Extracto
Antecedentes
Los estudios que investigaron la asociación entre polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) de la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 1 (MTHFD1) e informe de riesgo de cáncer de resultados contradictorios. Para obtener una estimación más precisa de la relación entre los polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer, la presente meta-análisis se llevó a cabo.
Metodología /Principales conclusiones
Una búsqueda exhaustiva se realizó para determinar todas las estudios elegibles sobre polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer. Se utilizaron los odds ratios combinados (OR) y el 95% de intervalo de confianza (IC) para evaluar la fuerza de la asociación entre los polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer. Se investigaron mediante meta-análisis de los efectos de los polimorfismos en 2 MTHFD1: G1958A (17 estudios, 12348, 44132 casos y controles) G401A (20 estudios, 8446, 14020 casos controles). Los resultados generales indicaron que no hubo influencia importante de estos 2 polimorfismos en el riesgo de cáncer. Para G1958A, se encontró una disminución del riesgo de cáncer en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) /asiáticos (los dominantes: OR = 0,74, 95% CI = 0,58-0,94; p = 0,01; alélica: OR = 0,80; IC del 95% = 0.65- 0,99; p = 0,04) y otros tipos de cáncer (recesiva: OR = 0,80, 95% CI = 0,66-0,96; p = 0,02). Para G401A, los datos mostraron que MTHFD1 G401A polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de colon bajo el modelo dominante (OR = 0,89; IC del 95% = desde 0,80 hasta 0,99, P = 0,04).
Conclusiones
Los resultados sugieren que el polimorfismo G1958A MTHFD1 podría estar asociado con un menor riesgo de ALL y otros tipos de cáncer. Mientras tanto, el MTHFD1 G401A podría desempeñar un papel protector en el desarrollo de cáncer de colon. A gran escala y los estudios de casos y controles bien diseñados son necesarios para validar el riesgo identificado en el presente metaanálisis
Visto:. Zhang H, Ma H, Li L, Zhang Z, Y Xu (2013) Asociación de polimorfismos de la metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 1 con cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (7): e69366. doi: 10.1371 /journal.pone.0069366
Editor: Xiao-Ping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, China
Recibido: March 24, 2013; Aceptado: 7 Junio 2013; Publicado: July 19, 2013
Derechos de Autor © 2013 Zhang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº: 81172451), el Proyecto de Lucha contra el cáncer de Tianjin Mayor (12ZCDZSY17200), y la Fundación de Ciencias de la Universidad médica de Tianjin. (NO: 2009GSI18). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer sigue siendo un problema importante de salud pública en el mundo. La etiología compleja de esta enfermedad aún no está completamente dilucidado. La identificación de factores de riesgo para el cáncer es de vital importancia para el desarrollo de intervenciones potenciales y ampliar nuestra comprensión de la biología de esta enfermedad. El cáncer es una enfermedad que resulta de las interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales [1] - [3]. Un número cada vez mayor de cáncer también implica un agente infeccioso. La infección con la bacteria Helicobacter pylori predispone al cáncer gástrico. virus de la hepatitis C virus y de la hepatitis B están asociados con cáncer de hígado, y el virus de Epstein-Barr se asocia con el linfoma y el cáncer de la nasofaringe. el virus del papiloma humano es una causa importante de cervical, anal, del pene, y cáncer de la orofaringe. Es bien sabido que el número de cánceres relacionados con infecciones se estima en cerca de 2 millones de casos por año, lo que representa casi el 20% de todos los casos de cáncer. Los factores genéticos, incluyendo alteraciones de la secuencia y aberraciones organización del genoma celular, que van desde un solo nucleótido sustituciones a cambios cromosómicos brutos, podrían modular varias actividades biológicas importantes y la susceptibilidad al cáncer. polimorfismos de nucleótido único (SNP) son la fuente más común de variación genética humana, y pueden contribuir a la susceptibilidad de un individuo al cáncer. En un intento por aclarar el mecanismo exacto por el cual la variación genética influye en la susceptibilidad de un individuo al cáncer, muchos estudios extensos se han realizado en todo el mundo.
El folato es una vitamina B soluble en agua implicado en el metabolismo de un carbono que juega un papel esencial en la síntesis, reparación y metilación de DNA [4] - [6]. Se han propuesto tres mecanismos moleculares principales que enlazan la deficiencia de folato para la formación de tumores. La deficiencia de folato puede disminuir la metilación del ADN global, que se asocia con la inestabilidad genética y la formación de tumores. La segunda vía potencial tumorigénico de deficiencia de folato se incrementa la incorporación errónea de uracilo durante la replicación del ADN. La tercera vía tumorigénicos potencial de la deficiencia de folato es la desaminación enzimática citosina en los sitios de metilación del ADN. el metabolismo del folato proporciona unidades de un carbono necesarios para la síntesis de bases de ácido nucleico y permite la conversión de metionina en S-adenosilmetionina (SAM), a través de su capacidad para metilar homocisteína. SAM es el donante grupo metilo universal en la mayoría de las reacciones bioquímicas que incluyen la metilación del ADN [7], [8]. Si la disponibilidad de ácido fólico se limita de forma continua, un ciclo de reparación no controlada puede causar roturas frecuentes en las moléculas de ADN y daño cromosómico [9]. Todos estos mecanismos contribuyen a la inestabilidad genética y puede facilitar la carcinogénesis, lo que conduce a la hipótesis de que los desequilibrios en el metabolismo del folato pueden influir en el riesgo de cáncer.
MTHFD1 es el NADP dependiente de enzima tri-funcional que actúa como 5,10- metilentetrahidrofolato deshidrogenasa; ciclohidrolasa 5,10-meteniltetrahidrofolato; y sintetasa 10-formylotetrahydrofolate [10]. MTHFD1, en tres reacciones secuenciales, proporciona derivados de 1-carbono de tetrahidrofolato que son sustratos para la biosíntesis de timidilato, purinenucleotides, y metionina [10], [11]. La metionina se forma duringmethylation de homocisteína por la metionina sintasa, que utiliza metil-tetrahidrofolato como donante de metilo [12]. adenosiltransferasa metionina, utilizando metionina y ATP, induce la formación de SAM [13]. Varios polimorfismos en el gen MTHFD1 han sido reportados, incluyendo dos SNPs comunes: G1958A (R653Q, rs2236225) y G401A (R134K, rs1950902). El polimorfismo G1958A MTHFD1 se encuentra dentro del dominio de la sintetasa de 10-formiltetrahidrofolato y puede modular la biosíntesis de timidilato, los nucleótidos de purina, y la metionina efectuar la metilación del ADN [11], [14], [15], [16]. El G401A SNP cambia una arginina a una lisina en el dominio deshidrogenasa /ciclohidrolasa de MTHFD1 y puede afectar a estas actividades. Sin embargo, ningún estudio ha investigado las consecuencias funcionales de este SNP.
Una variedad de estudios epidemiológicos moleculares se han centrado en las asociaciones entre los polimorfismos MTHFD1 y la susceptibilidad al cáncer. Estos estudios han demostrado que los polimorfismos MTHFD1 se producen en diferentes tipos de cáncer, pero los resultados no son concluyentes, parcialmente debido a la posible pequeño efecto del polimorfismo en el riesgo de cáncer y el tamaño de muestra relativamente pequeño en cada uno de los estudios publicados. Para resolver el problema de la potencia estadística insuficiente y resultados controvertidos, es necesario llevar a cabo una revisión sistemática y meta-análisis que incluye el análisis de subgrupos de todos los estudios elegibles para evaluar la asociación de los polimorfismos MTHFD1 con el riesgo de cáncer.
materiales y Métodos
identificación y elegibilidad de los estudios pertinentes
Se realizaron búsquedas de artículos usando los términos "metilentetrahidrofolato deshidrogenasa 1" o "MTHFD1", "polimorfismo" o "variación", y "cáncer" o "carcinoma" o "neoplasia" o "malignidad" en PubMed, Cochrane Library y bases de datos electrónicas Embase, y todos los estudios elegibles fueron publicadas hasta el 20 de febrero de 2013. se evaluaron todas las publicaciones recuperados para retener a los estudios más elegibles. Se estableció contacto con los respectivos autores, directamente a los datos cruciales no informados en los artículos originales. De los estudios con los mismos o que se superponen los datos por los mismos investigadores, se seleccionaron los más recientes con el mayor número de sujetos. Se evaluaron todas las publicaciones asociadas para recuperar las literaturas más codiciados. Las listas de referencias de las revisiones y los artículos recuperados se realizaron búsquedas manuales al mismo tiempo. No se incluyeron los resúmenes o informes no publicados. Cuando la superposición de los datos de la misma población de pacientes fueron incluidos en más de una publicación, sólo el estudio más reciente o completa se utilizó en este meta-análisis.
Criterios de inclusión y exclusión
La siguiente inclusión criterios se utilizaron para seleccionar las literaturas para el meta-análisis: (1) información sobre la evaluación de los polimorfismos MTHFD1 y la susceptibilidad al cáncer; (2) Sólo se consideraron los estudios de casos y controles; (3) Los controles fueron sin cáncer; y (4) el genotipo de datos se presentaron suficientes para calcular la odds ratio (OR) con un intervalo de confianza del 95% (IC). Además, también se utilizaron los siguientes criterios de exclusión: (1) los estudios se superponen o repetida; (2) No se informaron datos utilizables; (3) los estudios en animales; (4) control de la población incluyendo los pacientes con tumores malignos; y (5) el estudio sólo participaron una población caso.
Extracción de datos
Dos investigadores revisaron y extrajeron la información de todas las publicaciones elegibles de forma independiente, de acuerdo con los criterios de inclusión y exclusión enumerados anteriormente. Un acuerdo fue alcanzado por una discusión entre los dos revisores cada vez que había un conflicto. Se extrajeron los siguientes datos: el apellido del primer autor, año de publicación, el origen étnico de los sujetos, el tipo de cáncer, y la distribución de los genotipos en los casos de cáncer y controles. Diferentes descensos se clasificaron como Asia y el Cáucaso. Si no se informó el origen étnico, consideramos el origen étnico de la población de origen del país donde se realizó el estudio. Para los estudios de casos y controles, los datos fueron extraídos por separado para cada grupo siempre que sea posible.
Análisis estadístico
Todas las pruebas estadísticas realizadas en este estudio fueron de dos colas y los valores de p inferior a 0,05 se consideraron significativos , a menos que se indique lo contrario. Los análisis estadísticos se realizaron con la opinión Administrar, Stata versión 5.0 y 10.0. Se evaluó la salida de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) para el grupo de control en cada estudio utilizando una calculadora en línea HWE (http://ihg.gsf.de/cgi-bin/hw/hwa1.pl).
la fuerza de la asociación entre el polimorfismo G1958A MTHFD1 y el riesgo de cáncer se midió por RUP, mientras que una idea de la precisión de la estimación fue dada por el 95% Cls. Examinamos los genotipos MTHFD1 G1958A utilizando aditivos (AA vs GG), recesivo (AA vs GA + GG), dominante (AA + AG vs GG), y alélica (A) vs G modelos. Para el polimorfismo G401A, se evaluaron los mismos efectos. La importancia de la OR combinado fue determinada por la prueba Z y P & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. El análisis de subgrupos se realizó mediante la estratificación por tipo de cáncer y el origen étnico, respectivamente.
Si un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios individuales independientes, que se clasificó en el grupo de "otros tipos de cáncer". Las pruebas de heterogeneidad entre los estudios se realizó mediante la prueba Q. Un P≥0.10 para la prueba Q indica una falta de heterogeneidad entre los estudios. Ya sea un modelo de efectos aleatorios o de efectos fijos modelo fue utilizado para calcular las estimaciones del efecto combinado de la presencia o ausencia de heterogeneidad [17], [18], respectivamente. Además, se realizaron análisis de sensibilidad mediante la exclusión de cada estudio individual y volver a calcular las RUP y IC del 95%. Una parcela asimétrica indica un posible sesgo de publicación. La simetría del gráfico en embudo se evaluó mediante la prueba de regresión lineal de Egger. P & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo en el sesgo de publicación
Resultados
Características de los estudios
El proceso de selección de los estudios para su inclusión en el meta-análisis se resume en la figura. S1. La búsqueda de base de datos identificó 63 citas potencialmente relevantes, de los cuales 47 fueron considerados de interés potencial sobre la base del título. Sobre la base del resumen, se revisaron 39 estudios en su totalidad. Durante la extracción de los datos, se excluyeron 17 artículos, porque no proporcionan suficientes datos necesarios para la o el cálculo, la evaluación de otros polimorfismos de MTHFD1 y cánceres, eran artículos de revisión o de sus contenidos relacionados con el pronóstico del cáncer y la terapia, dejando 22 artículos [19] - [40]. Además, los estudios con datos superpuestos [19] - [21], se seleccionaron los que tienen el mayor número de temas [21]. 1 publicación proporciona más de un estudio individual [39]. Por último, la piscina de los estudios elegibles incluyó 37 estudios [21] - [40], entre los cuales 17 con 12.348 casos y controles fueron 44132 para polimorfismo G1958A y 20 con 8446 casos y controles para 14020 polimorfismo G401A. A los 37 estudios de casos y controles, se resumieron las características basales de los pacientes y sujetos control, HWE en particular, se evaluó. 37 estudios independientes consistieron en 2 asiáticos y 35 caucásicos. Las distribuciones genotípicas entre los controles de todos los estudios estaban de acuerdo con HWE para todos, excepto 1 estudio [32]. Tabla S1 se enumeran las principales características de estos conjuntos de datos acerca de estos dos polimorfismos.
El metanálisis
Los principales resultados del meta-análisis de la asociación entre polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer se muestran en la Tabla 1. Se analizó por primera vez la asociación en la población general. A continuación, con el fin de obtener la consecuencia exacta de la relación entre los polimorfismos MTHFD1 y la susceptibilidad al cáncer, se realizaron análisis estratificados según su origen étnico y el tipo de cáncer. Cuando la prueba Q de la heterogeneidad no fue significativa, se realizó análisis utilizando los modelos de efectos fijos. Los modelos de efectos aleatorios se realizaron cuando se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios.
Datos cuantitativos Síntesis
G1958A.
17 estudios independientes con un total de 12348 casos y 44132 controles se incluyeron en el metanálisis para el polimorfismo G1958A. El Q-prueba de heterogeneidad no fue significativa y se realizaron análisis utilizando modelos de efectos fijos en ambos análisis general y de subgrupos. En los análisis de la población en general, no encontramos ninguna asociación entre el polimorfismo G1958A y la susceptibilidad al cáncer en cualquier modelo genético. En el análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, no hay asociación significativa con el riesgo de cáncer se demostró en la población general con cáncer de cabeza y cuello (cáncer de laringe incluido), cáncer colorrectal y cáncer de próstata. Podemos encontrar que la población de los subgrupos de LLA es todos los asiáticos. Para la leucemia linfoblástica aguda, redujo significativamente el riesgo se observó en el modelo dominante (OR = 0,74, IC del 95% = 0,58 a 0,94; p = 0,01), y el modelo de alelos (OR = 0,80; IC del 95% = 0,65 a 0,99; p = 0,04 ). Con respecto a otros tipos de cáncer, los resultados indicaron que G1958A se asoció significativamente con una disminución del riesgo de otros tipos de cáncer bajo el modelo recesivo (OR = 0,80; IC del 95% = 0,66 hasta ,96, P = 0,02). polimorfismo G1958A se asoció significativamente con la disminución del riesgo de leucemia linfoblástica aguda bajo el modelo dominante (OR = 0,74, IC del 95% = 0,58 a 0,94; p = 0,01), y el contraste alélica (OR = 0,80; IC del 95% = 0,65 a 0,99; p = 0,04) en los asiáticos.
G401A.
Hay 20 estudios (8446 casos y controles 14020) que analizan la relación entre el polimorfismo G401A y el riesgo de cáncer. En la población total, la prueba Q de la heterogeneidad no fue significativa y se realizaron análisis utilizando modelos de efectos fijos, excepto en el modelo dominante y el modelo de alelos. Después de los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, la heterogeneidad significativa se elimina de manera efectiva en el cáncer de colon. No se detectó la asociación entre el polimorfismo G401A y el riesgo de cáncer en el análisis global. En los análisis de subgrupos estratificados por tipo de cáncer, los datos sugieren que G401A se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de colon bajo el modelo dominante (OR = 0,89; IC del 95% = desde 0,80 hasta 0,99, P = 0,04).
Análisis de sensibilidad
con el fin de comparar la diferencia y evaluar la sensibilidad de los meta-análisis, se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los meta-análisis. Un único estudio que participan en el meta-análisis se elimina cada vez que se realizó el análisis para reflejar la influencia de los datos individuales establecidos en las RUP agrupados. Los OR agrupados correspondientes no se alteraron significativamente (datos no mostrados). Por lo tanto, los resultados del análisis de sensibilidad sugieren que los datos de este metanálisis son relativamente estables y creíbles.
Publicación Bias
El sesgo de publicación se evaluó mediante la inspección visual de los gráficos de embudo en el que la norma error del log (OR) de cada estudio se representó frente a su log (OR). Una parcela asimétrica sugiere un posible sesgo de publicación. asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger, un enfoque de regresión lineal para medir la asimetría del gráfico de embudo en la escala de logaritmo natural de la O. Como resultado, el sesgo de publicación fue identificado en ciertas comparaciones (G1958A: AA + AG vs GG). Los datos detallados se muestran en la Tabla 1.
Discusión
SNP es la forma más común de variación genética humana, y puede contribuir a la susceptibilidad del individuo al cáncer. Sin embargo, el mecanismo molecular subyacente es desconocido. polimorfismos genéticos en el metabolismo de los folatos se han investigado en una amplia variedad de enfermedades, tales como defectos del tubo neural [41], el cáncer de páncreas [42], y los defectos congénitos del corazón [43]. En los últimos años, se han realizado muchos estudios para investigar la asociación entre los polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer en los seres humanos a través de diferentes países [21] - [40]. Sin embargo, estos estudios han aparecido en la literatura que apoye o negando la asociación significativa. Algunos estudios revisados están limitados por su tamaño de la muestra y posteriormente sufren de muy baja potencia para detectar efectos que puedan existir. Pero las RUP piscina generados a partir de la población mucho más grande puede aumentar la potencia estadística. El meta-análisis tiene un gran poder para dilucidar los factores genéticos en el cáncer. Para una mejor comprensión de la asociación entre este polimorfismo y el riesgo de cáncer, un análisis combinado con una muestra grande, realizó el análisis de subgrupos, y la heterogeneidad explorado es necesario.
Los resultados indican que MTHFD1 G1958A y G401A no son factores de riesgo desarrollar cáncer en las poblaciones generales del estudio. La posible explicación es que el efecto de un polimorfismo de un solo podría tener un impacto limitado en la susceptibilidad al cáncer. Esto está de acuerdo con la hipótesis de que el cáncer es una enfermedad multifactorial que resulta de las interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales. El análisis de subgrupos No obstante, teniendo en cuenta que estos 2 polimorfismos pueden jugar diferentes papeles en diferentes susceptibilidad al cáncer entre los diferentes subgrupos étnicos y las frecuencias de estos polimorfismos 2 polimorfismos podrían ser diferentes entre los diferentes grupos étnicos, se realizó además por el origen étnico y el tipo de cáncer en el meta-análisis actual .
en este meta-análisis, al estratificar por el origen étnico, se encontró que la asociación entre el polimorfismo G1958A MTHFD1 una disminución del riesgo de cáncer sólo fue significativa en los asiáticos, no en la población caucásica. Aunque las razones de esta diferencia siguen siendo controvertidos, hay varios estudios que muestran que depende de una combinación de diferencias en la distribución de polimorfismo con factores no genéticos. Por lo tanto, la diferencia de este polimorfismo de MTHFD1 en los caucásicos y los asiáticos puede ser consecuencia de la interacción con factores ambientales y sociales. Por otro lado, el tamaño de la muestra y el número de estudios en grupo asiático no eran adecuados para evaluar la asociación. Otros factores como el sesgo de selección y diferentes coinciden con los criterios también pueden desempeñar un papel. Además, teniendo en cuenta el carácter de múltiples etapas de cáncer, los factores genéticos pueden desempeñar un papel a sólo etapas específicas, que pueden variar entre poblaciones. Por lo tanto, se requieren estudios de mayor escala y análisis combinado para confirmar aún más el efecto de la diferencia étnica en este polimorfismo sobre los riesgos de cáncer. Para G1958A, en el análisis estratificado por tipo de cáncer, nuestros resultados demostraron que no se encontraron asociaciones significativas en ningún modelo genético entre los estudios de cáncer colorrectal, cáncer de cabeza y cuello, y el cáncer de próstata. Para la leucemia linfoblástica aguda, disminuyó significativamente el riesgo se observó en el modelo dominante, y el modelo alélico. Con respecto a otros tipos de cáncer, los resultados indicaron que MTHFD1 G1958A se asoció significativamente con una disminución del riesgo de otros tipos de cáncer bajo el modelo recesivo. Para G401A, MTHFD1 G401A polimorfismo se asoció con una disminución del riesgo de cáncer de colon bajo modelo dominante. Un factor que contribuya a la discrepancia entre los diferentes estudios es que estos 2 polimorfismos podrían desempeñar un papel diferente en diferentes sitios de cáncer. Sin embargo, incluso en el mismo sitio del cáncer, teniendo en cuenta el tamaño pequeño efecto posible de estos 2 polimorfismos en el riesgo de cáncer y el tamaño de la muestra relativamente pequeña en algunos estudios, la discrepancia se hará evidente ya que algunos de estos estudios puede ser suficiente para detectar una pequeña pero asociación real. Para la leucemia linfoblástica aguda, sólo hubo dos estudios incluidos en el análisis con muestras limitadas, por lo tanto, los resultados deben ser interpretados con precaución. Teniendo en cuenta los limitados estudios y los efectivos de "otros tipos de cáncer" incluidos en el meta-análisis, esto puede aumentar el riesgo de resultados falsos negativos. Es bien reconocido que no existe la susceptibilidad individual a la misma clase de cáncer, incluso con la misma exposición ambiental. Los factores del huésped, incluyendo polimorfismos de genes implicados en la carcinogénesis, puede haber influido en esta diferencia. La discrepancia puede ser el resultado de un efecto diferencial de los criterios de selección de diferentes tipos de cáncer, el cual fue dictado por el tamaño de la muestra en nuestra meta-análisis, así como el peso de cada estudio. Otros factores como criterios coincidentes también pueden haber conferido un efecto. Las diferencias anteriores pueden contribuir a los resultados inconsistentes. Por lo tanto, es muy importante para determinar los criterios de selección y unificados para elegir los estudios de población de mayor tamaño de la muestra.
La heterogeneidad es un problema potencial que pudiera afectar a la interpretación de los resultados. Además, la heterogeneidad puede influir en los resultados de los metanálisis. Para G401A, se observó evidente heterogeneidad entre los estudios en las comparaciones globales y también en determinados análisis de subgrupos. En el análisis global, heterogeneidad significativa entre los estudios existía en la comparación de modelos de alelos y la comparación modelo dominante. Después de los análisis de subgrupos según el tipo de cáncer, la heterogeneidad fue retirado en el cáncer de colon. Sin embargo, existía una heterogeneidad significativa en los modelos alélicas y dominantes cuando se estratificó según el tipo de cáncer. Hay algunos factores que pueden haber contribuido a la heterogeneidad. En primer lugar, la razón podría ser que los diferentes fondos genéticos y el medio ambiente existían entre los diferentes individuos. En segundo lugar, una posibilidad implica diferencias en el estado de coincidencia. Sin embargo, no podemos confirmar esta posibilidad porque no se proporcionó información detallada. En tercer lugar, se intentó determinar si la heterogeneidad también podría explicarse por otras variables como el consumo de tabaco, estado bebiendo, y los factores ambientales incluidos en los diferentes estudios, pero no podemos proporcionar una respuesta fiable a esta pregunta, ya que no se tuvo acceso de datos a nivel individual para estas variables
.
Algunas limitaciones de este metanálisis deben ser reconocidos. En primer lugar, sólo se incluyeron los estudios publicados en este meta-análisis, y los resultados no significativos o negativos pueden ser inéditos [44] - [46]. Por lo tanto, algunos sesgos de publicación inevitables podrían existir en los resultados. En segundo lugar, los controles no fueron uniformemente definidas. poblaciones saludables, así como pacientes sin cáncer fueron incluidos. Algunos individuos en el grupo de control son propensos a desarrollar cáncer en los años siguientes, aunque no tenían síntomas clínicos en el momento de la investigación. Así que el sesgo de selección puede ocurrir y puede no ser representativa de la población general. En tercer lugar, nuestro resultado se basa en estimaciones no ajustadas, mientras que un análisis más preciso debe llevarse a cabo ajustado por otros factores como la edad, el tabaquismo, estado bebiendo, y los factores ambientales. La falta de información para el análisis de datos puede causar sesgo de confusión grave. En cuarto lugar, el meta-análisis fue limitado por un número relativamente pequeño de estudios disponibles. Es difícil llevar a cabo análisis de subgrupos para cada tipo de cáncer. En quinto lugar, en el análisis de subgrupos según la etnia y el tipo de cáncer, el tamaño de la muestra de los estudios entre los asiáticos y entre varios tipos de cáncer es pequeño y limitado, y la potencia estadística era tan baja que se debe tener cuidado en la interpretación de estos resultados. En sexto lugar, la asociación entre polimorfismos G401A y el cáncer de ovario se basa únicamente en los resultados del estudio Kelemen et al, que ha sido publicado con anterioridad, no se encontró ninguna información adicional al estudio publicado anteriormente. Además, carece de los datos originales de los estudios revisados limita nuestra nueva evaluación de las interacciones potenciales, debido a las interacciones entre los genes y genes, genes y medio ambiente e incluso diferentes locis polimórficos del mismo gen pueden modular el riesgo de cáncer. Se necesitan más investigaciones sobre el efecto haplotypic de un gen y el estudio de múltiples polimorfismos en genes diferentes.
Conclusiones
Nuestra meta-análisis sugiere que el polimorfismo G1958A MTHFD1 podría estar asociado con una disminución un menor riesgo de ALL y otros tipos de cáncer. Mientras tanto, el MTHFD1 G401A podría desempeñar un papel protector en el desarrollo de cáncer de colon. Más estudios epidemiológicos bien diseñados sobre la etnia y los tipos específicos de cáncer, que no estaban bien cubiertas por los estudios existentes, serán necesarias para validar los hallazgos identificados en el presente metanálisis. Por otra parte, evaluar adicionalmente el efecto de gen-gen y gen-medio ambiente en los polimorfismos MTHFD1 y el riesgo de cáncer son necesarios.
Apoyo a la Información
Figura S1. . Francia El diagrama de flujo para el proceso de examen y los resultados de la inclusión y la exclusión
doi: 10.1371 /journal.pone.0069366.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
Principales características de los estudios incluidos en este meta-análisis
doi:. 10.1371 /journal.pone.0069366.s002 gratis (DOC)