Extracto
Fondos
La activación de los receptores tipo Toll (TLR) puede ser un evento importante en la evasión inmune de las células tumorales. Recientemente, numerosos estudios han investigado las asociaciones entre los
TLR2
-196 a -174 del SNP y dos de
TLR4 gratis (rs4986790 y rs4986791) y la susceptibilidad a los diferentes tipos de cáncer; Sin embargo, los resultados siguen siendo contradictorios. El objetivo de este estudio fue evaluar la asociación entre el
TLR2
y
TLR4
polimorfismos y el riesgo de cáncer en un meta-análisis con los estudios publicados elegibles.
Metodología /resultados principio
un conjunto de datos compuesta de 14627 casos y controles 17438 de 34 publicaciones se incluyeron en un metanálisis para evaluar la asociación entre el riesgo de cáncer en general o específica por cáncer de riesgo y tres SNPs de
TLR (
TLR2
-196 a -174 del,
TLR4
rs4986790 y rs4986791). Los resultados mostraron que todos estos tres polimorfismos se asociaron significativamente con el aumento del riesgo de cáncer (modelo dominante: O IC = 1,64, 95%: 1,04 a 2,60 para los
TLR2
-196 a -174 del; OR = 1,19 , IC del 95%: 1,01 a 1,41 para los
TLR4
rs4986790; y OR = 1,47, IC del 95%: 1,120 a 1,80 por
TLR4
rs4986791; respectivamente). En el análisis estratificado, encontramos el efecto de
TLR2
-196 a -174 del riesgo de cáncer se mantuvo significativa en el subgrupo de los caucásicos y los asiáticos del sur, pero no en los asiáticos del este. Sin embargo, la asociación entre rs4986791 y el riesgo de cáncer fue significativa tanto en los asiáticos del sur y este de Asia, pero no en los caucásicos. Por otra parte, la asociación entre rs4986790 y el riesgo de cáncer fue estadísticamente significativa en los cánceres digestivos (modelo dominante: OR = 1,76, IC del 95%: 1,13 a 2,73) y los cánceres específicos de la mujer (modelo dominante: OR = 1,50 IC 95%: 1.16- 1,94). Sin embargo, no se observó una asociación significativa con el riesgo de cáncer en el sistema digestivo de
TLR2
-196 a -174 del y
TLR4
rs4986791.
Conclusiones /Importancia
Este meta-análisis que se presenta evidencia adicional para la asociación entre el
TLR2 Opiniones y
TLR4
polimorfismos y el riesgo de cáncer. Se requieren investigaciones adicionales bien diseñados con muestras de gran tamaño para confirmar esta conclusión
Visto:. Zhu L, Yuan H, T Jiang, Wang R, Ma H, Zhang S (2013) Asociación de
TLR2 Opiniones y
TLR4
polimorfismos con el riesgo de cáncer: un meta-análisis. PLoS ONE 8 (12): e82858. doi: 10.1371 /journal.pone.0082858
Editor: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud de la Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: 6 Septiembre, 2013; Aceptado: 29 de octubre de 2013; Publicado: December 20, 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81270044 y 81302361), prioridad Académica Programa de Desarrollo de instituciones de educación superior de Jiangsu (TPPA), Fundación de Ciencias Naturales de Jiangsu (BK2011764) y la provincia de Jiangsu Ciencia clínica y Proyectos de Tecnología (BL2012008). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
receptores toll-like (TLR) son una familia de receptores de inmunidad innata que abarcan la membrana que reconocen ligandos derivados de bacterias, hongos, virus y parásitos [1]. TLRs juegan un papel clave en la realización de la respuesta inmune innata y adaptativa, estar involucrado en la regulación de las reacciones inflamatorias y la activación de la respuesta inmune adaptativa para eliminar los patógenos infecciosos y el cáncer de desechos [2], [3]. Además de conducir respuestas inflamatorias, TLRs también regulan la proliferación celular y la supervivencia mediante la expansión de las células inmunes útiles y la integración de las respuestas inflamatorias y procesos de reparación de tejidos [4]. Además, TLRs funcionales se expresan no sólo en las células inmunes, sino también en las células cancerosas, lo que plantea un papel de TLRs en la biología del tumor [5], [6]. cuerpos cada vez más pruebas han sugerido que los TLR puede actuar como una espada de doble filo en las células cancerosas debido a la señalización TLR no controlada proporciona un microambiente que es necesario para las células tumorales proliferen y evadir la respuesta inmune [4], [7]. Además, la activación de TLR no sólo conduce a la sobre regulación de los mecanismos de defensa celular, pero también da lugar a la sobre regulación de los genes de reparación del ADN y el aumento de la reparación del ADN funcional [8], [9].
La familia TLR incluye 2 subgrupos, extracelular e intracelular, dependiendo de su localización celular. TLR1, 2, 5, 6 y 10 son TLRs extracelulares, que se localizan principalmente en la superficie celular. A la inversa, TLR3, 7, 8 y 9 (TLRs intracelular) se localizan en los orgánulos intracelulares. La localización subcelular de
TLR4
es único, ya que se localiza tanto a la membrana plasmática y endosomal vesículas [10].
TLR2
y
¿Cuáles son los principales TLR4 TLRs y se han investigado activamente en la inflamación y el cáncer. Hay pruebas de que
TLRs
, en particular
TLR2
y
TLR4
, regular directamente las principales funciones proinflamatorias y de defensa del huésped de los neutrófilos humanos [11]. Además,
TLR2
reconoce patrones moleculares asociados a patógenos microbianos, tales como peptidoglicano de la pared celular y el ácido lipoteicoico [12]. Positivo
TLR2
expresión en el microambiente tumoral sugiere que la vigilancia inmune se activa contra las células epiteliales alteradas, mientras que
TLR2
expresión por los queratinocitos malignos puede ser indicativo de resistencia a la apoptosis como un mecanismo prosurvival [13 ].
TLR4
ligadura en las células tumorales puede mejorar la secreción de citoquinas inmunosupresoras e inducir resistencia a ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) inducida por la apoptosis [14], [15]. Los estudios han demostrado que la ligadura de lipopolisacárido (LPS) a
TLR4
promueve la adhesión de células tumorales y la invasión en un modelo murino actuando NF-kappa B [16], y el silenciamiento de
TLR4
aumenta tumor progresión y metástasis en un modelo murino de cáncer de mama [17].
Los estudios genéticos han identificado un polimorfismo de
TLR2
que causa una deleción de 22 pares de bases de nucleótidos (-196 a -174 del) en la región promotora, que pueden influir en la actividad promotora de
TLR2
y dar lugar a la transcripción disminuida de
TLR2
gen. Además, dos SNPs en
TLR4
también han sido identificados; una es una sustitución A → G en 896 pares de bases (pb) que resulta en un ácido aspártico a la sustitución de glicina en el codón 299 (D299G, rs4986790) y el otro es un C → T sustitución en 1196 pb que se traduce en una treonina a intercambio de isoleucina en el codón 399 (T399I, rs4986791). Se ha demostrado que estos dos polimorfismos (rs4986790 y rs4986791) afectan el dominio extracelular del receptor y puede causar disminución de reconocimiento del ligando [18]. Las asociaciones de estos tres polimorfismos con el riesgo de cáncer han sido ampliamente estudiados, incluyendo el cáncer de vejiga [19], [20], cáncer de mama [21], [22], cáncer gástrico [23] - [31], cáncer de próstata [32] - [37], cáncer hepatocelular [38], [39], cáncer de vesícula biliar [40], cáncer de cuello uterino [41], cáncer de la nasofaringe [42], leucemia [43], melanoma [44], cáncer de endometrio [45], el linfoma [46] - [50], cáncer de esófago [31] y el cáncer de colon [51], [52]. Sin embargo, los resultados seguían siendo inconsistente y no conclusiva.
Teniendo en cuenta el tamaño de la muestra relativamente pequeña en cada estudio individual podría tener baja potencia para detectar el efecto de los polimorfismos en el riesgo de cáncer y la heterogeneidad subyacente entre los diferentes estudios tiene por qué ser explorada , se realizó un metanálisis de todos los estudios de casos y controles publicados elegibles para establecer una imagen relativamente amplia de la relación entre estas variantes genéticas (-196 a -174 del en
TLR2
, rs4986790 y rs4986791 en
TLR4
) y el riesgo de cáncer.
Materiales y Métodos
Criterios de selección e identificación de estudios elegible
estudios de candidatos se identificaron a través de la literatura asistida por computadora buscando en PubMed los apartados más importantes en Inglés y chino (última búsqueda fue en enero de 2013). Las siguientes palabras clave se utilizaron para esta búsqueda: '
TLR2
o receptores tipo Toll 2' o '
TLR4
o Toll like receptor 4 "y" cáncer "y" polimorfismo ". También se incluyeron estudios adicionales por parte de una búsqueda práctica de referencias de los estudios originales. Se excluyeron los resúmenes de casos y sólo artículos, editoriales, artículos de revisión y literaturas repetidas. Los criterios de inclusión de los estudios en el metanálisis actual se definieron de la siguiente manera: (1) los documentos originales que contienen datos independientes; (2) el diseño de casos y controles sobre la asociación de
TLR2 gratis (-196 a -174 del) o
TLR4 gratis (rs4986790 y rs4986791) polimorfismos y el riesgo de cáncer; (3) proporcionar suficiente información para calcular la odds ratio (OR) o
P-valor
; (4) escrito en Inglés o chino.
Extracción de datos
Dos investigadores (LB Zhu Jiang y T) extrajeron los datos de forma independiente y alcanzó un consenso en todos los artículos. Para cada estudio, se extrajo la siguiente información: primer autor, fecha de publicación, país, grupo étnico, el número total de casos y controles, el número de casos y controles agrupados por diferentes genotipos y prueba de equilibrio de Hardy-Weinberg en los controles
. Análisis
estadística
Las odds ratio crudo (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) de
TLR2 gratis (-196 a -174) y del
TLR4
(rs4986790 y rs4986791) polimorfismos y el riesgo de cáncer se calcularon para cada estudio. Además, también se realizaron los análisis de la estratificación por tipos de cáncer y razas. El sistema digestivo incluye gástrico, esofágico, colorrectal, la vesícula biliar y el cáncer hepatocelular; sistema sanguíneo incluido leucemia y linfoma; femenino específico incluido endometrio, mama y cáncer de cuello uterino; macho-específicos incluido el cáncer de próstata. Si un tipo de cáncer contenía menos de tres estudios individuales, que se combinaron en el "otro" grupo. Todos los sujetos fueron clasificados como Europeo, Oriental (China y Japón), del sur de Asia (India) y se mezcló. Los OR agrupados se realizaron mediante comparaciones de los alelos y comparaciones de modelos genéticos. El HWE se evaluó a través de χ
2 test. Una prueba basada Q Chi-cuadrado y
Me
2-estadística
pruebas se realizaron para evaluar la posible heterogeneidad entre los estudios [53]. Si el resultado de la prueba de heterogeneidad fue
p Hotel & gt; 0,05, RUP se agruparon de acuerdo con el modelo de efectos fijos [54]. De lo contrario, se utilizó el modelo de efectos aleatorios [55]. La importancia de las RUP agrupados se determinó por el Z-test. El análisis de sensibilidad se llevó a cabo para poner a prueba la estabilidad del efecto agrupado mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. Para explorar más a fondo las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios, metaregresión se realizó con algunas características del estudio, incluyendo la etnicidad, métodos de genotipado, los tipos de tumores, tamaño de la muestra (≥500 o & lt; 500), alelo menor frecuencia (MAF) en los sujetos control, y la fuente de los controles (basado en el hospital basado en la población o). Además, los gráficos de embudo invertido y gráfico en embudo de Begg se utilizaron para evaluar el sesgo de publicación [56]. Los análisis estadísticos se realizaron mediante el software STATA 12.0. Todos los
P
valores fueron de dos caras.
Resultados
Características de los estudios
115 artículos se identificaron inicialmente. Entre ellos, 70 trabajos no cumplieron con los criterios y fueron excluidos. Después de leer los textos completos de los 45 artículos restantes, hemos encontrado 10 documentos no tenían suficientes datos de genotipo 1 y el papel era una revisión. Por lo tanto, un total de 34 publicaciones, incluyendo 51 estudios se mantuvo (Figura 1). Todos los estudios fueron de diseño de casos y controles, incluyendo catorce tipos de cánceres. Entre ellos, 10 estudios de casos y controles se centraron en
TLR2
-196 a -174 del (2521 casos y 3247 controles), 27 en la
TLR4
rs4986790 (9743 casos y controles 10839), y 14 en la
TLR4
rs4986791 (2363 casos y 3352 controles). Por otra parte, tres publicaciones se centraron en los tres SNPs, diez publicaciones se centraron en dos SNPs, y veintiún publicaciones centradas en un único SNP de todos. Las características detalladas de estos estudios, incluyendo el primer autor, año de publicación, país, grupo étnico, el tipo de cáncer, el número de casos y controles, alelo menor frecuencia (MAF) y HWE para todos los estudios se resumen en la Tabla 1. La distribución de genotipos en los controles de los estudios era todo de acuerdo con HWE a excepción de cuatro estudios [20], [35], [40], [42].
el metanálisis resultados
Los principales resultados de este meta-análisis se enumeran en la Tabla 2 y Figura S1. Para
TLR2
polimorfismo (-196 a -174 del), el meta-análisis mostró un aumento significativo del riesgo de todos los cánceres (comparación alelo: OR = 1,62, IC del 95%: 1,09 a 2,43,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,64, IC del 95%: 1,04 a 2,60,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad; modelo recesivo: O IC = 2,28, 95%: 01.23 a 04.20,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad). Del mismo modo, ambos de
rs4986790 TLR4
(comparación alelo: OR = 1,17, IC del 95%: 1,00 a 1,37,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,19, 95 % IC: 1,01 a 1,41,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad) y rs4986791 (comparación alelo: OR = 1,47, IC del 95%: 1,21 a 1,78,
P = 0,070
la heterogeneidad prueba; modelo dominante: OR = 1,47, IC del 95%: 1,20 a 1,80,
P = 0,078
para la prueba de heterogeneidad) también aumentó significativamente el riesgo de cáncer en general
además, realizó. análisis de la estratificación según su origen étnico y el cáncer de tipos. Los resultados indicaron que los genotipos variantes de
TLR2
-196 a -174 del tendía a ser asociado con el riesgo de cáncer en general en los caucásicos (comparación alelo: OR = 3,29, IC del 95%: 1,14 a 9,51,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: IC O = 3,56, 95%: 1,10 a 11,51,
P Hotel & lt; 0,001 para la prueba de heterogeneidad) y los asiáticos del sur (comparación alelo: OR = 1,32; IC del 95%: 1,11 a 1,58,
P = 0,785
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,37, IC del 95%: 1,11 a 1,68,
P = 0,870
para la prueba de heterogeneidad), pero no en los asiáticos del este (Tabla 2). Sin embargo, la asociación entre rs4986791 y el cáncer de riesgo fue significativo tanto en los asiáticos del sur (comparación alelo: OR = 1,58 IC del 95%: 1.16 a 2.16,
P = 0,718
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,55 , IC 95%: 1.11 a 2.17,
P = 0,846
para la prueba de heterogeneidad) y los asiáticos del este (comparación alelo: OR = 1,72, IC del 95%: 1,14 a 2,62,
P = 0,198
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: CI OR = 1,77, 95%: 1,12 a 2,77,
P = 0,192
para la prueba de heterogeneidad), pero no en los caucásicos (Tabla 2). Cuando se estratificó por tipos de cáncer, aumentó significativamente los riesgos de
TLR4
rs4986790 se encontraron en los cánceres digestivos (comparación alelo: OR = 1,79 IC del 95%: 1,14 a 2,81,
P = 0,001
la heterogeneidad prueba; modelo dominante: OR = 1,76, IC del 95%: 1,13 a 2,73,
P = 0,003
para la prueba de heterogeneidad) y específicos de la mujer cánceres (comparación alelo: OR = 1,44, IC del 95%: 1,14 a 1,83 ,
P = 0,641
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,50, IC del 95%: 1,16 a 1,94,
P = 0,537
para la prueba de heterogeneidad), pero no en los cánceres de la sangre o de sexo masculino cánceres específicos de (Tabla 3). Sin embargo, no se observó una asociación significativa con el riesgo de cánceres digestivos para
TLR2
-196 a -174 del y
TLR4
rs4986791 (Tabla 3). También se investigó aún más las asociaciones entre los tres SNP y el cáncer de próstata o cáncer gástrico (que participan en más de tres estudios) y se encontró que ambos
TLR4
rs4986790 (comparación alelo: O IC = 2,18, 95%: 1,67 a 2,84 ,
P = 0,068
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 2,20, IC del 95%: 1,67 a 2,89,
P = 0,104
para la prueba de heterogeneidad) y rs4986791 (comparación alelo: O = CI 1,90, 95%: 1.20 a 3.12,
P = 0,193
para la prueba de heterogeneidad; modelo dominante: OR = 1,98, IC del 95%: 1.22 a 3.21,
P = 0,104
para la prueba de heterogeneidad ) se asociaron con un riesgo significativamente mayor de cáncer gástrico, pero no
TLR2
-196 a -174 del (Tabla 4). Por otra parte, no se observó una asociación significativa entre rs4986790 y el riesgo de cáncer de próstata.
prueba de heterogeneidad
Un meta-regresión se realizó para explorar la posible fuente de heterogeneidad para -196 a -174 del rs4986790 y porque ambos
los valores P
para la prueba de heterogeneidad fueron menos de 0,05 en las comparaciones. Identificamos que MAF de -196 a -174 del rs4986790 y estábamos fuentes importantes de heterogeneidad (
P = 0,008
de -196 a -174 del,
P = 0,039
para rs4986790, respectivamente) . También se encontró que el origen étnico es una fuente significativa de la heterogeneidad de -196 a -174 (
P = 0,036
). Sin embargo, los métodos de genotipado, tipos de tumores, tamaño de la muestra, y la fuente de los controles no podían influir sustancialmente la heterogeneidad inicial.
Análisis de sensibilidad y sesgo de publicación
El análisis de sensibilidad de una sola licencia a cabo indicó que ningún estudio ha cambiado cualitativamente las RUP agrupados (datos no mostrados). Por otra parte, también llevamos a cabo un análisis de sensibilidad en el
TLR2
y
TLR4
polimorfismo y el riesgo de cáncer mediante la exclusión de los cuatro estudios de salida de HWE entre los controles [20], [35], [40 ], [42] y su exclusión no afectó sustancialmente los resultados del meta-análisis (modelo dominante: OR = 1,68, IC del 95%: 1,00 a 2,81 para los -196 a -174del; modelo dominante: OR = 1,20, 95% IC: 1,00 a 1,44 para rs4986790; modelo dominante:. OR = 1,49, IC del 95%: 1,21 a 1,83 para rs4986791)
se realizaron los gráficos de embudo invertido (Figura 2) y el test de Begg para evaluar el sesgo de publicación y los resultados no sugieren ninguna prueba evidente de la asimetría de
TLR2
y
TLR4
polimorfismos (
P = 0,152
de -196 a -174 del;
P = 0,505 para
rs4986790;.
P = 0,324
para rs4986791, respectivamente)
Cada punto representa un estudio separado de la asociación indicada. se, efecto estandarizado.
Discusión
En este meta-análisis de 34 publicaciones independientes, se encontró que tres variantes genéticas de
TLRs gratis (
TLR2
-196 a -174 del,
TLR4
rs4986790 y rs4986791) se asociaron significativamente con un mayor riesgo de cáncer en general. Además, el análisis de estratificación mostró que el efecto de los polimorfismos de riesgo fue más prominente en sujetos con algunas razas especiales o tipos de cáncer. Todos estos hallazgos sugieren que los polimorfismos de
TLR2
y
TLR4
podría contribuir al riesgo de cáncer humano.
El -196 a -174 del polimorfismo en
TLR2
localizado en el cromosoma 4 provoca una deleción de 22 pb y se ha propuesto recientemente para reflejar diferencial trans-activación de
TLR2
construcciones del promotor y los niveles de expresión de
TLR2
[38]. Sin embargo, los estudios poblacionales demostraron que
TLR2
-196 a -174 del polimorfismo podría jugar un papel en conflicto por el riesgo de diferentes tipos de cáncer. Por ejemplo, se informó de que la
TLR2
-196 a -174 del polimorfismo se asoció con el riesgo de varios tipos de cáncer, como el cáncer de cuello de útero, cáncer gástrico, cáncer de mama y cáncer hepatocelular [21], [23] , [24], [38], [41], pero no está asociado a otros tipos de cáncer, incluyendo la vejiga, el cáncer de próstata y cáncer de vesícula biliar [19], [32], [40]. E incluso el mismo tipo de cáncer, los resultados fueron inconsistentes [23], [25]. Para investigar exhaustivamente el efecto de este polimorfismo en el riesgo de cáncer en general, se realizó este meta-análisis y encontró que
-196 a -174 del polimorfismo TLR2
aumento significativo del riesgo de cánceres, que apoya la hipótesis de que este SNP juega un papel en el cambio de expresión de
TLR2
y el desarrollo del cáncer.
El
TLR4
gen se mapea en el cromosoma 9 y se compone de tres exones. En el exón 3, dos no es sinónimo SNPs (rs4986790 + 896A /G y + 1196C /T rs4986791) induce la sustitución de aminoácidos Asp299Gly y Thr399Ile, respectivamente. La sustitución de Asp299Gly altera la estructura normal de la región extracelular de la
TLR4
, lo que puede ocasionar una disminución en el reconocimiento del ligando o la interacción de proteínas y disminución de la capacidad de respuesta a lipopolisacárido [57]. En consecuencia, dicho cambio puede afectar el transporte de
TLR4
a la membrana celular y conducir a una respuesta inflamatoria exagerada con destrucción tisular grave. Los resultados de los estudios previos sobre la relación entre estos dos SNPs y el riesgo de cáncer fueron inconsistentes. Estos análisis agrupado no encontró ninguna asociación significativa entre los dos SNPs y el riesgo de cáncer de próstata [58] o cáncer gástrico [59]. Sin embargo, un reciente meta-análisis de 22 publicaciones sobre seis SNPs seleccionados (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911 y rs2149356) en
TLR4
y el riesgo de cáncer informó que
TLR4
rs4986790 y rs4986791 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer en general y no se observó riesgo significativamente elevado de cáncer gástrico para rs4986790 en un estudio de la estratificación [60]. Nuestra meta-análisis que incluyó más estudios (27 estudios para rs4986790 y rs4986791 para 14 estudios) y más tipos de cáncer proporcionan evidencia adicional de que estos dos SNPs pueden desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. En el análisis de la estratificación por tipos de cáncer, se encontró que el efecto de rs4986790 en el riesgo de cáncer fue más evidente en los cánceres específicos de la mujer y los cánceres digestivos, especialmente para el cáncer gástrico. Del mismo modo, el efecto de riesgo de rs4986791 también era prominente en el cáncer gástrico. Los estudios han mostrado que H. pylori activa
TLR4
expresión en las células epiteliales gástricas y TLR4 puede servir como un receptor para la unión de H. pylori [61], [62]. Por lo tanto, potencialmente polimorfismos funcionales de
TLR4
pueden afectar la función de
TLR4
y contribuir a la carcinogénesis asociada con el H. pylori. . Una razón importante para los diferentes hallazgos de los estudios realizados con anterioridad puede ser el estudio de energía suficiente para detectar efectos modestos de polimorfismos
En términos de análisis estratificados por razas, nuestros resultados indicaron que
TLR2 CD - 196--174 del tuvo una asociación significativa con el riesgo de cáncer en los caucásicos y los asiáticos del sur, pero no en los asiáticos del este. Sin embargo, la asociación entre el
TLR4
rs4986791 y el cáncer de riesgo fue significativo tanto en los asiáticos del sur y este de Asia, pero no en los caucásicos. Estas diferencias pueden ser inducidos por diferentes antecedentes genéticos y exposiciones ambientales, como se indica por la diferencia de frecuencia de los alelos de menor importancia en los controles entre las dos poblaciones (Tabla 1). Por ejemplo, el MAF de
TLR2
-196 a -174 del en los controles caucásicos varió 0,05 a 0,15, pero que en los asiáticos fue 0,12 a 0,38. Frecuencia alélica podría reflejar las presiones de selección naturales o un equilibrio por otras variantes relacionadas funcionales genéticos y /o la exposición ambiental. También se buscó en algunas bases de datos públicas, tales como Hapmap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) y SNPinfo (http://snpinfo.niehs.nih.gov/), y se encontró que estaba en la rs4986790 desequilibrio de ligamiento (LD) con rs4986791 en los caucásicos (r
2 = 1), pero no se disponía de datos en los asiáticos debido a la baja frecuencia de los alelos de estos dos SNPs. En nuestro análisis, las asociaciones de rs4986790 y rs4986791 con el riesgo de cáncer fueron consistentes en los caucásicos, pero inconsistente en los asiáticos. Estos resultados indican además que el efecto de variantes genéticas en el riesgo de cáncer puede ser diferente entre múltiples grupos étnicos. Algunas limitaciones y sesgos potenciales deben ser tratados. En primer lugar, los subgrupos pueden tener una potencia relativamente baja sobre la base de un pequeño número de estudios. En segundo lugar, un análisis más preciso debe llevarse a cabo, si se dispusiera de datos individuales, lo que permite el ajuste por algunos compañeros de variantes tales como la edad, el sexo y otros factores ambientales. Sin embargo, estos datos no estaban disponibles de la mayoría de los estudios. En tercer lugar, los controles en los estudios incluidos fueron reclutados de diferentes maneras y no de manera uniforme definidos, que puede haber algún sesgo inducido por el meta-análisis. Por último, la interacción gen-gen es importante para el desarrollo de enfermedades complejas, incluyendo el cáncer, ya la variación genética individual puede tener sólo un efecto modesto [63], [64]. Sin embargo, los datos de genotipos originales de cada publicación no estaba disponible y que no podrían llevar a cabo el análisis de la interacción gen-gen en este estudio.
En conclusión, este meta-análisis proporciona evidencia estadística de que el
TLR2
y
TLR4
polimorfismos se asociaron con el riesgo de cáncer, especialmente de cáncer gástrico. Se necesitan estudios prospectivos Sin embargo, debido a las limitaciones de los estudios originales incluidos en el meta-análisis, bien diseñados con muestras más grandes para confirmar estos hallazgos.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s001 gratis (DOC)
Figura S1.
doi: 10.1371 /journal.pone.0082858.s002 gratis (DOC)