Extracto
Objetivos
Para evaluar la asociación del polimorfismo rs198977 en el ser humano calicreína-2 gen (KLK2) y el riesgo de cáncer de próstata (CaP).
Métodos
Dos investigadores buscaron de forma independiente el PubMed, Elsevier, EMBASE, web of Science, Wiley Online Library y chino Infraestructura Nacional del conocimiento (CNKI). Los odds ratios agrupados (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC del 95%) para rs198977 y PCA se calcularon en un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) y un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) cuando sea apropiado .
resultados
Seis estudios cumplieron los criterios de inclusión en este meta-análisis, que incluyó 5859 casos de CaP y 4867 controles. En general, rs198977 se asoció con el riesgo de CaP (TT + CT vs CC, se juntaron OR = 1,163; IC del 95% = 1,076 a 1,258, valor de p & lt; 0,0001). Cuando se estratificó por grupo étnico, se observó una asociación significativa en muestras de raza caucásica en virtud tanto de comparación alelo (T vs. C, agrupada OR = 1,152; IC del 95% = 1,079 a 1,229, valor de p & lt; 0,0001) y el modelo dominante (TT + CT vs . CC, agrupada OR = 1,197; IC del 95% = 1,104 a 1,297, valor de p & lt; 0,0001). En el análisis general, se detectó un aumento significativo comparable en la frecuencia del alelo T para rs198977 entre casos y controles en el Cáucaso.
Conclusión
Este meta-análisis sugiere que rs198977 se asoció de KLK2 con la susceptibilidad de PCA en el Cáucaso y el alelo T podría aumentar el riesgo de CaP en la raza caucásica
Visto:. Wang L, Zang W, y Sang, Xie D, L Wei, Ji W, et al. (2013) Asociación de rs198977 polimorfismo en la calicreína humana-2 Gen (KLK2) con la susceptibilidad de cáncer de próstata: Un meta-análisis. PLoS ONE 8 (6): e65651. doi: 10.1371 /journal.pone.0065651
Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Puerto Oncología, Portugal
Recibido: 29 Diciembre, 2012; Aceptado: April 26, 2013; Publicado: 18 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Wang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. No hay corriente fuentes externas de financiación para este estudio
Conflicto de intereses: los autores cuyo nombre. Xian Wang, Weidong Zang, Dongli Xie y Li Wei son empleados por Fenghe (Shanghai) Tecnología de la Información Co., cuya compañía proporcionó fondos para este estudio. No hay patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de próstata (CaP) es la neoplasia visceral más comúnmente diagnosticado que representa más de uno -tercera de todos los cánceres incidentes y es la segunda causa principal de muerte por cáncer en hombres en los Estados Unidos y el mundo occidental [1] [2]. El antígeno prostático específico (PSA) se ha usado para la detección de PCa desde 1994 [3]. La amplia disponibilidad de PSA total revolucionó la detección de CaP y marcó el comienzo de la era del PSA que resulta en una disminución del CP metástasis y muerte. Varios nuevos biomarcadores basados en la sangre, tales como calicreína glandular humana 2 (hK2) también pueden ayudar al diagnóstico del CP, estadificación, pronóstico y monitoreo [4].
Hay considerable evidencia de una base genética subyacente a los riesgos para CaP [5], y es uno de los más hereditarios de los cánceres comunes con una heredabilidad del 42% estimado a partir de un estudio de gemelos [6] .El calicreína (KLK) familia de genes, que consta de 15 genes que abarca una región de aproximadamente 300 kb de 19q13.4, codifica la mayor concentración conocida de las serina-proteasas en el genoma humano [7] [8]. Dos de los genes clásicos, KLK KLK3 y KLK2, que están situados de forma contigua, se expresan casi exclusivamente en el tejido prostático. KLK3 codifica PSA [9], que se produce principalmente por el epitelio de la próstata y se usa ampliamente como marcador tumoral para la detección temprana y el seguimiento de CaP [10] [11]. KLK2 codifica hK2 que es específico para la próstata y regula la expresión de PSA [12]. Ellos comparten una homología de secuencia de 80% y ambos se expresan principalmente en la glándula de próstata [13]. Utilizando una serie de polimorfismos de nucleótido único (SNP) que abarcan la región KLK2, Nam
et al.
Han demostrado que las variantes KLK2 se correlacionan con los niveles séricos hK2 [14]. Además, Stenman
et al.
Mostró que la expresión hK2 mRNA fue significativamente mayor en el tejido CaP en comparación con tejido benigno [15]. Por otra parte, la hK2 se expresa a un nivel más alto en los cánceres pobremente diferenciados y es un candidato probable para la carcinogénesis de próstata [16].
Todas estas observaciones implican fuertemente KLK2 como un gen candidato plausible implicado en la susceptibilidad CaP. Durante esta década, un número de estudios han evaluado la asociación entre el polimorfismo rs198977 en KLK2 y el riesgo de CaP en diferentes poblaciones; Sin embargo, los resultados son inconsistentes y no concluyentes [17] [18]. Diferentes metodologías se han utilizado y, en particular, las muestras se recogen de todo el mundo. Por lo tanto, no es sorprendente que no ha habido una falta de replicación en diferentes estudios. Mediante el uso de todos los datos publicados disponibles para aumentar la potencia estadística, se planteó la hipótesis de que un meta-análisis podría permitir que los genes candidatos plausibles para ser excluidos y los genes causantes de ser identificados con fiabilidad. Para confirmar si los rs198977 polimorfismo en KLK2 se asocia con la susceptibilidad del CP, hemos tomado un meta-análisis en el que se procesan todos los estudios de casos y controles publicados.
Materiales y Métodos
Literatura buscar
los informes publicados que evalúan la asociación entre el polimorfismo de KLK2 y el riesgo de CaP fueron recolectados a través de una búsqueda exhaustiva de seis bases de datos PubMed, incluyendo, Elsevier, EMBASE, web of Science, Wiley Online Library e Infraestructura chino Nacional del conocimiento ( CNKI). Los términos de búsqueda fueron los siguientes: ( 'KLK2' O 'calicreína-2' O 'hK2') Y ( "cáncer de próstata"). La búsqueda se completó el 1 nov, 2012. Fecha de publicación y el lenguaje publicación no estaban restringidos en nuestra búsqueda. Mientras tanto, las listas de referencias Se examinaron de forma manual para identificar estudios adicionales potencialmente relevantes. Informes no publicados no fueron consideradas. Si más de un artículo fue publicado por el mismo autor usando la misma serie de casos, se seleccionó la investigación de las mayoría de los individuos.
Criterios de inclusión y exclusión
Los resúmenes de todas las citas y los estudios recuperados fueron revisado. Se incluyeron los estudios que cumplían los siguientes criterios: (1) El uso de un diseño de casos y controles; (2) La detección de la relación entre los rs198977 polimorfismo y PCA; (3) Proporcionar el genotipo de datos disponibles de rs198977. Los estudios fueron excluidos si una de las siguientes existía: (1) El diseño se basa en pares de hermanos de la familia o; (2) La frecuencia del genotipo de rs198977 no se informó; (3) no se detectó la asociación de rs198977 con la susceptibilidad del CP (por ejemplo, la progresión del cáncer y la mortalidad), o (4) No hubo información suficiente para la extracción de los datos.
Extracción de datos
Todo se extrajeron los datos de forma independiente por dos revisores (Wang Xian y zang weidong) de acuerdo con los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Los resultados fueron comparados y los desacuerdos se discutieron y resolvieron por consenso. La evaluación se basa en el título y el resumen que estén disponibles. Se obtuvieron los artículos completos de los estudios potencialmente relevantes y re-evaluados para su inclusión. Las siguientes características se recogieron de cada estudio mediante un formulario de extracción de datos de Excel:. Primer autor, año de publicación, país de la muestra, el origen étnico, el número de casos y controles, el fondo principal de muestras y métodos de genotipado (Tabla 1) guía
análisis estadístico
El análisis estadístico se realizó utilizando STATA 11.0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Estados Unidos); Valor de p & lt; 0,05 se consideró estadísticamente significativa. Hardy-Weinberg (HWE) en los controles fue probado por la prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste, y un valor P & lt; 0,05 fue considerado como significativo desequilibrio. odds ratio (OR) se calcularon para la comparación alelo (T vs. C), modelo dominante (TT + CT vs CC), y el modelo recesivo (TT vs CC + CT), respectivamente. La importancia de las RUP agrupados se determinó por Z-test y el valor de p & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo
El IC O y el 95% se calcula para cada estudio en un modelo de efectos aleatorios o en una. modelo de efectos fijos. La heterogeneidad entre los estudios se examinó con la χ
2 con base en las pruebas de Q y
I
2
estadísticas [19]. Valor de p & lt; 0,1 se consideró significativo para la χ
prueba Q basado en 2 e I
2 se interpretó como la proporción de la variación total aportado por la variación entre los estudios. Si había una heterogeneidad significativa (valor de p & lt; 0,1), se seleccionó un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) para agrupar los datos. Si no es así, hemos seleccionado un modelo de efectos fijos (el método de Mantel-Haenszel) para agrupar los datos. La heterogeneidad también se cuantificó usando el
Me
2
métrica (
Me
2 Hotel & lt; 25%, sin heterogeneidad;
Me
2 =
25-50%, heterogeneidad moderada;
me
2 Hotel & gt; 50%, la heterogeneidad grande o extrema) [25]. El sesgo de publicación se examinó con gráficos de embudo y con las pruebas de la Egger [20] [21]. Si hay evidencia de sesgo de publicación, el gráfico de embudo es notablemente asimétrica. Para el Egger de prueba el nivel de significación se fijó en 0,05.
Resultados
Características de los Estudios
Un total de 121 trabajos fueron recuperados después de la primera búsqueda, y 115 de ellos eran excluidos del análisis por razones que se detallan en la Figura 1. Sólo 6 estudios de casos y controles cumplieron los criterios de inclusión en este meta-análisis, que incluyó 5859 casos de CaP y 4867 controles [17] [18]. Características de los estudios incluidos en el meta-análisis fueron presentados en las Tablas 1 y 2. Las cualidades de los estudios se consideraron aceptables para nuestra meta-análisis. Se calculó HWE para las seis publicaciones y encontramos que sólo el estudio de Klein [18] era incompatible con el equilibrio de Hardy-Weinberg (P-valor = 0,01). El diagrama de flujo de la selección de los estudios y las razones de la exclusión se presentan en la Figura 1. Los estudios se habían llevado a cabo en Canadá (n = 2), Suecia (n = 1), EE.UU. (n = 1), China (n = 1) y la India (n = 1). Cuatro estudios [17], [22] [23] utilizaron muestras de raza caucásica, mientras que dos estudios [24], [25] utilizaron muestras de Asia.
Evaluación de rs198977 y Asociación con CaP
Hubo seis estudios de casos y controles [17] [18] que se había realizado para estudiar los rs198977 polimorfismo y el riesgo de CaP. Los resultados del meta-análisis se muestran en la Tabla 3. En general, cuando se combinaron todos los estudios elegibles en el meta-análisis, se encontró que un riesgo significativo CaP se asoció con el polimorfismo rs198977 en un modelo dominante (TT + CT vs CC , agrupada OR = 1,163; IC del 95% = 1,076 a 1,258, valor de p & lt; 0,0001); mientras que no se observó una asociación significativa en ninguna de las comparaciones alelo (T vs. C, se juntaron OR = 1,077; IC del 95% = 0,957-1,212; p-valor = 0,216) o el modelo recesivo (TT vs TC + CC, OR combinado = 0,993 , IC del 95% = 0,718-1,373; p-valor = 0,964).
Cuando los estudios fueron estratificados según la etnia, se observaron asociaciones significativas en el grupo de raza caucásica, tanto en comparación alelo (T vs. C, agrupada OR = 1,152; IC del 95% = 1,079 a 1,229, valor de p & lt; 0,0001) y el modelo dominante (TT + CT vs CC, se juntaron OR = 1,197; IC del 95% = 1,104 a 1,297, valor de p & lt; 0,0001) (Figura 2); mientras que no se observó una asociación significativa en el grupo de raza blanca en modelo recesivo (TT vs TC + CC, OR combinado CI = 1.173, 95% = 0,930-1,480; p-valor = 0,177). Además, se observaron asociaciones significativas en el grupo asiático, tanto en comparación alelo (T vs. C, se agruparon OR = 0,701; IC del 95% = 0,542 a 0,906, valor de p = 0,007) y el modelo recesivo (TT vs TC + CC, OR combinado = 0,278; IC del 95% = 0,128 a 0,600, valor de p = 0,001); mientras que no se observó una asociación significativa en el grupo asiático en el modelo dominante (TT + CT vs CC, se juntaron OR = 0,765; IC del 95% = 0,560-1,045; p-valor = 0,092).
Sensibilidad análisis
la influencia de un solo estudio en el metanálisis general fue investigado por la omisión de un estudio a la vez, y la omisión de cualquier estudio no hizo ninguna diferencia significativa, lo que indica que los resultados fueron estadísticamente fiable.
Evaluación de la heterogeneidad La
Para todas las muestras, se observó una heterogeneidad estadísticamente significativa tanto en virtud comparación alelo (T vs. C, P-valor de la prueba χ
2 basado en Q = 0,006 y
me
2
= 67,0%) y el modelo recesivo (TT vs TC + CC, P-valor por χ
2 con base en las pruebas Q = 0,001 y
me
2
= 72,2%), pero no hay una heterogeneidad significativa se observó bajo el modelo dominante (TT + CT vs CC, P-valor por χ
2 con base en las pruebas Q = 0,143 y
me
2
= 37,4%). A continuación, el análisis de subgrupos se llevó a cabo. Cuando los estudios fueron estratificados según la etnia, se observó heterogeneidad estadísticamente significativas en ninguna de las comparaciones Europeo bajo alelo (T vs. C, P-valor por χ
2 con base en las pruebas Q = 0,319 y
Me
2
= 14,9%) o modelo dominante (TT + CT vs CC, P-valor por pruebas de χ
2 basado en Q = 0,703 y
me
2
= 0,0%), pero hubo una heterogeneidad significativa bajo modelo recesivo (TT vs TC + CC, P-valor por pruebas de χ
2 basado en Q = 0,077 y
me
2
= 52,5%). Para Asia, estadísticamente no se observó heterogeneidad significativa en virtud de cualquier modelo (todos los valores de p por χ
2 con base en las pruebas de Q & gt; 0,1 y
Me
2 Hotel & lt; 50%). Resultados de heterogeneidad se muestran en la Tabla 3.
Publicación Bias
Redireccionamiento parcela y la prueba de Egger se llevaron a cabo para evaluar el sesgo de publicación de la literatura. sesgo de publicación de resultados se muestran en la Tabla 3. Para todas las muestras, se observó un sesgo de publicación que se comparan alelo (T vs. C, P-valor de la prueba de Egger = 0,047). Después las muestras fueron estratificados según la etnia, no se observó ningún sesgo de publicación en virtud de cualquier modelo (todos p-valor de la prueba de Egger & gt; 0,05). Se obtuvieron los gráficos de embudo simétricos de raza caucásica (Figura 3), pero Redireccionamiento parcela y la prueba de Egger no estaban disponibles para las muestras de Asia debido al tamaño pequeño de la muestra.
Discusión
Los datos de este meta-análisis mostró un aumento significativo en la frecuencia del genotipo TT + CT del polimorfismo rs198977 en pacientes con CAP que en los controles, lo que sugiere que el genotipo TT + CT podría aumentar el riesgo de CaP con OR agrupado de 1.163. Cuando se estratificó las muestras por su origen étnico, las frecuencias tanto del alelo T y genotipo TT + CT en caucásicos tuvieron un aumento significativo en los casos que en los controles con OR combinado de 1.152 y 1.197, respectivamente; pero las cosas se hicieron diferente para asiática, hubo una disminución significativa en la frecuencia del alelo T en los casos en que el control con agrupada OR de 0,701. Aunque los resultados de las muestras de Asia indicaron alelo C de rs198977 fue el factor de riesgo, seguiría siendo objeto de debate debido al tamaño pequeño de la muestra en nuestro análisis. Sin embargo, los resultados sugieren claramente que el alelo T de rs198977 era un factor de riesgo moderado de CaP de raza caucásica. Además, Mikolajczyk
et al.
Mostró que el aumento de expresión hK2 en los tejidos de CaP podría influir en la biología del cáncer, no sólo mediante la activación de uPA, pero también mediante la inactivación de su inhibidor primario, inhibidor del activador del plasminógeno [26]. Y los resultados de los ratones transgénicos demuestran, con modelos biológicamente relevantes, que KLK2 es la proteasa responsable de la activación de PSA [27]. Las variantes en el gen KLK2 pueden afectar la expresión de hK2, y por lo tanto su función biológica pueden ser alterados. Estos hallazgos apoyan nuestros resultados anteriores y nos dan explicación posible a este mecanismo.
El grado de heterogeneidad es una de las principales preocupaciones en el metanálisis ya que los datos no homogéneos son susceptibles de dar lugar a resultados engañosos. En el presente estudio, el
Q
pruebas y
I
2 estadísticas se llevaron a cabo para probar la significación de la heterogeneidad. Para todas las muestras, existía una heterogeneidad significativa en virtud de la comparación alelo recesivo y el modelo. Después de estratificar las muestras de acuerdo con su origen étnico, la heterogeneidad se redujo. Para muestras de raza caucásica, se observó heterogeneidad significativa en virtud de modelo recesivo, mientras que no se observó heterogeneidad estadísticamente significativa bajo cualquier modelo en muestras de Asia. Los resultados indican el origen étnico podrían desempeñar un papel importante en la heterogeneidad genética de rs198977. En otras palabras, no existe heterogeneidad de rs198977 entre caucásicos y asiáticos, de acuerdo con nuestros resultados.
El sesgo de publicación es otro factor importante que afecta a la calidad de los meta-análisis. Con el fin de evaluar el sesgo de publicación, distribución en embudo y la prueba de Egger se realizaron. El sesgo de publicación se observó que se comparan alelo cuando se incluyeron todos los estudios. Después de retirar muestras de Asia, no se observó ningún sesgo de publicación bajo ninguna parcelas modelo y embudo simétrico se obtuvieron de raza caucásica (todos p-valor de la prueba de Egger & gt; 0,05) (Tabla 3 y Figura 3). Esto indicó que dos estudios con muestras asiáticas podrían ser responsables de la sesgo de publicación, pero la razón no se pudo determinar exactamente como parcela embudo y la prueba de Egger no estaban disponibles para sólo dos estudios. Por otra parte, se realizó un análisis de sensibilidad mediante la eliminación de un estudio cada vez y volver a ejecutar el modelo para determinar el efecto en cada estimación global. Las estimaciones variaron poco, lo que implicaba que nuestros resultados fueron estadísticamente fiable.
Sin embargo, todavía hay algunas limitaciones en este meta-análisis. (1) En seis estudios incluidos para nuestro análisis, dos de ellos son muestras asiáticos ocupados solamente 6,52% de las muestras enteras, por lo que estos resultados deben ser interpretados con precaución; (2) Debido a que las muestras de 5 países y los controles no eran uniformes, como en la mayoría de los meta-análisis, los resultados deben ser interpretados con precaución; y (3) meta-análisis es la investigación retrospectiva que está sujeta a las limitaciones metodológicas. Con el fin de minimizar el sesgo, utilizamos métodos explícitos para la selección de los estudios, extracción de datos y análisis de datos. Sin embargo, nuestros resultados deben ser interpretados con precaución.
Este meta-análisis sugiere que los rs198977 polimorfismo de KLK2 se asoció con la susceptibilidad de cáncer de próstata en los caucásicos y el alelo T podría aumentar el riesgo de cáncer de próstata. Los OR agrupados en este estudio sugieren que el alelo T y genotipo TT + CT ambos tienen modesta pero evidente efecto genético sobre el cáncer de próstata en los de raza blanca. Se necesitan estudios más grandes y bien diseñados sobre la base de diferentes grupos étnicos para confirmar nuestros resultados, especialmente para muestras asiáticas.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1.
PRISMA lista
doi:. 10.1371 /journal.pone.0065651.s001 gratis (DOC)