Extracto
Antecedentes
El
SULT1A1
Arg213His (rs9282861) polimorfismo se informó a ser asociado con muchos tipos de riesgo de cáncer. Sin embargo, los resultados son contradictorios. Para comprender mejor este sitio SNP y el riesgo de cáncer, que resumen los datos disponibles y realizan este metanálisis
Métodos
Los datos se obtuvieron de las siguientes bases de datos electrónicas:. PubMed, Web of Knowledge y CNKI . La asociación se evaluó mediante la odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%).
Resultados
Un total de 53 estudios que incluyeron a pacientes con cáncer y 16733 23334 basa en controles se analizaron los criterios de búsqueda. En general, encontramos
SULT1A1
Arg213His polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer bajo heterocigóticos (OR = 1,09, IC del 95% = 1.1 a 1.18, p = 0.040); IC dominante (OR = 1,10, 95% = 01.01 a 01.19 , p = 0,021) y alélica (OR = 1,08; IC del 95% = 1.02-1.16, p = 0,015) modelos. En los análisis de subgrupos, se observaron asociaciones significativas en el cáncer del tracto superior digestivo aero (UADT) (modelo heterocigóticos: OR = 1,62, IC del 95% = 1,11 a 2,35; p = 0,012; modelo dominante: OR = 1,63, IC del 95% = 1.13- 2,35, P = 0,009; modelo alélico: OR = 1,52, IC del 95% = 1.10 a 2.11, p = 0,012) y los indios (modelo recesivo: OR = 1,93, IC del 95% = 1.22 a 3.7, P = 0,005) subgrupos. estudio basado en el hospital también mostró asociación marginalmente significativa. En el subgrupo de cáncer de mama, el origen étnico y año de publicación revela el análisis de meta-regresión y un estudio encontró por análisis de sensibilidad fueron las principales fuentes de heterogeneidad. La asociación entre el
SULT1A1
Arg213His y el riesgo de cáncer de mama no fue significativa. No se detectó sesgo de publicación.
Conclusiones
El presente meta-análisis sugiere que
SULT1A1
Arg213His polimorfismo juega un papel importante en la carcinogénesis, que puede ser un individuo factor genético que afecta susceptibilidad al cáncer UADT.
SULT1A1
Arg213His no mostraron ninguna asociación con el cáncer de mama, pero el posible riesgo en la población asiática necesita más investigación
Visto:. Xiao J, Zheng Y, Zhou Y, Zhang P, Wang J, Shen M, et al. (2014) sulfotransferasa SULT1A1 Arg213His polimorfismo con el riesgo de cáncer: un meta-análisis de 53 estudios de casos y controles. PLoS ONE 9 (9): e106774. doi: 10.1371 /journal.pone.0106774
Editor: Qing Yi-Wei, el Instituto del Cáncer de Duke, Estados Unidos de América
Recibido: 10 Marzo, 2014; Aceptado: July 30, 2014; Publicado: 16 Septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Xiao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos se incluyen en el apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por las becas de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Grant números 81071957 y 81000938), (http: //www .nsfc.gov.cn /). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
sulfotransferasa (SULT) enzimas catalizan la conjugación de sulfato de una amplia gama de sustratos y desempeñan un papel importante en el metabolismo de compuestos endógenos y exógenos, incluyendo la tiroides y las hormonas esteroides, neurotransmisores, las drogas y procarcinógenos [1], [2 ]. Hay muchas isoformas de la
SULT
s familia de supergenes, cada uno con diferente identidad de secuencia de aminoácidos y la especificidad por el sustrato [3]. SULT1A1 es un miembro importante de la familia sulfotransferasa participación en el proceso patogénico de diversos tipos de cáncer [3] - [5].
El
SULT1A1
gen se localiza en el cromosoma 16p12.1-p11. 2 [6]. estudio anterior indica que el exón 7 de la
SULT1A1
gen contenía una G a una transición en el codón 213 (rs9282861) que causa una Arg a su sustitución de aminoácidos [4]. Algunos estudios han mostrado que este polimorfismo genético conduce a una disminución de la actividad enzimática de SULT1A1 y la eficiencia sulfonación asociando así con la susceptibilidad a varios tipos de cáncer [7], [8]. Aunque el papel específico de
SULT1A1
Arg213His polimorfismo en la carcinogénesis se ha investigado en numerosos estudios de casos y controles, los resultados no han sido concluyentes, incluso conflictiva. Con el fin de dar un resultado integral y precisa, se realizó este estudio meta-análisis para analizar la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Identificación de los estudios elegibles
El meta-análisis se llevó a cabo siguiendo los criterios del informe que preferían Artículos para revisiones sistemáticas y meta-análisis (PRISMA) (Lista de verificación S1). En este estudio, hemos hecho una búsqueda exhaustiva de la literatura sobre los estudios que examinaron la asociación de los
SULT1A1
polimorfismos de genes con los riesgos de cáncer. Todos los estudios elegibles se identificaron mediante búsquedas en las siguientes bases de datos: PubMed, Web of Knowledge y China Nacional del Conocimiento de Infraestructura (CNKI, http://www.cnki.net/). Se utilizaron los siguientes términos: "sulfotransferasa,
RESULTAR
o
SULT1A1
", "polimorfismo, variación, variante o mutación" y "el cáncer o carcinoma". En la base de datos CNKI, se realizaron búsquedas con estas palabras clave correspondientes en caracteres chinos. Los estudios incluidos deben cumplir los siguientes criterios: (1) evaluar la asociación entre el
SULT1A1
Arg213His polimorfismo y el riesgo de cáncer; (2) estudio diseñado como de casos y controles; (3) dispone de suficientes datos para estimar un odds ratio (OR) con su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%).
Datos de extracción
Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente y llegaron a un consenso sobre la siguiendo las características de los estudios seleccionados:. nombre del primer autor, el año de publicación, el origen étnico de la población de estudio, los criterios de correspondencia, número de participantes, la distribución de genotipos y la fuente de control
el análisis estadístico
Hardy -Weinberg equilibrio se evaluó mediante la prueba de Chi-cuadrado. relación de crudo impar (O) y el 95% intervalo de confianza (IC) fueron utilizados para estimar la asociación entre el
SULT1A1
polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer en el marco del modelo dominante (Arg /His + Su /Su vs Arg /Arg) , modelo recesivo (Su /Su vs Arg /Arg
+ Arg /His), modelo de homocigotos (Su /Su vs Arg /Arg), modelo de heterocigotos (el suyo /Arg vs Arg /Arg) y el modelo de alelos ( Su vs. Arg). Se evaluó la heterogeneidad entre los estudios por Q-test y
Me
2
valor que oscila entre 0% y 100% para describir el porcentaje de variación entre los estudios debida a la heterogeneidad. valor de p para la prueba Q de menos de 0,10 indica heterogeneidad existente entre los estudios. Y entonces el OR agrupado se midió mediante un modelo de efectos aleatorios (el método DerSimonian-Laird). De lo contrario, se eligió un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel).
análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con el tipo de cáncer (cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer urotelial, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, el tracto digestivo superior aero cáncer (UADT), cáncer de ovario y cáncer gástrico), el origen étnico (Europeo, Oriental, India y África) y la fuente de los controles (basada en el hospital y basados en la población). Cuando se detectó heterogeneidad, un meta-análisis de regresión multivariable incluyendo el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control y año de publicación para explorar el potencial fuente de heterogeneidad y análisis de sensibilidad se realizaron.
El sesgo de publicación potencial se estimó utilizando lineal de Egger prueba de regresión mediante inspección visual del gráfico en embudo. P
& lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativo, y todos los valores de p fueron de dos caras. Los análisis se realizaron utilizando el software Review Manager 5.3 (Cochrane Collaboration), el software R (www.r-project.org) y el software STATA 12.0 (StataCrop).
Resultados
Características de los estudios elegibles
el diagrama de flujo de la búsqueda bibliográfica se da en la Figura 1. Un total de 91 estudios que se centren la asociación entre el
se identificaron SULT1A1
Arg213His polimorfismo y el cáncer de riesgos. 25 de ellos fueron descartados debido a datos no disponibles o datos repetidos. Por lo tanto, las frecuencias alélicas y genotípicas de la
SULT1A1
Arg213His polimorfismo se extrajeron de 66 artículos. Sin embargo, los artículos 18 no cumplieron con el equilibrio de Hardy-Weinberg y fueron abandonados (lista Excluidos S1). Como resultado, se incluyeron 53 estudios de 48 artículos relacionados con 16733 casos y 23334 controles en los análisis combinados [9] - [56]
Las características de los estudios incluidos en el metanálisis actual. se muestran en la Tabla 1. Entre estos estudios, 13 se llevaron a cabo para cáncer de mama, 10 de cáncer colorrectal, 7 para el cáncer urotelial, 5 para el cáncer de próstata, 5 para el cáncer de pulmón, 5 para UADT (parte superior del tracto digestivo aero) cáncer, 3 para cáncer de ovario, 2 de cáncer gástrico y 1 para la leucemia mieloide, mieloma múltiple, y cáncer de endometrio, respectivamente. Por etnias, había 27 estudios de los caucásicos, 11 estudios de los asiáticos del este, 4 estudios de indios, 2 estudios de africanos y 9 estudios de etnias mixtas. Según la procedencia de los controles, 16 estudios estaban basados en la población, 17 estudios se basan en el hospital y 20 estudios no estaban claras.
Análisis general
La Tabla 2 muestra los resultados del análisis global y el análisis de subgrupos. Los análisis sobre el conjunto de datos indicaron una asociación significativa de la
SULT1A1
Arg213His polimorfismo con el riesgo de cáncer: heterocigóticos (OR = 1,09, 95% IC = 1.1 a 1.19, P = 0,035), homocigóticos (OR = 1.20 , IC del 95% = 1,04 a 1,39; p = 0,014), CI dominante (OR = 1,12, 95% = 1.3 a 1.22, p = 0,008) (Figura S1), recesivo (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32 , p = 0,027) y el modelo de alelos (OR = 1,11; IC del 95% = 01.04 a 01.20, p = 0,003), con una alta heterogeneidad entre los estudios (
me
2
= 63,1%, 62,6%, 68,5%, 58,3% y 73,7%, respectivamente, todos los P. & lt; 0,001) (Tabla 3)
análisis de subgrupos
Se analizó la asociación en el tipo de cáncer de subgrupos.
SULT1A1
Arg213His polimorfismo puede aumentar los riesgos de cáncer en los siguientes tipos de cáncer: cáncer de mama (modelo homocigotos: OR = 1,37; IC del 95% = 1,01 a 1,87; p = 0,045; modelo dominante: OR = 1,18, 95% CI = 1,00-1,40; p = 0,050 y el modelo de alelos: OR = 1,15, IC del 95% = 1,00 a 1,32; p = 0,044); cáncer UADT (modelo heterocigóticos: OR = 1,62, IC del 95% = 1,11 a 2,35; p = 0,012; modelo dominante: OR = 1,63, IC del 95% = 1,13-2,35; p = 0,009 y el modelo de alelos: OR = 1,52, 95% CI = 1.10 a 2.11, P = 0,012). diagramas de bosque de riesgo de cáncer de mama y el riesgo de cáncer UADT se muestran en la Figura 2 y la Figura 3 por separado
Analizado por el origen étnico, se observó un aumento moderado del riesgo en los caucásicos (modelo homocigotos:. O = 1,20, IC del 95% = 1,01 a 1,43; p = 0,035 y el modelo de alelos: OR = 1,10; IC del 95% = 1.1 a 1.19, P = 0,019) y los indios (modelo recesivo: OR = 1,93, IC 95% = 1.22 a 3.7 , P = 0,005). No se encontró asociación significativa se encontró en otras etnias en cualquier modelo.
Por origen de control, se observó una asociación significativa en el estudio basado en el hospital, pero no estudio basado en la población.
Meta-análisis de regresión
Para encontrar una fuente potencial de heterogeneidad, los análisis de meta-regresión multivariable se llevaron a cabo en el grupo total y subgrupos incluyendo el tipo de cáncer, la etnia, la fuente de control y año de publicación. En el subgrupo de cáncer de mama, el origen étnico (modelo heterocigóticos, P = 0,027; modelo recesivo, P = 0,020) y el año de publicación (modelo heterocigóticos, P = 0,019; modelo recesivo, P = 0,012) son fuentes importantes de heterogeneidad (Tabla S1). Otras variables no afectan a la heterogeneidad.
El análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad se construyó mediante la repetición de la secuencia metanálisis eliminación de cada estudio. En el modelo recesivo, se encontraron dos estudios [26], [57] para afectar el OR agrupados y la heterogeneidad cuando se retiran. El estudio realizado por Khvostova se centró en el cáncer de mama y el estudio de Sun se centra en el cáncer colorrectal entre los caucásicos, de modo aún más la sensibilidad de los análisis se llevó a cabo en conjunto total de datos y el cáncer de mama, cáncer colorrectal y subgrupos de raza blanca después de la eliminación de los dos estudios (Tabla 4 y Tabla S2). En el grupo total, el heterogeneidad fue significativamente menor (
Me
2
= 58,2, 42,2, 63,5, 33,1 y 66,4, respectivamente). En la sensibilidad análisis de subgrupos, la eliminación de los dos estudios pueden disminuir significativamente la heterogeneidad entre los estudios, más
I
2
valores de menos de 50%. Y este polimorfismo no mostró ninguna correlación obvia con el riesgo de cáncer de mama (Figura 4). Por fin, se realizó el análisis de sensibilidad de los estudios restantes y el resultado fue estable.
El sesgo de publicación
gráficos de embudo y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación . Las formas de los gráficos en embudo no indicaron obvia asimetría (Figura 5). prueba de Egger encontró ningún sesgo de publicación en el heterocigoto (p = 0,074); homocigotos (P = 0,146); dominante (P = 0,076); recesivo (p = 0,282) y el modelo de alelos (p = 0,081).
(A) Modelo heterocigóticos (B) Modelo de homocigotos (C) modelo dominante (D) modelo recesivo La línea horizontal en el gráfico en embudo indica la resumen de efectos fijos estimación, mientras que las líneas inclinadas indican los intervalos de confianza del 95% que se espera para un determinado SE.
Discusión
enzima codificada por el gen
SULT1A1
SULT1A1 desempeña un papel importante en el metabolismo de xenobióticos. El polimorfismo Arg213His, el polimorfismo más estudiado dentro de
SULT1A1
gen, puede reducir la actividad enzimática y estabilidad térmica, y por lo tanto da lugar a la susceptibilidad de un individuo al cáncer [7], [8].
ha habido algunos meta-análisis se centra en esta mutación y el riesgo de cáncer [58] - [60]. Sin embargo, la mayoría de estos análisis se llevaron a cabo antes del año 2012 y un nuevo meta-análisis que se necesita para dar una conclusión total debido a las cada vez más datos de los estudios de casos y controles.
Esta presente meta-análisis, incluyendo 16733 casos y controles 23334 de 53 estudios de casos y controles, exploraron la asociación entre el
SULT1A1
Arg213His polimorfismo y el riesgo de cáncer. Esta es la mayor meta-análisis de escala hasta el momento. Nuestros resultados sugieren que el
SULT1A1
Arg213His se asoció con el riesgo de cáncer UADT. Como el tracto digestivo superior aero está expuesto a numerosos carcinógenos potenciales, tales como xenobióticos fenólicos, hidrocarburos aromáticos policíclicos y aminas heterocíclicas aromáticas contenidas en el consumo de cigarrillos, contaminantes ambientales y algo de comida, este resultado se manifiesta que la mutación dentro de
SULT1A1
causas la actividad SULT1A1 baja y se asocia con alta susceptibilidad a los cánceres relacionados con el medio ambiente.
en los análisis de sensibilidad, el estudio realizado por Khvostova influye en las estimaciones combinadas y la heterogeneidad en el subgrupo más cáncer de mama. Y después de la eliminación de este estudio, la asociación significativa entre el
SULT1A1
Arg213His y el riesgo de cáncer de mama se convirtió en nula (Figura 2 y Figura 4). Se verificaron los datos de más Khvostova y observamos el porcentaje de genotipos homocigotos salvajes en el estudio de Khvostova obviamente era inferior a la de otros estudios causando así una gran heterogeneidad. Por fin se logró un resultado robusto y no reveló una asociación significativa en el subgrupo de cáncer de mama. Este resultado es similar a Wang, Lee y Jiang [61] - [63], pero se encontró una asociación positiva de este polimorfismo con la susceptibilidad al cáncer de mama entre los asiáticos. Mientras que en nuestro meta-análisis, sólo se reclutaron un artículo centrado en el cáncer de mama entre los asiáticos porque otros documentos sobre los asiáticos se desvían de
HWE
y fueron excluidos. Esta es una limitación de este meta-análisis y estudios de casos y controles más independientes llevados a cabo en los asiáticos son necesarios para concluir un resultado más amplio.
En el análisis de subgrupos étnicos, encontramos que las distribuciones de genotipo del SNP sitio son diferentes en los grupos étnicos. Al calcular el porcentaje de alelos en cada étnica, encontramos que su alelo en los asiáticos (9,58%) es significativamente menor que en los caucásicos (35,2%). Los diferentes grupos étnicos pueden tener diferentes orígenes genéticos, lo que provoca diferentes frecuencias genotípicas en los grupos étnicos asiáticos y de otro tipo que puedan influir en la susceptibilidad al cáncer.
Li y Kotnis han llevado a cabo meta-análisis se centró en los cánceres relacionados con el medio ambiente, tales como el tabaco y cánceres relacionados con el riesgo de cáncer que se encuentra podría ser modulada por la interacción entre variantes genéticas y factores ambientales [58], [59]. Como factores ambientales expuestos son diferentes de acuerdo con los tipos de cáncer, por ejemplo fumar conduce a cáncer de pulmón, mientras que la ingesta de cáncer de carne influencias de mama y el cáncer de colon [64], [65] y nuestro análisis tomaron muchos tipos de cáncer en cuenta, decidimos no incluir factores ambientales. Por otra parte, las definiciones de los factores ambientales expuestos no fueron consistentes en los estudios, lo que podría causar una gran heterogeneidad. Nuestras estimaciones se basan en los valores de OR crudo, no ajustadas valores de OR, lo que puede producir cálculos inexactos.
Hubo varias fuentes que traen en la heterogeneidad, tales como el diseño del estudio, la edad y la distribución por sexo y origen étnico. Se realizó un análisis de regresión-Meta para encontrar la fuente de heterogeneidad. En el subgrupo de cáncer de mama, año de publicación podría causar una gran heterogeneidad y se prestará más atención a los años. Nos encontramos todos los estudios reclutaron se llevaron a cabo antes de 2005 o después de 2010, y no se realizaron estudios entre 2006 y 2009. El Su alelo fue de 29,6% en los estudios antes de 2005 y el 33,0% después de 2010, que fue significativamente diferente (P = 0,02 ). Esto puede deberse a la diferente población de estudio, y necesita más estudios de casos y controles para ilustrar.
En conclusión, nuestro meta-análisis sugiere que el
SULT1A1
Arg213His polimorfismo puede contribuir el riesgo de cáncer UADT . Como resultado se calculó a través de la estática de muestreo y la diferencia estadística no es el mismo que diferencia clínica, el resultado puede ser utilizado para la referencia clínica, no para el diagnóstico clínico de cáncer. Además se necesita una investigación detallada con mayor número de participantes de todo el mundo para aclarar el papel de este polimorfismo en el riesgo de cáncer.
Apoyo a la Información
Figura S1. Parcela en Bosque en la asociación entre el
SULT1A1
Arg213His polimorfismo y el riesgo de cáncer en general en el modelo dominante
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s001 gratis (TIF) sobre Table S1. . Francia El valor P de meta-regresión en grupos globales y cáncer de mama
doi: 10.1371 /journal.pone.0106774.s002 gratis (DOCX)
Tabla S2. La heterogeneidad de ensayo
después de omitir los estudios de Khvostova y Sun.
doi: 10.1371 /journal.pone.0106774.s003 gratis (DOCX)
Lista de verificación S1.
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s004 gratis (DOC)
lista Excluidos S1. Se excluyen los estudios
lista con las razones
doi:. 10.1371 /journal.pone.0106774.s005 gratis (XLS)