Extracto
Antecedentes
La vigilancia activa (AS) se ofrece cada vez más a los pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo. El presente estudio se realizó para evaluar el riesgo de tumores menores de clasificación y -staging para AS elegibilidad. Por otra parte, se analizaron los posibles biomarcadores para predecir la histología del tumor final sea más desfavorable.
Métodos
197 pacientes sometidos a prostatectomía radical (EPR), sino que han cumplido con los EAU (Asociación Europea de Urología) criterios para AS (PSA & lt; 10 ng /ml, la biopsia GS ≤6, ≤2 biopsias de cáncer positivo con ≤50% de los tumores en cualquier núcleo y estadio clínico ≤T2a) se incluyeron en el estudio. Estos parámetros como la inclusión se correlacionaron con el final de la histología de las muestras del EPR. El impacto de PSA preoperatorio (PSA bajo ≤4 ng /ml frente a PSA intermedio de & gt; 4-10 ng /ml), la densidad de PSA (& lt; 15 frente a ≥ 15 ng /ml) y el número de biopsias positivas (1 vs 2 núcleos positivos) en la mejora la predicción y la histología final adversa de los ejemplares de RPE se analizó en uni y multivariante. Por otra parte, se evaluaron los cursos clínicos de pacientes undergraded.
Resultados
En nuestra cohorte de pacientes se encontraron 41.1% bajo-graduada en la biopsia (histología definitiva 40.1% GS7, 1% GS8). Los niveles de PSA preoperatorio, la densidad de PSA o el número de cilindros positivos no fueron predictivos de hallazgos patológicos finales peores incluyendo GS & gt; 6, extensión extra y margen de resección positivos (R1) o correlacionaron significativamente con la actualización y el reciclaje /o extensión extra en un multivariante modelo. Sólo resecciones R1 eran predecibles mediante la combinación de los niveles de PSA intermedios con dos cilindros de biopsia positiva (P = 0,004). Sub-análisis mostró que el número de biopsias (10 vs. 15 cilindros de la biopsia) no tuvo influencia en la predicción de resultados en undergrading biopsia antes mencionado. cursos clínicos de los pacientes mostró que el 19,9% de los pacientes tuvo una recaída bioquímica después de RPE, entre todos ellos fueron undergraded en la biopsia inicial.
Conclusión
En resumen, este estudio muestra que una multitud de los pacientes que cumplen los criterios para AS están sin diagnosticar. El uso de los niveles de PSA preoperatorio, la densidad de PSA y el número de núcleos positivos no eran previsibles para undergrading en el presente colectivo de pacientes
Visto:. Heidegger I, Skradski V, E Steiner, Klocker H, R Pichler, Pircher A, et al. (2015) con alto riesgo de Sub-Clasificación y -Staging en cáncer de próstata Los pacientes elegibles para la vigilancia activa. PLoS ONE 10 (2): e0115537. doi: 10.1371 /journal.pone.0115537
Editor Académico: Pal Bela Szecsi, Hospital Universitario de Gentofte, Dinamarca
Recibido: 21 de julio de 2014; Aceptado: 25 Noviembre 2014; Publicado: 6 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Heidegger et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata (CaP) es el cáncer más común y la segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres en los países europeos [1]. En general, el CP es una enfermedad muy heterogénea, que van desde tumores de crecimiento lento indolentes que progresa rápidamente carcinomas altamente agresivos asociados con morbilidad y mortalidad significativas. Por lo tanto, la detección temprana del CP mediante la medición de los valores de antígeno prostático específico (PSA) a intervalos regulares en la sangre periférica es importante identificar hombres con cánceres agresivos en la etapa temprana [2].
En general, organoconfinado CaP se puede curar ya sea por prostatectomía radical (RPE) o la terapia de radiación primaria. Sin embargo, en los últimos años la vigilancia activa (AS) se promueve como un enfoque con el objetivo de reducir el exceso de tratamiento de los pacientes con CaP de bajo riesgo. AS implica a la decisión de no tratar al paciente de inmediato, pero para hacer un seguimiento cercano y para tratar a los pacientes en los umbrales predefinidos que clasifican a la progresión como corta de duplicación del PSA tiempo y el deterioro de la puntuación de Gleason (GS) en repetir la biopsia [3]. De acuerdo con las directrices de la Sociedad Europea de Urología (EAU) como puede ser ofrecido a los pacientes con el menor riesgo de progresión del cáncer que implican a la etapa clínica T1-2a, PSA & lt; 10 ng /ml, la biopsia GS≤ 6 (al menos 10 cilindros de la biopsia), ≤2 biopsias positivas, así como la participación núcleo mínimo de biopsia (cáncer ≤ 50% por biopsia) [4].
En los últimos años hay un creciente cuerpo de evidencia para apoyar la seguridad de AS en lugar de un tratamiento inmediato para el cáncer de bajo riesgo. La cirugía implica efectos secundarios como la incontinencia urinaria, la pérdida de la fertilidad y la potencia, así como las posibles complicaciones intra o postoperatorias. También el uso de la terapia de radiación se ha asociado con efectos secundarios que incluyen la incontinencia urinaria, la radiación de la cistitis o neoplasias cancerosas secundarias.
El objetivo de AS de cáncer de próstata temprano es individualizar la terapia mediante la selección para la terapia curativa sólo los pacientes con cánceres importantes.
en base a los primeros datos, lo que demuestra que los hombres con CaP diferenciada tienen una tasa de supervivencia específica del CP-20 años del 80-90% sin ningún tipo de tratamiento [5,6], como es una opción en el tratamiento de los pacientes con CaP de bajo riesgo que tiene como objetivo reducir el riesgo de un exceso de tratamiento. Datos recientes del estudio PRIAS mostraron una tasa de supervivencia específica de la enfermedad del 100% en AS en una mediana de seguimiento de 1,6 años [7]. Otro estudio prospectivo encontró que sólo 5/453 pacientes desarrollaron metástasis y fallecieron por CaP brindar apoyo a un planteamiento que el de bajo riesgo favorable CaP [8].
Varios estudios investigaron los efectos de varios biomarcadores para predecir la progresión de la enfermedad en pacientes sometidos a AS. Una visión general sobre los estudios seleccionados abordan este tema se muestra en la Tabla 1. Además de estos otros marcadores moleculares como fusiones TMSS-ERG o el uso de técnicas de fusión de resonancia magnética se han reportado [4].
La objetivo de este estudio fue evaluar la precisión de la clasificación y la clasificación en el momento de la biopsia en pacientes que cumplían los criterios de inclusión para AS de acuerdo con las guías de la EAU [4]. Por otra parte, se evaluó el PSA y el número de cilindros positivos como marcadores de predicción, así como el impacto de la densidad de PSA (& lt; 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml) para la histología tumoral definitiva desfavorable, incluyendo GS superiores, extensión extra y margen de resección positivo.
pacientes y métodos
ética Declaración
el estudio ha sido aprobado por el comité de ética de la Universidad de Medicina de Innsbruck (número de estudio AM3174, el número de votum positivo de la ética: UN3174, AM 3174). escrito el consentimiento informado fue dado por los participantes por sus registros clínicos para ser utilizados en este estudio.
Un análisis retrospectivo de 197 pacientes que se sometieron a RPE debido a la biopsia verificada GS6 CaP entre 1996 y 2009 se ha realizado. ajustadas por edad los niveles de PSA en combinación con porcentaje de PSA libre (APEL) de menos de 18%, así como los exámenes rectales digitales se utilizaron como criterios para la biopsia transrectal de próstata guiada por ultrasonido [9] (Tabla 2). Para diagnosticar el CP de 1995 a marzo de 2000, 10 ecografía transrectal sistemática (ETR) guiadas cilindros de la biopsia de próstata fueron tomadas en una distribución espacial estándar por los urólogos experimentados; desde abril de 2000 hasta 2009, se toman sobre la base de los valores de referencia de PSA específicos de la edad por un período adicional de cinco uroradiologist experimentado dirigidos biopsias núcleos Doppler mejorada. Cuando más de un núcleo fue tomada de la misma zona de la próstata solo núcleo cuenta como un golpe positivo. Escala de grises TRUS se realizó utilizando una unidad de Combison 530MT (Kretztechnik, Zipf, Austria) equipado con una sonda biplanar que opera a una frecuencia de 10 MHz. No se realizaron biopsias plantilla basada perineales o biopsias RM-fusión.
Cada núcleo biopsia fue analizada por un patólogo con experiencia en el Departamento de Patología de la Universidad de Medicina de Innsbruck.
A todos los pacientes se reunieron con el criterios de la EAU para AS [4] y se les realizó retropúbica ya sea abierta (1996-2009) o laparoscópica asistida por robot (2001-2009) RPE sin extirpación de los ganglios linfáticos. Las muestras de biopsia y RPE fueron analizados por un uro-patólogo con experiencia en la Universidad Médica de Innsbruck, Departamento de Patología, Innsbruck, Austria.
Se analizó la correlación de GS 6 en la biopsia con aguja y las correspondientes muestras de RPE. Los pacientes fueron estratificados por niveles de PSA preoperatorios en mínima (≤4 ng /ml) y un intermedio (& gt; 4-10 ng ml /) Grupo PSA. Por otra parte, los pacientes fueron estratificados de acuerdo con el número de biopsias positivas y de acuerdo a la densidad de PSA & lt; 0,15 o ≥ 0,15 ng /ml. La densidad del PSA se calculó de la siguiente manera: volumen total en suero PSA /próstata. Además, se analizó la incidencia de extensión extra (≥pT3a) y los márgenes quirúrgicos positivos (R1).
Estadísticas
Los cálculos estadísticos se realizaron con SPSS para Windows (SPSS, Chicago, Illinois, EE.UU. ). prueba de Chi Quadrat y el test de Fisher se usaron para la evaluación de las diferencias entre los grupos. Por otra parte, el análisis multivariado de regresión logística y se calcularon con el programa SPSS. Los valores de P inferiores a 0,05 se consideraron significativas (* p & lt; 0,05).
Resultados
Se investigó una cohorte de 197 pacientes que se sometieron a RPE entre 1995-2009 y cumplieron con los criterios de la EAU para AS incluyendo PSA & lt; 10 ng /ml, la biopsia GS 6 con ≤ 2 núcleos de cáncer positivo y ≤50% de cualquier núcleo afectados por el tumor, estadio clínico ≤T2a [4]. Todos los pacientes eran de raza blanca y la edad media en la biopsia fue de 60,2 años (rango 40,9 al 75,2 años). El nivel de PSA preoperatorio promedio fue de 4.10 ng /ml (rango de 1,87 ng /ml a 9,9 ng /ml). Los pacientes fueron estratificados de acuerdo a los niveles preoperatorios de PSA en un nivel bajo (≤4 ng /ml, el 46,2% de los pacientes) y un intermedio (& gt; 4-10 ng /ml, el 53,8% de los pacientes) Grupo PSA, de acuerdo con el número de positivos biopsias en un 1 y un grupo 2 núcleos positivos (60. 4% y 39,6%, respectivamente), así como de acuerdo con la densidad de PSA (& lt; 0,15 vs ≥ 0,15 ng /ml). (Tabla 3)
Una calificación biopsia con aguja de GS 6 se actualizó en la histología RPE final en 81 pacientes (41,1%). GS final de grado 7 se encontró en 79 (40,1%), la calificación final GS 8 en 2 (1%) pacientes (Tabla 3). En cuanto a la SG 7 tumores, 72/79 tumores eran 3 + 4 tumores, mientras que 7/79 fueron diagnosticados como 4 + 3 tumores (Tabla 4).
Nos preguntamos si el tiempo entre biopsia y RPE tiene una influencia en undergrading. De este modo, se comparó el promedio de tiempo entre biopsia y RPE entre los pacientes grado de los no-undergraded. El tiempo medio entre biopsia y RPE fue de 92,5 días en el grupo no-undergraded (mediana: 80,5, SD 79.16), mientras que fue de 82,7 días en el grupo undergraded de los pacientes (mediana: 74,5, SD 59.74). Los análisis estadísticos revelaron que el tiempo entre biopsia y RPE no fue un factor significativo para undergrading (p = 0,356).
Como muchos pacientes elegibles para AS fueron mejorados en el final de la histología, que tuvo como objetivo identificar los factores predictivos para la actualización. En primer lugar, se evaluó el
número de biopsias positivas
y se encontró correlación significativa entre el número de cilindros positivos y sub-clasificación en la biopsia (p = 0,568). De acuerdo con estos hallazgos, el número de biopsias positivas no fue capaz de predecir la extensión extra-prostática (≤ pT2c vs. ≥pT3a: p = 0,208). O márgenes quirúrgicos positivos (p = 0,033)
A continuación se evaluó el impacto de los
preoperatorio nivel de PSA
sobre la actualización final de la histología y no encontró efecto significativo (p = 0,116). También extensión extra-prostática (p = 0,248) y los márgenes quirúrgicos positivos (p = 0,031) en la muestra de RPE no eran previsibles por los niveles de PSA preoperatorios.
Además, se investigó el impacto de
densidad de PSA
como marcador para la predicción de los resultados patológicos adversos. En línea con el número de cilindros positivos y los niveles de PSA preoperatorios densidad del PSA no fue capaz de predecir la mejora (p = 0,718) o extensión extra (p = 0,186). Sin embargo, el riesgo de márgenes quirúrgicos positivos fue significativamente más predecible por la densidad de PSA ≥ 15 ng /ml (p = 0,000).
El empleo de análisis multivariante hemos probado el
combinación de preoperatorio nivel de PSA
,
el número de biopsias positivas
y
PSA densidad
para predecir una patología definitiva desfavorable. En línea con la mayoría de los análisis univariado combinaciones de parámetros no fueron capaces de predecir los resultados patológicos peores finales, incluyendo GS más altos y extensión extra-prostática (Tabla 5). Curiosamente, sólo las combinaciones de nivel intermedio PSA + solo núcleo biopsia positiva, así como la densidad del PSA ≥ 15 ng /ml de PSA + + intermedia un núcleo biopsia positiva significativa se asociaron con mayor número de pT3a (Tabla 5). En cuanto a la predicción de ambos, pT3a y undergrading solamente la densidad ≥ 15 ng combinación PSA /ml + intermedia PSA + un núcleo biopsia positiva fue predictivo (Tabla 5).
márgenes de resección positivos eran predecibles por cuatro combinaciones diferentes de los parámetros de mayor impacto mediante la combinación de la densidad de PSA ≥15 ng /ml de PSA /intermedia y dos cilindros de la biopsia (p = 0,000) (tabla 5). Sin embargo, la regresión logística confirmó ninguna mejora de la predicción de la agresividad del CaP por valor de PSA preoperatorio, por el número de biopsias positivas, por la densidad de PSA o por combinación de estos parámetros (Tabla 6).
por otra parte, se realizó un subanálisis de las diferencias en las técnicas de biopsia 10 núcleos frente a 15 núcleos. De esta manera, se encontró que undergrading fue mayor en el grupo de 15 biopsias (44,5% vs. 19,2%) en el grupo de 10 núcleos. Sin embargo, tiene que tener en cuenta que el número de pacientes dentro de los grupos altamente difiere (n = 26 vs. n = 171) (Tabla 7). GS finales de especímenes RPE (10 frente a 15 núcleos) se muestran en la Tabla 8. El análisis multivariado reveló que en ambos grupos ni los niveles de PSA, el número de cilindros positivos ni la densidad de PSA (en todas las combinaciones) fueron capaces de predecir undergrading (Tabla 9 -10). También curvas AUC no difirieron significativamente entre los 10 y 15 cilindros de la biopsia (cuadro 11).
Finalmente se analizaron los pacientes que fueron undergraded biopsia. De este modo, se encontró que en nuestro colectivo de pacientes la incidencia de recaída bioquímica tratados por la terapia de radiación (72Gy) después de RPE era 19,2% (n = 8), mientras que sólo el 2,7% (n = 2) fueron tratados hormonalmente (Fig. 1). Curiosamente, los 8 pacientes, quienes tuvieron una recaída bioquímica después de RPE, se undergraded en la biopsia inicial. Entre estos, 7 pacientes tenían una GS7 en la muestra RPE y 1 paciente mostró una GS8 en la muestra de RPE. Tanto los pacientes con tratamiento hormonal se undergraded en la biopsia.
Discusión
Muchos tumores de próstata, especialmente en los hombres de edad avanzada, se estima que tienen una historia natural prolongada. Sin embargo, la mayoría de los hombres diagnosticados con CaP se someten a un tratamiento agresivo independientemente del riesgo y el cambio de paisaje del CaP. En consecuencia, una parte considerable de CaP es tratada demasiado. Para estos pacientes, podría representar una opción de tratamiento adecuada [10,11].
Se realizó el presente estudio para evaluar el riesgo de sub-clasificación y -staging al aplicar los criterios de elegibilidad para AS. La evaluación de 197 pacientes, se encontró que el 41,1% de los pacientes eran menores de diferentes edades. Por lo tanto, un gran número de pacientes que inicialmente fueron elegibles para AS no cumpliría los criterios basados en la histología final. Este resultado está en línea con un pequeño estudio que incluyó a 67 pacientes que también encontró una significativa subestimación de GS en la biopsia en comparación con la muestra de RPE correspondientes [12]. Varios otros estudios mostraron que la biopsia con aguja GS se correlaciona sólo en aproximadamente 60 a 75% con precisión con el RPE GS [13,14]. Recientemente, nuestro grupo ha descrito que el 52,4% de los pacientes estaban bajo-graduada en la biopsia [15].
Los GS determinados en la biopsia con aguja de próstata es un componente esencial en el algoritmo para la selección del tratamiento. Una tasa de sub-clasificación de 41,1% encontrado en el presente estudio pone de relieve el riesgo y consecuencia de undergrading en la biopsia en un grupo de pacientes que habrían sido elegibles para el tratamiento conservador. Por lo tanto, parece importante informar a los pacientes sobre el riesgo de sub-clasificación al considerar AS en CaP de bajo riesgo
En varios estudios se han llevado a cabo o están en curso para definir los factores de predicción o métodos para mejorar la estadificación precisa del CP:. Fleshner et al, por ejemplo, se utiliza biopsias de repetición como estrategia para mejorar la fiabilidad de la clasificación de la aguja de biopsia en pacientes con CaP bien diferenciados (n = 165) [16]. Sin embargo, repetidas biopsias albergan un mayor riesgo de complicaciones perioperatorias incluyendo complicaciones de sangrado o prostatitis febril. Recientemente, Ehdaie et al, por ejemplo, encontró que en los hombres con CaP en cuanto al número de biopsias de próstata anteriores se asocia con un riesgo significativo de complicaciones infecciosas (n = 403) [17]. Han et al describen bajo el PSA preoperatorio como factor predictivo de CaP insignificante (n = 67) [12]. En contraste con este hallazgo, nuestro estudio indica que los niveles de PSA preoperatorios no pueden predecir biopsia bajo-clasificación. Además, nuestro estudio muestra claramente que también el número de núcleos de biopsia positivas, así como la combinación de ambos factores no es capaz de predecir los hallazgos patológicos finales peores. Una vez más, este hallazgo está en contraste con un gran estudio que incluyó 757 pacientes que se encuentran el número de cilindros positivos (dos frente a un núcleo positivo) en la biopsia inicial para predecir la reclasificación de CaP un año más tarde [18]. Las posibles explicaciones para los diferentes hallazgos de nuestro estudio puede ser el hecho de que la mayoría de los estudios que describieron como predictor de PSA undergrading involucrados un colectivo de pacientes más grande. Por lo tanto, se podría especular que el poder estadístico de este estudio es demasiado bajo para hacer una declaración definitiva.
Además se investigó en este estudio los efectos de la densidad de PSA como un posible marcador para predecir los resultados patológicos desfavorables. Varios estudios apoyan la inclusión de la densidad de PSA, en lugar de PSA, en el sistema de estratificación del riesgo de los pacientes que buscan tratamiento menos invasivo para el CaP. Oh et al, por ejemplo, encontró que la densidad de PSA puede ser un predictor significativamente más precisa preoperatoria de la actualización de PSA (n = 505) [19]. Por otra parte, un estudio recientemente publicado población incluyendo 4500 mostró que los hombres ng ≥0.15 densidad de PSA /ml es un predictor de la patología adverso (GS actualizar a 7 o superior, o de puesta en escena de pT3 o superior) [20]. Nuestros resultados están en contraste con estas conclusiones en el que no se encontró la densidad de PSA ≥0.15 ng /ml como predictor de undergrading o extensión extra. Solamente los márgenes quirúrgicos positivos eran previsibles por la densidad de PSA ≥0.15 ng /ml.
En la mayoría de los pacientes con bajo riesgo de CaP, AS ofrece el beneficio de la medicina personalizada, evitando el tratamiento y los posibles efectos negativos en la calidad-de- vida. En varios estudios se abordan las cuestiones de calidad de vida en hombres que gestiona en el régimen en comparación con aquellos con RPE. Un estudio reciente evaluó la prevalencia de la depresión, la ansiedad y angustia entre los pacientes AS y RPE y no encontró diferencias significativas [21]. Sin embargo, el tratamiento radical menudo implica importantes efectos secundarios que a menudo tienen un enorme impacto en patients' calidad de vida que se evitaría mediante la selección de AS. Un reciente estudio longitudinal, por ejemplo, incluyendo 374 hombres mostró que los hombres en el grupo de RPE constantemente informado de más fugas, problemas de erección y la libido, y un menor número de síntomas obstructivos en comparación con el grupo de espera vigilante [22].
cursos clínicos de los pacientes mostraron claramente que todos los pacientes que tuvieron recaída bioquímica después de RPE fueron undergraded en la biopsia. Este hallazgo indica que undergrading en pacientes estratificados para el plomo a una mayor progresión de CaP. Estos datos ilustran una vez más, que el AS régimen tiene que ser seleccionado con mucho cuidado sobre todo en los jóvenes.
Los puntos fuertes de este estudio son la población homogénea debido a los criterios de inclusión aplicados de manera uniforme y el gran colectivo de pacientes. Otro aspecto importante de nuestros hallazgos es que el diagnóstico de CaP se hizo a través de protocolos extendidos de biopsia (10-15 biopsias), que se conoce para mejorar el diagnóstico y reducir los errores de muestreo.
Una limitación del estudio es que hemos analizado una altamente seleccionados población de selección del estudio Tirol. Por otra parte, se ha Además, conviene señalar, que el potencial subestimación de GS y la extensión del tumor también puede deberse a sesgo de muestreo, la variación en el número de biopsias y la variabilidad entre observadores entre los patólogos para la clasificación del CP. A pesar de todas las biopsias fueron tomadas de acuerdo con un esquema interno, las biopsias fueron realizadas por varios individuos que podrían ser un factor de confusión adicional en los resultados de la biopsia.
Conclusión
En cuanto al riesgo favorable CaP es un enfoque que pueden reducir el exceso de tratamiento de CaP clínicamente insignificante. Sin embargo, nuestros resultados muestran que el 41,1% de los pacientes tratados por el EPR en nuestra institución que hubieran cumplido con los criterios de inclusión para AS, tuvo un final de la histología peor y por lo tanto no habría sido destinado a un seguimiento en una estrategia de AS. Ni los niveles de PSA preoperatorio ni el número de biopsias positivas o densidad del PSA predecían los hallazgos patológicos finales adversos. Solamente los márgenes quirúrgicos positivos eran previsibles por la densidad de PSA ≥0.15 ng /ml. Por otra parte, encontramos que los pacientes undergraded tienen un mayor riesgo de progresión de CaP
Estos resultados deben ser considerados en el proceso de decisión con respecto al tratamiento de los pacientes con CaP localizado sobre todo para los que tienen una esperanza de vida de & gt;. 10 años . Por lo tanto, es importante informar al paciente acerca de la posibilidad de sub-clasificación en la biopsia de próstata. Sigue siendo un problema sin resolver la falta de marcadores precisos para la definición de la enfermedad importante o insignificante y una mayor confianza hacia el tratamiento conservador del CaP.