Extracto
Antecedentes
Pocos estudios han evaluado formalmente si los resultados del tratamiento tienen mejorado sustancialmente en los últimos años para los pacientes con enfermedad extensa cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC-ED) inscrito en los ensayos de fase III. El objetivo de la presente investigación fue determinar las tendencias temporales en los resultados de los pacientes en estos ensayos.
métodos y las conclusiones
Se buscaron los ensayos que fueron reportados entre enero de 1981 y agosto de 2008. fase III de ensayos controlados aleatorios fueron elegibles si comparaban primera línea, la quimioterapia sistémica para el ED-SCLC. Los datos fueron evaluados mediante un análisis de regresión lineal. Resultados: En total, se identificaron 52 ensayos que se había iniciado entre 1980 y 2006; estos estudios incluyeron 10.262 pacientes con 110 brazos de quimioterapia. El número de pacientes asignados al azar y la proporción de pacientes con buen estado funcional (PS) aumentado con el tiempo. regímenes basados en cisplatino, especialmente cisplatino y el régimen de etopósido (PE), cada vez más se han estudiado, mientras que la ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina regímenes basados han sido menos investigado. El análisis de regresión múltiple mostró ninguna mejora significativa en la supervivencia en los últimos años. Además, el uso de un régimen de PE no afectó la supervivencia, mientras que la proporción de pacientes con buen PS y el diseño de los ensayos de asignación de irradiación craneal profiláctica se asociaron significativamente con resultado favorable.
Conclusiones y Importancia
la supervivencia de los pacientes con ED-SCLC inscrito en fase III de ensayos no mejoraron significativamente en los últimos años, lo que sugiere la necesidad de un mayor desarrollo de nuevos objetivos, nuevos agentes, y la atención integral del paciente
Visto:. Oze I, Hotta K, Kiura K, Ochi N, N Takigawa, Fujiwara Y, et al. (2009) Veinte y siete años de ensayos de fase III para pacientes con enfermedad extensa de células pequeñas, cáncer de pulmón: resultados decepcionantes. PLoS ONE 4 (11): e7835. doi: 10.1371 /journal.pone.0007835
Editor: José Najbauer, City of Hope National Medical Center, Estados Unidos de América
Recibido: 24 Junio, 2009; Aceptado: 5 Octubre 2009; Publicado: 13 Noviembre 2009
Derechos de Autor © 2009 Oze et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es la principal causa de cáncer relacionados la mortalidad en muchos países industrializados. el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), que representa alrededor del 15% de todos los casos de cáncer de pulmón, se clasifica en dos fases clínicas: enfermedad limitada (LD) y la enfermedad extensa (ED). Para los pacientes con ED-SCLC, la quimioterapia de combinación es la base del tratamiento.
En la década de 1980, la combinación más utilizada de medicamentos para el tratamiento inicial de ED-SCLC era ciclofosfamida, doxorrubicina y vincristina (CAV), que produjo una mediana de supervivencia de 9 a 11 meses [1]. A finales de 1980, se introdujo un régimen de combinación de cisplatino y etopósido (PE), y un régimen de alternancia de PE y la CAV ha sido ampliamente investigado en ensayos controlados aleatorios [2].
En 1999, los resultados de una revisión sistemática indica una modesta mejoría en los últimos años en el tiempo de supervivencia de los pacientes con ED-SCLC tratado con quimioterapia entre 1972 y 1994 [3]. Esta mejora fue potencialmente atribuibles a (i) la introducción del régimen de PE a finales de 1980 y (ii) la mejora de la atención de apoyo y la gestión general de los pacientes. Sin embargo, esto incluyó ensayos acaba de América del Norte y proporcionaría alguna justificación para mirar el resultado en todo el mundo.
Una década ha pasado desde que la revisión sistémica, y los ensayos clínicos recientes han investigado nuevos agentes antineoplásicos tales como irinotecán y topotecan. Por lo tanto, hemos realizado una búsqueda en la literatura para determinar si los resultados del paciente han mejorado en el tratamiento de la DE-SCLC.
Materiales y Métodos
La búsqueda
Se realizaron búsquedas de ensayos que eran reportado entre enero de 1981 y agosto de 2008. Para evitar el sesgo de publicación, se identificaron dos ensayos publicados y no publicados a través de una búsqueda basada en ordenador de la base de datos PubMed y en los resúmenes de las conferencias anteriores de la Sociedad Americana de Oncología clínica (1998-2008). Se utilizaron los siguientes términos de búsqueda:
a prueba neoplasia pulmonar
,
carcinoma
,
de células pequeñas
,
la quimioterapia, y
controlado aleatorio
. La búsqueda se basó en un examen exhaustivo de las listas de referencias de los artículos originales, artículos de revisión, libros relevantes, y el médico del registro de consulta de datos de ensayos clínicos.
ensayos controlados aleatorios de selección
Fase III fueron elegibles para su inclusión en este estudio, que comparasen de primera línea, la quimioterapia sistémica para el ED-SCLC que contenía agentes citotóxicos, proporcionando el año de la iniciación del juicio. Se excluyeron los ensayos que sólo investigaron los regímenes de inmunoterapia, o si se inscribieron sólo responden a la quimioterapia inicial. Los ensayos inicialmente diseñados para evaluar el tratamiento de modalidad combinada, incluyendo la cirugía y la radioterapia concurrente experimentado con la quimioterapia inicial, también eran elegibles, pero los que opcionalmente diseñados para llevar a cabo estas terapias o irradiación craneal (PCI) de forma secuencial profiláctico después de la quimioterapia de inducción se les permitió. Algunos ensayos de fase III incorporan los pacientes tanto con LD-SCLC y ED-SCLC. Estos fueron considerados elegibles solamente si los datos de supervivencia para los pacientes con ED-SCLC podrían obtenerse únicamente. Reconocemos que las definiciones de LD-SCLC y ED-SCLC varían un poco en los diferentes grupos de comparación, y no hemos podido reasignar estrictamente cada paciente porque no hemos podido acceder a las bases de datos de pacientes individuales. En su lugar, se aplicó la definición descrita en cada informe original de este estudio. Si no se documentaron las descripciones pertinentes, consideramos que la definición a este juicio se han basado en las directrices existentes en el momento de que la iniciación de juicio [4], [5]. Los brazos de control en cada uno de los ensayos de fase III fueron identificados en base a las declaraciones en cada ensayo.
Evaluar validez de
Para evitar sesgos en el proceso de abstracción de datos, cuatro oncólogos médicos (IO, NO, YF, y KH), uno de los cuales (KH) posee un certificado tablero de oncología médica, de forma independiente los datos de los ensayos y posteriormente se compararon los resultados. Todos los datos se comprueba la coherencia interna, y se resolvieron los desacuerdos mediante discusión entre los investigadores
Abstracción de datos
La siguiente información se obtuvo de cada informe:. Año de inicio del ensayo (es decir, cuando el año el primer paciente fue devengados); número de pacientes asignaron de forma aleatoria; la edad media de los pacientes; proporción de pacientes con buen estado funcional (PS); proporción de pacientes que eran de sexo masculino y que tenía metástasis cerebral; régimen de quimioterapia; definición de la disfunción eréctil; Descripción de la administración de irradiación secuencial torácica, cirugía, o PCI como uno de los diseños de ensayos; y el tiempo medio de supervivencia (por grupo de tratamiento).
Características de los Estudios
Todos los estudios incluidos fueron de fase III de ensayos controlados aleatorios de quimioterapia de primera línea sistémico para la DE-SCLC. Los resultados del estudio fueron el tiempo medio de supervivencia. La variación en las características del estudio y la heterogeneidad clínica entre los estudios se ajustaron estadísticamente (véase más adelante).
Datos cuantitativos Síntesis
Los datos de la fase III de los ensayos fueron evaluados utilizando el análisis de regresión múltiple, paso a paso (con la siguiente criterios del método: probabilidad de F para entrar en el modelo, & lt; 0,05; para eliminar a partir del modelo, & gt; 0,10). Los datos analizados incluyeron año de inicio de prueba, el uso del régimen de PE, la edad máxima de los pacientes, la proporción de pacientes con buen PS, proporción de pacientes del sexo masculino, y la definición de configuración PCI. Estos datos fueron utilizados para determinar si cada factor tuvo un efecto independiente sobre la supervivencia de los pacientes con ED-SCLC que fueron tratados en los estudios de fase III con el tiempo. Todos los
Los valores P
correspondieron a las pruebas de 2 lados, y el nivel de significación
P
. & Lt; 0,05
Resultados
prueba de flujo /flujo de los estudios incluidos
Figura 1 muestra un diagrama de flujo de este estudio. En total, 52 ensayos para ED-SCLC fueron identificados como resultado de las búsquedas basadas en la informática y manual para los artículos pertinentes, los resúmenes y referencias (Por favor, véase el Archivo S1). Un total de 10.262 pacientes habían sido asignados al azar a 110 brazos de quimioterapia.
Características de los Estudios
La Tabla 1 enumera las características basales de los ensayos. Los ensayos se iniciaron entre 1980 y 2006. El número de pacientes asignados al azar y la proporción de pacientes con buen PS aumentaron con el tiempo (13,9 paciente incremento /año,
P Hotel & lt; 0,001; y 1,32% de aumento /año,
P Hotel & lt; 0,001, respectivamente; las figuras 2A y 2B), mientras que la proporción de pacientes del sexo masculino se mantuvo constante (0,47% de disminución /año,
P = 0,114
; Figura 2C). En 19 ensayos que asignaron PCI, se ha previsto que los pacientes que lograron una respuesta completa (CR) o CR /respuesta parcial (RP) después de la quimioterapia de inducción recibirían PCI. Trece (25%) de los ensayos de fase III 52 mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el tiempo de supervivencia. De éstos, ocho estaban a favor de la cohorte de pacientes que recibieron la terapia experimental en comparación con el grupo control, mientras que los cinco restantes estaban a favor de que en el grupo control.
Estos gráficos muestran las asociaciones entre el año de iniciación ensayo y el número de pacientes asignados al azar (a), la proporción de pacientes con buen PS (B), y la proporción de pacientes del sexo masculino (C) en cada ensayo. El tamaño de los círculos sólidos representa datos ponderados sobre la base del número de pacientes asignados al azar. Abreviaturas: PS., El estado funcional
Tipos de Quimioterapia armas
Hubo 110 brazos de tratamiento con quimioterapia en los ensayos de fase III 52 (Tabla 2). regímenes basados en cisplatino fueron los más frecuentemente investigados. El régimen de PE, actualmente considerada como el tratamiento estándar para los pacientes con ED-SCLC, cada vez se ha estudiado (Figura 1). Como era de esperar, el régimen de alternancia PE CAV fue examinado extensamente en la década de 1980, pero disminuyó en la década de 1990.
Tendencias en la supervivencia del paciente
Los datos de supervivencia de los pacientes estaban disponibles a partir de los 52 ensayos y 110 brazos de quimioterapia y se analizaron por grupo de tratamiento. Un diagrama de dispersión de los dos parámetros (año de inicio de ensayo y la mediana de supervivencia) reveló que la pendiente de la línea ajustada fue de 0,021, lo que indica un aumento de 0,021 mes (0,63 días) en el tiempo medio de supervivencia al año (
P
= 0,272; Figura 3). El análisis de regresión múltiple, ajustar por varias características del ensayo de confusión, también mostraron una asociación significativa entre los dos parámetros (coeficiente de regresión para el año de inicio de prueba = 0,011, 95% intervalo de confianza = -0,36 a 0,38,
P = 0,950
; Tabla 3). En esta configuración, la proporción de pacientes con buen PS se asoció significativamente con un resultado favorable. El análisis de regresión múltiple mostró también una influencia significativa de la fijación de PCI en prolongación de supervivencia. Esta conclusión se apoya en parte por un informe reciente sobre la ventaja de supervivencia de ICP en pacientes ED-SCLC que respondieron a la quimioterapia inicial ¿[6].
El análisis se pondera por el número de pacientes asignados al azar. Cada ensayo se representa por un círculo; el tamaño de cada círculo es proporcional al tamaño de la muestra de pacientes asignados al azar en el ensayo dado.
Discusión
Nuestros resultados demuestran una mejora significativa en los resultados del paciente en los últimos años en ensayos de fase III de quimioterapia sistémica para el ED-SCLC, con un aumento de 0.021 meses (0,63 días) al año (análisis univariado;
P = 0,272
; Figura 3) se confirmó en el modelo multivariado (
P
= 0,950; Tabla 3). Sin embargo, la proporción de pacientes con buen PS y el diseño de los ensayos de asignación de PCI para aquellos con CR o CR /PR supervivencia significativamente influenciado (Tabla 3).
La introducción de múltiples regímenes de medicamentos ha sido un gran avance en el tratamiento de la ED-SCLC; de hecho, el régimen de CAV se obtuvo un tiempo de supervivencia de aproximadamente el doble de largo que el de la terapia con un solo fármaco utilizado con frecuencia en la década de 1970 [1], [7]. Sin embargo, el beneficio de supervivencia de la quimioterapia ha alcanzado algo de una meseta, incluso con la introducción del régimen de PE en los ensayos clínicos recientes, en comparación con el régimen de CAV o CAV alterna PE [2], [8], [9], [ ,,,0],10]. Además, la mayoría de los agentes antitumorales más nuevos introducidos después del IP (por ejemplo, irinotecan y topotecan) no pudo prolongar considerablemente la supervivencia en el entorno de primera línea sobre el régimen de PE estándar [11], [12], [13], [14], [15]. Por lo tanto, en base a estos hallazgos, nuestros principales resultados demuestran una mejora significativa en la supervivencia desde 1980. Por el contrario, un estudio de 1999 mostró un aumento significativo en la supervivencia global [3]. Esta diferencia en la tendencia temporal en la supervivencia global se debe principalmente a las diferencias en el período de estudio (año de inicio de prueba: 1972-1994 frente a 1980-2006 en el estudio anterior y el presente, respectivamente; [3])
En la Figura 3, los ensayos entre 2000 y 2005 parecen mostrar una amplia agrupación con el tiempo de supervivencia media de alrededor de diez meses. Sería atribuible a algunas características comunes entre estos ensayos, tales como los regímenes quimioterapéuticos relativamente uniforme (las más basados en cisplatino) y mayor número de pacientes registrados. Por el contrario, hubo otros brazos del ensayo que produjeron la más larga en comparación con los tiempos de supervivencia más cortos (14-15 meses frente a los 5-6 meses). Estos incluyen menor número de los pacientes que participaron, que posiblemente dio lugar a una distribución amplia gama en la figura.
Hemos investigado un problema similar anteriormente [16], a saber, las tendencias en el pronóstico en los últimos años en los pacientes quimioterapia anteriormente con cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM) inscrito en los ensayos de fase III. El análisis de manera similar reveló un aumento muy pequeño en la supervivencia del paciente (3,61 días por año) pero que fue estadísticamente significativo en el modelo de regresión múltiple (
P Hotel & lt; 0,001;. ([16]) Puede haber varias los posibles factores detrás de estas diferencias en los resultados estadísticos en la configuración de SCLC y NSCLC. el más importante es que los nuevos agentes activos tales como taxanos aparecieron en el tratamiento del NSCLC [17], [18] y algunos nuevos agentes, incluidos los agentes moleculares dirigidas, lo hizo en el tratamiento de CPCP [11], [19], [20], [21] en estos periodos de estudio. Otra hipótesis es que el CPNM avanzado podría estar más influenciada de SCLC por el sesgo de tiempo de espera mediante la detección precoz mediante técnicas de imagen mejorados, principalmente debido a que la tasa de crecimiento del NSCLC es generalmente menos rápida que la de SCLC lo largo de su historia natural [22]. el progreso en las prácticas de atención de apoyo daría lugar a mejoras en la supervivencia entre los pacientes con NSCLC avanzado. las personas con NSCLC avanzado suelen tener progresión de la enfermedad menos rápida y , por lo tanto, es probable beneficiarse de su avance. Por último, la diferencia estadística entre nuestra NSCLC y los estudios de SCLC podría haber surgido a partir de las diferencias de tamaño de la muestra (número de ensayos), lo que indica que el estudio actual puede haber carecido de poder estadístico adecuado para evaluar con precisión la asociación entre el año de inicio de ensayo y los resultados del paciente.
la posible influencia de la quimioterapia de segunda línea también se debe considerar al evaluar el efecto de la quimioterapia de primera línea, ya que puede contribuir a las recientes mejoras en la supervivencia [23]. Los ensayos analizados aquí rara vez proporcionan información sobre el tratamiento de segunda línea, y no podemos evaluar su efecto exacto en este entorno. Existen pocos ensayos de fase III positivos de los tratamientos de segunda línea, y por lo tanto es poco probable que ese tratamiento se puede confundir significativamente el pronóstico del paciente después de la iniciación de la quimioterapia de primera línea [24].
En conclusión, los resultados de nuestro análisis sugiere que, independientemente de la razón, la supervivencia de los pacientes con ED-SCLC que se inscribieron en la fase III de ensayos no mejoró significativamente en los últimos años. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos objetivos, nuevos agentes y atención integral del paciente será esencial en el futuro lucha contra el cáncer de pulmón.
Información de Apoyo
archivo S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0007835.s001 gratis (0.05 MB DOC)