g34288C /T (rs2234693), IVS1-351, g3433A /G (rs9340799), ESR1 TA repetir polimorfismo y el riesgo de próstata [30]. A la inversa, McIntyre et al. observó que el riesgo de cáncer de próstata fue mayor con ESR1 (TA)
24 y (TA)
25 portadores [31]. Sin embargo, ninguno de los SNPs mencionados anteriormente se superponen con los SNPs examinados en este estudio.
De acuerdo con nuestros hallazgos del estudio, Cancelar-Tassin et al. (2003) informaron de ninguna asociación entre el riesgo de cáncer de próstata y genotipos de ESR1 Ex1 + 392T & gt; C y ESR2 Ex8 + 229G & gt; A [28]. En ese estudio, ESR1 Ex4-122C & gt; G se demostró que se asocia con el cáncer de mama [41] y la progresión del cáncer de próstata [42], lo que es acorde con nuestros hallazgos de mayor riesgo de ser diagnosticado de la enfermedad avanzada. Sin embargo, los autores no encontraron una asociación con la incidencia de cáncer de próstata. Además, Medeiros et al. (2003) informaron de un enlace de ESR1 Ex4-122C & gt; G de los parámetros de resultados desfavorables tales como alta grado histológico y el estadio clínico [42], un hallazgo consistente con la nuestra que la etapa clínica se asoció con los genotipos de ESR1 Ex4-122C & gt; G ( valor p de la prueba de ji cuadrado = 0,05).
Cuatro estudios anteriores se han publicado con respecto asociación entre polimorfismos en ESR2 y el riesgo de cáncer de próstata. Un estudio se realizó en China, y la frecuencia del genotipo y el alelo de rs3829768 (A /G) y rs1271572 (C /A) en la región aguas arriba del promotor proximal fue significativamente menor en los casos de cáncer de próstata que en los controles (P & lt; 0,01) [32 ]. El otro estudio se llevó a cabo en Suecia con los resultados que el genotipo y la frecuencia de alelo de rs2987983 (T /C) en la región promotora se asoció con el riesgo de cáncer de próstata [33], y que el efecto protector de fitoestrógenos en el cáncer de próstata fue significativa entre los hombres con portadores homocigotos para el alelo de tipo salvaje (TT) de la misma SNP [34]. Por último, dos estudios han informado de asociación nula entre ESR2 CA polimorfismo de repetición y el cáncer de próstata [30], [31]. En un estudio francés, 14 SNPs adicionales ESR2 se observó a tener ninguna asociación con el riesgo de cáncer de próstata [29]. De acuerdo con nuestros hallazgos, Cunningham et al. [30] observó asociación nula entre ESR2 3'togene, g.49888G /A (rs4986938). A excepción de este un estudio [30], los estudios anteriores no han informado sobre los SNPs incluidos en el presente estudio. Por ejemplo, mientras que un estudio realizado en Suecia investigaron cuatro SNPs en la región promotora y los intrones de ESR2, los SNPs examinados en este estudio estaban en la región aguas abajo no codificante del ESR2 [33], [34].
unos pocos estudios epidemiológicos apoyan la hipótesis de una asociación protectora entre la ingesta de fitoestrógenos (isoflavonas) y de próstata y de mama [20], [21]. Nuestro estudio, sin embargo, no mostró asociación protectora general del consumo de fitoestrógenos para el cáncer de próstata, pero sí encontró una interacción sugerido con dos SNPs ESR1 (rs746432, rs2228480). estudio sueco ha identificado rs2987983 en la región promotora de ESR2, que no estaba incluido en nuestro estudio, como un modificador del efecto potencial en la relación entre la ingesta de fitoestrógenos y el riesgo de cáncer de próstata [34]. deben tenerse en cuenta dos aspectos de los datos sobre el consumo de fitoestrógenos. En primer lugar, los datos faltantes pueden haber comprometido la validez para evaluar la asociación entre el consumo de fitoestrógenos y el riesgo de cáncer de próstata. En la pista II, el cuestionario de frecuencia de alimentos no incluyen los frijoles de soya o productos de soya como la leche de soja y tofu. Sin embargo, no se espera que sean una fuente predominante de fitoestrógenos en esta población. Por otra parte, en el momento de la inscripción en el estudio de la PISTA en 1989, los productos de soja no eran frecuentes en la dieta estadounidense. Este estudio estima la cantidad de fitoestrógenos de admisión (isoflavonas) mediante la suma de los consumos de tres elementos de leguminosas (frijoles, guisantes, cacahuetes), que eran las principales fuentes de fitoestrógenos en la dieta estadounidense. En la suma de los consumos de artículos de leguminosas, ya que falta un elemento llevó a la falta de datos sobre la suma de todos los elementos, la proporción de los datos que faltan se fue hasta alrededor del 30%. Una alta proporción de datos faltantes disminuye significativamente el tamaño de la muestra para el análisis estadístico, y por lo tanto disminuye el poder estadístico. Sin embargo, en el análisis de imputación, la inserción de cero o la mediana en lugar de los datos que faltan no afectó a los resultados generales. En segundo lugar, la cantidad de fitoestrógenos que se consume en el condado de Washington fue mucho menor que en el sudeste asiático donde la soja se consume habitualmente en moderadas a grandes cantidades. Esta puede ser una de las razones que explican las discrepancias encontradas entre los estudios de Asia y el presente estudio [21].
En cuanto a la prueba para efectos interactivos, el nivel de significación (error de tipo I) es el probabilidad de reportar falsamente interacción significativa. Suponiendo los mismos efectos a través de los estratos, la probabilidad de encontrar al menos una interacción significativa por pura casualidad al llevar a cabo el 20 de subgrupos independientes análisis como en la tabla 4 es del 65% [43]. Cuando el valor de p corregido por la frecuencia demasiado inflado falsos positivos [44], 0,0025 (0,05 ÷ 20), se aplica a la tabla 4, una interacción sigue siendo estadísticamente significativa: con ESR1 Ex1-192G & gt; C (registro de la prueba de razón de verosimilitud: p = 0,0009. & lt; 0,0025), lo que sugiere que este SNP era un modificador fuerte efecto sobre la asociación entre la ingesta dietética de riesgo de fitoestrógenos y cáncer de próstata
una limitación importante de este estudio es que sólo un subconjunto de SNPs conocidos en dos genes, ESR1 y ESR2, se examinaron :. Sólo 3 de los 10 SNPs seleccionados (ESR1 EX1 + 392T & gt; C, ESR2 Ex8 + 229G & gt; A, y ESR1 Ex4-122C & gt; G) fueron estudiados en el pasado [28], [42], donde las asociaciones nulos con el riesgo de cáncer de próstata se observaron, en consonancia con nuestros hallazgos del estudio. Sin embargo, para los otros 7 SNPs seleccionados, nuestro grupo fue el primero en informar de ninguna asociación general entre los SNPs y la incidencia de cáncer de próstata.
Las funciones de todos los SNPs candidatos siguen sin estar claros. Todos los cuatro SNPs ESR1 en los exones eran sinónimo polimorfismos sin cambio de aminoácido asociado. Por lo tanto, es poco probable que estos polimorfismos son causal. Sin embargo, ellos pueden estar en desequilibrio de ligamiento con una variante causal desconocido. O bien, pueden causar un cambio estructural en el ARN, la eficacia de traducción alterar, y por lo tanto, lo que lleva a un cambio en ESR1 tasa de expresión de genes [22]. La situación es la misma para otros SNPs ya sea en regiones no codificantes o en intrones, lo que justifica más estudios funcionales o de expresión.
Las pruebas de antígeno prostático específico (PSA) se han utilizado cada vez más para la detección y el diagnóstico de cáncer de próstata cáncer desde principios de 1990. uso diferencial de prueba de PSA entre casos y controles puede provocar sesgo de detección. En este estudio, no hubo evidencia de un exceso de diagnósticos de cáncer temprano utilizando las pruebas de PSA y tacto rectal (DRE) [44]. No se observó ninguna diferencia apreciable en la tasa de examen de PSA entre casos y controles. Tuvimos algunos afroamericanos y los asiáticos no en la cohorte, por lo que no nos dimos examinamos las asociaciones en diversos grupos étnicos
.
En resumen, la asociación sin global estadísticamente significativa entre el riesgo de cáncer de próstata y los diez seleccionados SNPs en ESR1 y se observó genes ESR2. Sin embargo, cuatro SNPs (rs2077647, rs2273206, rs4986938, rs928554) pueden estar vinculados con un mayor riesgo de ser diagnosticado de la enfermedad en estadio avanzado. Además, puede haber un efecto interactivo entre el IMC /fitoestrógenos y genotipos de ESR en el riesgo de cáncer de próstata. Se necesitan más investigaciones para ver si el estudio es replicable en otras poblaciones, especialmente en otros grupos étnicos, y para averiguar cómo la interacción gen-ambiente puede explicarse en virtud de los modelos biológicos.
Apoyo a la Información
Tabla S1.
Hardy Weinberg (HWE) entre los casos y controles
doi caucásicas: 10.1371 /journal.pone.0006523.s001 gratis (0.02 MB XLS)
Tabla S2.
frecuencia de SNP receptor de estrógeno observada en los controles y los datos CLUE SNP500 /dbSNP por raza
doi: 10.1371 /journal.pone.0006523.s002 gratis (XLS 0.02 MB)
Reconocimientos
agradecemos a los miembros del personal en el George W. Comstock Centro de Investigación en Salud Pública y Prevención por su ayuda en la gestión de cobros y datos de datos. Agradecemos también a la tolerancia Chan (Hospital Infantil de Boston) por su ayuda en el análisis de análisis de consumo de fitoestrógenos y Jung Eun Lee (Escuela de Salud Pública de Harvard) por su ayuda en la revisión y corrección del manuscrito.