Extracto
Antecedentes
elevado de glóbulos blancos (WBC) es asociado con el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con cáncer de iniciar la quimioterapia. No se sabe si el riesgo de TEV por recuento de glóbulos blancos en pacientes con cáncer es causal o simplemente una consecuencia de la enfermedad maligna. Para abordar esta cuestión, se estudió la asociación entre el recuento de glóbulos blancos, medida previa al desarrollo del cáncer, y el riesgo de TEV en los sujetos que recibieron y no desarrollan cáncer durante el seguimiento en un estudio prospectivo basado en la población.
métodos
las características basales, incluyendo WBC y neutrófilos, se midieron en 24304 sujetos inicialmente libres de cáncer que participaron en el Estudio de Tromsø en 1994-1995. diagnóstico de cáncer de incidentes y eventos de TEV se registraron hasta el 1 de septiembre de 2007. En la cohorte de cáncer, WBC y neutrófilos se midieron en promedio 7,1 años antes del desarrollo del cáncer. modelos de regresión de Cox se utilizaron para calcular los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de TEV por CMB y el recuento de neutrófilos como variables categorizadas (& lt; 40
ª, 40-80
º, y & gt; 80
percentil) con intervalos de confianza del 95% (IC).
resultados
Durante el seguimiento, 1.720 sujetos desarrollaron cáncer y había 388 eventos de TEV, de los cuales 116 se produjeron en el grupo de cáncer (6,9 por 1.000 persona-años) y 272 en el grupo sin cáncer (1,1 por 1000 años-persona). En aquellos que desarrollaron cáncer, recuento de glóbulos blancos por encima del 80
percentil (≥8.6x10
9 células /L) se asoció con un 2,4 veces mayor riesgo (HR 2,36, IC del 95%: 1,44 a 3,87) de TEV en comparación con el recuento de leucocitos por debajo del 40
percentil (& lt; 6.4x10
9 células /L). No se encontró asociación entre el recuento de glóbulos blancos y la TEV en los que permanecieron libres de cáncer (HR 0,94, IC del 95%: 0,65 a 1,36). Se observaron resultados similares para los neutrófilos.
Comentarios
Pre-cáncer recuento de leucocitos se asoció con el riesgo de TEV en pacientes con cáncer, pero no en los sujetos sin cáncer. Nuestros hallazgos sugieren que los leucocitos pueden desempeñar un papel causal en el TEV relacionada con el cáncer en lugar de solamente refleja el bajo grado de inflamación asociados con el cáncer
Visto:. Blix K, Jensvoll H, Braekkan SK, Hansen JB (2013) recuento de glóbulos blancos medido antes del desarrollo del cáncer se asocia con el riesgo futuro de enfermedad tromboembólica venosa - El Estudio de Tromsø. PLoS ONE 8 (9): e73447. doi: 10.1371 /journal.pone.0073447
Editor: Hugo ten Cate, Universidad de Maastricht Medical Center, Países Bajos
Recibido: 20 Marzo, 2013; Aceptado: 21 de julio de 2013; Publicado: 4 Septiembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Blix et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. SKB, JBH y HJ han recibido becas de investigación de la Autoridad de Salud regional del Norte de Noruega (URL: http://www.helse-nord.no/). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el tromboembolismo venoso (TEV), que incluye la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), es una enfermedad común con graves consecuencias a corto y largo plazo. La incidencia global de TEV es de 1-2 por 1000 personas-año en los adultos, y se incrementa exponencialmente con la edad más alta [1-3]. Hasta la fecha, muchos adquirieron y se han identificado factores de riesgo genéticos para TEV, y el cáncer se establece como una de las principales causas de TEV. En general, el cáncer se asocia con un mayor riesgo de 5-7 veces de TEV [4-6], y aproximadamente el 20% de los eventos incidente TEV se asocia con malignidad [1-3]. Los pacientes con cáncer que se desarrollan TEV se han acortado la esperanza de vida en comparación con los pacientes de cáncer sin TEV [7,8]. TEV en pacientes con cáncer también conduce a hospitalizaciones frecuentes y prolongadas, por lo que consumen una cantidad considerable de recursos de salud [9]. Por otra parte, los pacientes con cáncer con TEV más a menudo sufren de TEV recurrente y las complicaciones hemorrágicas durante el tratamiento con anticoagulantes [10]. Las directrices actuales no son compatibles con la tromboprofilaxis a todos los pacientes con cáncer, haciendo hincapié en la importancia de los grupos de alto riesgo que identifican [11].
En los estudios de cohorte de base poblacional, los recuentos de leucocitos alta han sido reconocidos como un factor de riesgo para la mortalidad por cáncer y trombosis arterial [12-15]. existe un conocimiento limitado, sin embargo, sobre la asociación entre glóbulos blancos y recuento de riesgo de TEV (CMB). Un estudio de cohorte basado en la población de sujetos sin cáncer informó que no hubo asociación entre el recuento de glóbulos blancos y el riesgo de TEV [16]. En contraste, leucocitosis fue identificado como un factor de riesgo de TEV y la mortalidad en pacientes con cáncer ambulatorios [17]. Sin embargo, no se sabe si el riesgo de TEV por recuento de glóbulos blancos en pacientes con cáncer es causal, o simplemente una consecuencia de la enfermedad maligna. El recuento de glóbulos blancos está elevada en sujetos con cáncer [18], y los leucocitos se muestra que es importante en la progresión del cáncer [19]. En consecuencia, encontramos que es pertinente para investigar si WBC y neutrófilos, el principal subtipo del CMB, medidos antes del diagnóstico del cáncer se asociaron con riesgo de TEV en cáncer y de libre sujetos reclutados de una población general.
métodos
Ética declaración
el estudio fue aprobado por el Comité regional de Medicina y Salud Ética de la Investigación en el norte de Noruega (REC del Norte), y los participantes dieron su consentimiento informado por escrito para participar.
estudio de población
los participantes fueron reclutados de la cuarta encuesta del estudio de Tromsø (realizado en 1994-95), un solo centro, estudio de cohorte basado en la población. Se invitó a todos los habitantes del municipio de Tromsø y el 77% (n = 27 158) de la población elegible participaron. Los sujetos que ya no estaban registradas oficialmente como habitantes de Tromsø al inicio del estudio (n = 43), no dieron su consentimiento para la investigación médica (n = 201), tenían una TEV conocido antes de la inclusión (n = 48), o valores de recuento total de leucocitos que faltan o recuento de neutrófilos, (n = 1679) fueron excluidos de la población de estudio. Además, los sujetos con un historial de cáncer (n = 753) o cáncer oculto en la línea base (es decir, el diagnóstico del cáncer & lt; 1 año después de la inclusión de línea de base, n = 130) fueron excluidos para evitar la influencia de preexistentes cáncer en la medición WBC. Los sujetos con cáncer no melanoma de piel (códigos CIE-7: 191.0-191.9) fueron considerados como sujetos libres de cáncer, debido al potencial no metastásico de la enfermedad. En consecuencia, la población de estudio contaba 24 304 sujetos que fueron seguidos durante un máximo de 12,9 años. tiempo de observación se calculó para cada sujeto desde la fecha de inscripción ya sea a la fecha de TEV, la migración, la muerte o al final del seguimiento (septiembre 1, 2007), lo que ocurriera primero. Los sujetos que recibieron un diagnóstico de cáncer durante el seguimiento y los sujetos que permanecieron libre de cáncer se analizaron por separado.
Las mediciones basales
Los datos de referencia se obtuvo mediante el examen clínico, las muestras de sangre en ayunas y no cuestionarios auto-administrados. Las muestras de sangre se recogieron de la vena antecubital y los análisis fueron realizados por el Departamento de Química Clínica, Hospital Universitario, Norte de Noruega. Para WBC y neutrófilos, se recogieron 5 ml de sangre en tubos Vacutainer que contienen EDTA como anticoagulante (K3- EDTA 40 l, 0,37 mol /L por tubo), y se analizaron dentro de las 12 horas mediante un contador de células sanguíneas automático (Coulter Counter , Coulter Electronics, Luton, Reino Unido). El peso corporal y la altura fueron medidos en sujetos con ropa ligera y sin zapatos. índice de masa corporal (IMC) se calcula como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros (kg /m
2). Información sobre el nivel de actividad física (promedio de horas semanales de actividad física dura, es decir, actividad que causa la sudoración y /o dificultad para respirar), consumo diario de tabaco actual (cigarrillos /puros /pipa), la diabetes auto-reportada y antecedentes de enfermedad cardiovascular [ECV] (angina de pecho , infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) se obtuvieron a partir de los cuestionarios.
determinación cáncer
la vigilancia de los diagnósticos de cáncer en la población noruega es realizada por el Registro de cáncer de Noruega (RCN) e información sobre el cáncer en se obtuvo la cohorte través de la vinculación con la CRN. El CRN se considera un registro completo y válido, y en una reciente evaluación de la calidad de datos se encontró que tenía una integridad del 98,8% con un 94% de los casos siendo verificada histológicamente [20]. El CRN proporciona información acerca de la fecha de diagnóstico y localización de la enfermedad (CIE-7 códigos 140-205).
El tromboembolismo venoso determinación
eventos de TEV tiempo Primer vida se identificaron mediante búsquedas en el hospital la descarga del registro de diagnóstico, el registro de radiología y el registro de la autopsia en el hospital Universidad del Norte de Noruega, como se ha descrito anteriormente por Braekkan et al [1]. El Hospital Universitario de Noruega del Norte es el único hospital que lleva a cabo la verificación y el tratamiento de la ETV de diagnóstico en la región, y el registro de diagnóstico de alta incluye ambas visitas y hospitalizaciones clínicas ambulatorias. Un evento de TEV se registró cuando se cumplieron los cuatro de los siguientes criterios; (I) objetivamente confirmada por procedimientos de diagnóstico (ecografía de compresión, venografía, tomografía computarizada helicoidal, gammagrafía de perfusión-ventilación, angiografía pulmonar o autopsia); (Ii) un diagnóstico de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar realizada por el médico que estaba escrito en la historia clínica; (Iii) los signos y síntomas compatibles con TEV estaban presentes; y (iv) se había iniciado el tratamiento correspondiente (heparina, warfarina o un producto similar, trombolíticos o cirugía vascular). Las inscripciones realizadas desde el registro de la autopsia que requiere TEV fue la causa reconocida de muerte o un contribuyente importante en el certificado de defunción.
Provocar factores distintos de cáncer se obtuvieron de forma sistemática a partir de los registros médicos de los pacientes con TEV. Tales factores fueron: cirugía o trauma reciente dentro de las 8 semanas anteriores, las condiciones médicas agudas (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad infecciosa importante), marcó inmovilización (reposo en cama durante & gt; 3 días, el uso de silla de ruedas, o viajes de larga distancia superior a 4 horas dentro de los últimos 14 días anteriores a la TEV) u otros factores provocadores describen específicamente por un médico en la historia clínica (por ejemplo, catéter intravascular).
análisis estadísticos
la regresión lineal y chi-cuadrado prueba fueron utilizados en los análisis de tendencias de las variables iniciales continuas y dicotómicas, respectivamente. las tasas brutas de incidencia de TEV y el cáncer se calcularon en todas las categorías del CMB en ambas cohortes. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox de regresión para determinar los coeficientes de riesgo (HR) con intervalos de confianza del 95%. WBC y neutrófilos fueron tratados como continua y categorizados (& lt; 40
ª, 40-80
º, y & gt; 80
º percentiles) variables. En el análisis por categorías, la más baja 40
percentil se utilizó como grupo de referencia. En la regresión simple CRI modelo se ajustaron por edad y sexo, mientras que el modelo multivariable incluyó la edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal, antecedentes de enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la actividad física intensa. asociaciones multivariable ajustado entre el recuento de leucocitos y el riesgo de TEV en cancerosas y no cancerosas sujetos se visualizaron por parcelas de regresión aditivos generalizados. En estas parcelas, el recuento de leucocitos (log transformado) se modelaron con un 4-grados de libertad de suavizado ajuste de spline en Cox modelos de riesgo proporcional entre ellos las mismas variables que se ha descrito anteriormente. El supuesto de riesgos proporcionales se confirmó mediante la evaluación del paralelismo entre las curvas de la función de supervivencia log-log. Los paquetes estadístico R (versión 2.15.1 para Windows) y SPSS (versión 19, IBM SPSS Statistics) se utilizaron para los análisis.
Resultados
En total, 1 720 sujetos (7% de la población) fueron diagnosticados con cáncer durante el seguimiento. La Tabla 1 muestra las características basales de la cohorte de cáncer- y no sobre el cáncer de categorías de recuento de glóbulos blancos. En la cohorte de cáncer (n = 1 720), la edad media fue mayor (58 años) que en la cohorte no oncológico (45 años). Edad disminuyó ligeramente a través de aumento de los valores de recuento total en ambas cohortes, al igual que la proporción de sujetos que realizan la actividad física dura. Diario de tabaco fue sustancialmente más común en el aumento de las categorías de recuento de glóbulos blancos en ambos grupos. Pequeños cambios en el IMC y no hay cambios en la historia de las enfermedades cardiovasculares aparecieron en todas las categorías de recuento de glóbulos blancos.
Categorías de recuento de glóbulos blancos (10
9 células /L) guía
P Opiniones de tendencia
& lt; 6.4
06.04 a 08.05
≥ 8,6
CancerSubjects (n) 671688361-Edad (años) 58,5 ± ± 13.358.2 13.655.6 ± 12.80.002Sex (hembra) 49,0 (329) 51,2 ( 352) 48,5 (175) 0.9BMI (kg /m
2) 25,9 ± ± 4.025.8 4.225.3 ± 3.90.06Daily smoking21.0 (141) 44,0 (303) 70,6 (255) & lt; 0.001Physical actividad ( duro) 24,7 (164) 21,3 (145) 16,9 (DM2.7 informado-0.003Self 60) (18) 3,8 (26) 3,6 (13) CVD11.2 informado-0.3Self (75) 12,4 (85) 9,4 (34) 0.5Non-cancerSubjects (n) 888492144486-Edad (años) 46,1 ± ± 14.945.7 14.643.5 ± 13,1 & lt; 0.001Sex (hembra) 49,7 (4414) 53,0 (4884) 54,7 (2455) & lt; 0.001BMI (kg /m
2) 24,9 ± ± 3.625.3 3.925.2 ± 4,0 & lt; 0.001Daily smoking19.0 (1689) 39,3 (3618) 66,0 (2963) & lt; la actividad 0.001Physical (duro) 35,3 (3121) 30,1 (2753 ) 27,4 (1218) & lt; reportados-0.001Self DM1.3 (118) 1,9 (172) 1,4 (64) CVD5.3 informaron-0.3Self (475) 6,4 (592) 5,6 (252) 0.2Table 1. características basales en todos categorías del total de glóbulos blancos (WBC) en sujetos que desarrollaron cáncer y los sujetos que no desarrollaron cáncer durante el seguimiento. Empresas El Tromsø 1994-2007.Values estudio se presentan como media ± 1 desviación estándar o como porcentajes con números absolutos en la actividad parentheses.Physical (duros) ≥ una hora por semana de actividad que causó la sudoración o breathlessness.BMI = masa corporal indexDM = Diabetes mellitusCVD = enfermedad cardiovascular CSV Descargar CSV
a lo largo del periodo de estudio se registraron 388 eventos incidente TEV y el 29% de los eventos de TEV (n = 116) se produjo en la cohorte de cáncer. Las características clínicas de TEV se producen en el cáncer- y de cohortes no cancerosas se muestran en la tabla 2. La proporción de TEV que podría estar relacionado con uno o más factores provocando distintas al cáncer fue similar en ambos grupos (46% y 47%, respectivamente). En particular, la cirugía fue un evento predisponente en la misma proporción en cancerosas y no cancerosas sujetos. Traumas fueron más a menudo asociados con TEV en pacientes sin cáncer, mientras que otros factores predisponentes (es decir, catéteres intravasculares) más comúnmente se produjeron en pacientes con cáncer.
TEV relacionada con el cáncer (n = 116)
TEV no cancerosas (n = 272)
total provocó
* 45,7 (53) 47,4 (129) Cirugía
** 15,5 (18) 18,4 (50) condición médica aguda
† 14,7 (17) 16,5 (45 ) Trauma
** 2,6 (3) 8,5 (23) Inmovilización
‡ 19,0 (22) 17,6 (48) Otro factor que provoca
§6.0 (7) 2,9 (8) Tabla 2. características clínicas de cáncer y eventos de tromboembolismo venoso no relacionadas con el cáncer (TEV) en el momento del diagnóstico de TEV.
los Tromsø 1994-2007.Values estudio se presentan como porcentajes con números absolutos entre paréntesis. * Uno o más factores provocadores, excepto para el cáncer. ** Dentro de 8 semanas antes del evento TEV † el infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico o enfermedad infecciosa importante ‡ el reposo en cama & gt..; 3 días, silla de ruedas, viajes de larga distancia & gt; 4 horas en el pasado el factor estimulante 14 days.§Other descritos por el médico, por ejemplo, catéter intravascular. Descargar CSV CSV
El riesgo de TEV por CMB y el recuento de neutrófilos en el cáncer y sujetos libres se muestran en la tabla 3. El tiempo de observación medio fue de 9,8 años en la cohorte de cáncer y de 11,0 años en la cohorte no cáncer. La incidencia bruta global de TEV en la cohorte de cáncer fue de 6,9 por 1000 personas-año, frente al 1,1 por 1000 años-persona en la cohorte no cancerosas (Tabla 3). En la cohorte de cáncer, la incidencia de TEV aumentó de 6,2 por 1000 años-persona en sujetos con recuento de glóbulos blancos & lt; 6,4 x 10
9 células /L a 10,6 por 1.000 personas-año en pacientes con recuento total de leucocitos recuento ≥8.6 x 10
9 células /L, mientras que las tasas correspondientes en la cohorte no cancerosas fueron de 1,2 y 0,9, respectivamente. La Figura 1 muestra la asociación ajustada multivariable de recuento de leucocitos con TEV en los cancerosas y no cancerosas cohortes. Cuando se analizó como una variable continua, el HR-multivariable ajustado de TEV por aumento de una desviación estándar (SD = 1,96 x 10
9 células /L) en el recuento de leucocitos fue de 1,19 (IC del 95% 1.9 a 1.30) en la cohorte de cáncer y (IC del 95%: 0,87 a 1,15) 1,00 en la cohorte no cáncer. En la cohorte de cáncer, recuento de glóbulos blancos en la categoría superior se asoció con casi 2 veces más riesgo de TEV (HR 1,95, IC del 95% 1.24 a 3.7), en comparación con la categoría más baja en el sencillo de la cox-modelo ajustado por edad y sexo . En el modelo multivariable, ajustado por edad, sexo, tabaquismo, índice de masa corporal, la actividad física, la diabetes mellitus y la percepción subjetiva de la enfermedad cardiovascular, el CRI fue de 2,36 (IC 95% 1,44-3,87) guía empresas PY
#
TEV
IR **
HR † ‡
multivariable HR
recuento de glóbulos blancos * cáncer de & lt; 6.46613416.20 (4.57-8.42) 1,00 (referencia) 1,00 (referencia) 6.4-8.56796395.74 (4.19-7.86) 0,94 (0.60-1.45) 1,03 (0.66-1.62) ≥ 8.634003610.59 (7.64-14.68) 1,95 (1,24 -3,07) 2,36 (1.44-3.87)
p para la tendencia
0,01
0.002
HR por 1 SD
§168091166.90 (5.75-8.28) 1,18 (1.07- 1,30) 1,19 (01/09 a 01/30) para no cáncer de & lt; 6.4973721171.20 (1.00-1.44) 1,00 (referencia) 1,00 (referencia) 6.4-8.51013641101.09 (0.90-1.31) 0,96 (0.74-1.25) 0,91 (0.70-1.19) ≥ 8.649541450.91 (0.68-1.22) 1,02 (0,72 -1,44) 0,94 (0.65-1.36)
p para la tendencia
0,98
0,62
HR por 1 SD
§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,04 (0.91- 1,18) 1,00 (0.87-1.15) recuento de neutrófilos * cáncer de & lt; 3.56977446.31 (4.70-8.48) 1,00 (referencia) 1,00 (referencia) 3.5-5.06462456.96 (5.20-9.32) 1,15 (0.76-1.74) 1,20 (0.79-1.84) ≥ 5.13370278.01 (5.49-11.68) 1,40 (0,87 -2,27) 1,56 (0.93-2.61)
p para la tendencia
0.1
0,09
HR por 1 SD
§168091166.90 (5.75-8.28) 1,26 (1.06- 1,50) 1,33 (1.11-1.61) para no cáncer de & lt; 3.51028931221.19 (1.00-1.42) 1,00 (referencia) 1,00 (referencia) 3.5-5.1956241021.07 (0.88-1.30) 0,94 (0.72-1.22) 0,93 (0.71-1.22) ≥ 5.149759480.96 (0.72-1.27) 1,07 (0,76 -1,49) 1,09 (0.77-1.56)
p para la tendencia
0.9
0.8
HR por 1 SD
§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,01 (0.89- 1,15) 1,01 (0,88 a 1,16) Tabla 3. Las tasas de incidencia (IRS) y los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) de tromboembolismo venoso (TEV) por el total de glóbulos blancos (WBC) y el recuento de neutrófilos. Francia El Estudio Tromsø 1994-2007. * 10
9 células /L#años persona ** la tasa de incidencia por 1000 personas, con intervalos de confianza del 95%. † ajustado por edad y sexo, con intervalos de confianza del 95%. ‡ ajustado por edad, sexo, tabaquismo, el cuerpo El índice de masa, la actividad física (dura), DM auto-reportada y la percepción subjetiva de las enfermedades cardiovasculares, con una confianza del 95% intervals.§WBC cuentan 1 desviación estándar (SD) = 1,98, recuento de neutrófilos 1 SD = 1,54. Descargar CSV CSV
Relación dosis-respuesta entre el recuento de glóbulos blancos y el riesgo de TEV en cancerosas y no cancerosas sujetos obtenidos por regresión lineal generalizado. Los modelos de regresión se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo, la diabetes referida, la actividad física y la percepción subjetiva de las enfermedades cardiovasculares. Las líneas continuas muestran los CRI y las áreas sombreadas muestran IC del 95%. gráficos de densidad muestran la distribución de WBC, y las líneas verticales blancas indican 2.5
ª, 25
ª, 50
ª, 75
º y 97.5
º percentiles.
recuento de neutrófilos mostró patrón similar al recuento total en el cáncer y los sujetos sin cáncer (tabla 3). El HR-multivariable ajustado de TEV por aumento de una desviación estándar (SD = 1,54 x 10
9 células /L) en el recuento de neutrófilos (IC del 95%: 1,11 a 1,61) 1,33 en la cohorte de cáncer en comparación con 1,01 (IC del 95% : 0,88 a 1,16) en la cohorte no cáncer. En la cohorte de cáncer, los pacientes con recuento de neutrófilos por encima de la 80
percentil (≥5.1 x 10
9 células /L) tenían un no significativo de 1,6 veces mayor riesgo (HR 1,56, IC del 95%: 0,93 a 2,61 ) de TEV en comparación con aquellos con recuentos por debajo del 40
percentil (& lt;. 3,5 x 10
9 células /L) guía
el fumar aumenta el recuento de células blancas de la sangre, y también se asocian con el cáncer y VTE. Por lo tanto, para asegurar que el riesgo de TEV observado por el CMB en pacientes con cáncer no se responde exclusivamente a un aumento inducido por fumar en el recuento de glóbulos blancos, también llevado a cabo el análisis restringido a los no fumadores. En la cohorte de cáncer, el HR multivariable de menor categoría superior frente del recuento de glóbulos blancos era 2,23 (IC del 95% 1.22 a 4.9), lo que indica claramente que la fuerte asociación no está confundida por fumar (datos no mostrados).
el tiempo medio desde el inicio hasta el diagnóstico de cáncer fue de 7,1 años. La razón de riesgo de cáncer no difirió significativamente entre las categorías de recuento de glóbulos blancos cuando los análisis se ajustaron por edad, sexo, índice de masa corporal, el tabaquismo, la actividad física, la diabetes referida y ECV (datos no mostrados). Por lo tanto, no parecía la asociación observada de los leucocitos y TEV en pacientes con cáncer que se explica por un aumento del riesgo de cáncer en las personas con un alto recuento de leucocitos.
Discusión
Esta cohorte de base poblacional estudio es, a lo mejor de nuestro conocimiento, los primeros en identificar que el pre-cáncer de los recuentos de leucocitos se asocian con el futuro riesgo de TEV. Los pacientes de cáncer con recuento de leucocitos por encima de la 80
percentil (≥ 8,6 x 10
9 células /L), medido en promedio 7 años antes del diagnóstico de cáncer, tenían un 2,4 veces mayor riesgo de TEV en comparación con los que tienen recuento de leucocitos por debajo del 40
percentil (& lt; 6,4 x 10
9 células /L) en el análisis multivariable. Además, se confirmó los hallazgos originales del estudio LITE [16] muestra que el recuento de leucocitos no se asoció con riesgo de TEV futuro en la población libre de cáncer.
Los estudios anteriores han proporcionado evidencia creciente de un papel predictivo de recuento de leucocitos por el riesgo de TEV en pacientes con cáncer manifiesta. del paciente ambulatorio con leucocitosis (recuento de leucocitos & gt; 11 x 10
9 células /L) antes del inicio de la quimioterapia tuvieron a 2 veces más riesgo de TEV [17]. recuento de leucocitos fue también un factor de riesgo para la trombosis posterior en pacientes con cáncer de recibir cisplatino [21] o gemcitabina [22] quimioterapia. Por otra parte, un estudio multicéntrico, TEV-registro encontró que los pacientes con cáncer y TEV y leucocitosis tenía 1,6 veces más riesgo de TEV recurrente, mientras que los sujetos con bajo recuento de glóbulos blancos (& lt; 4 x 10
9 células /L) riesgo había disminuido de recurrencia, en comparación con los pacientes de cáncer con los glóbulos blancos normales contar [23]. Sin embargo, el diseño de estos estudios hace imposible discriminar si la relación entre el recuento de glóbulos blancos y el riesgo de TEV en pacientes con cáncer podría ser causal o atribuidos a la presencia de otras características relacionadas con el cáncer, tales como co-morbilidad, la malignidad agresiva, el pro- medio inflamatorio o secundaria a la quimioterapia.
Nuestros resultados se suman a los conocimientos actuales por lo que indica que la asociación entre el recuento de glóbulos blancos y el riesgo de TEV observado en pacientes con cáncer no se debe al recuento de leucocitos como un espectador inocente de la enfermedad maligna . En primer lugar, los recuentos de leucocitos totales (WBC y neutrófilos) medidos al menos un año antes del diagnóstico de cáncer, se asociaron con el futuro riesgo de TEV en pacientes con cáncer. En segundo lugar, las estimaciones de riesgo de TEV por recuento de leucocitos medidos antes del desarrollo del cáncer fueron similares a las estimaciones de riesgo en un estudio reciente en el que se midieron los recuentos de leucocitos después de los diagnósticos de cáncer [17]. Por otra parte, a la luz del modelo de potencial de trombosis [24], la trombosis venosa se produce cuando una combinación de factores de riesgo alcanzan un determinado nivel (el potencial de trombosis). En consecuencia, recuento de leucocitos alta sola no alcanzó el potencial de trombosis, pero en combinación con la malignidad nuestros resultados apoyan que el recuento de leucocitos contribuye a alcanzar el umbral de la trombosis. Así, el tiempo de secuencia de los acontecimientos y la magnitud de las estimaciones de riesgo apoyan el concepto de que los leucocitos pueden ser importantes en la patogénesis de la trombosis venosa en la presencia de malignidad, pero no en la población general libre de cáncer.
los mecanismos por los que los leucocitos contribuyen a la patogénesis de cáncer asociado VTE no está claro. Sin embargo, la creciente evidencia de los estudios experimentales y clínicos indican que las micropartículas que expresan factor tisular (TF), desprenden de las células cancerosas y activados o apoptosis de leucocitos, especialmente los monocitos, pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis de la trombosis venosa relacionada con el cáncer [25-27 ]. Los niveles elevados de P-selectina, una molécula de adhesión de leucocitos, expresados en las células y plaquetas [28] endoteliales activadas, se ha demostrado que aumentar el riesgo de trombosis en pacientes con cáncer [29]. Además, la interacción entre P-selectina y su ligando en los leucocitos (P-selectina glicoproteína-1, PSGL-1) desencadena la liberación de micropartículas procoagulantes [30] y promueve el crecimiento de trombos [31,32]. Descubrimientos recientes también han propuesto que los neutrófilos pueden ser importantes en la formación de trombos mediante la formación de trampas extracelulares de neutrófilos (TNE) [33]. Las redes son redes de ADN liberado de los neutrófilos durante situaciones de alto estrés, como la sepsis, y sirven como trampas antibacterianos [34]. TNE se ha demostrado que se adhieran a las plaquetas y células rojas de la sangre, así como para activar la cascada de coagulación, promoviendo así la formación de trombina [35]. Por otra parte, un estudio muy reciente mostró que los neutrófilos de ratones con cáncer eran más propensos a generar NETS que los de los ratones libres de cáncer, lo que sugiere que los cánceres predisponen neutrófilos para liberar trampas ADN extracelular que contribuyen al cáncer asociada a la trombosis [36].
Los anteriores estudios de cohortes poblacionales han demostrado que el recuento de leucocitos en sí mismo es un factor predictivo del desarrollo del cáncer y la mortalidad por cáncer asociado [15,37]. Por lo tanto, un recuento elevado de leucocitos podría representar un factor de riesgo subyacente común para el cáncer y TEV. En nuestro estudio, sin embargo, el recuento de leucocitos no era un factor de riesgo para el desarrollo del cáncer. Una posible explicación podría ser que las personas con un alto recuento de leucocitos al inicio del estudio desarrollaron un tipo más agresivo de cáncer con un potencial trombótico superior. Lamentablemente, debido a la falta de poder estadístico, que no fueron capaces de hacer análisis de subgrupos de riesgo de TEV por diversos tipos de cáncer.
Los principales puntos fuertes de nuestro estudio son el diseño prospectivo, la gran población de reclutó una población en general, a largo plazo de seguimiento, y la exposición validado y puntos finales. Los eventos de TEV fueron validados sistemática y objetivamente confirmados, y como el Hospital Universitario de Noruega del Norte es la única institución de diagnóstico y tratamiento de TEV en la región, es probable que la mayoría de los eventos de TEV en la población se registraron. Del mismo modo, el Registro de Cáncer de Noruega tiene una alta integridad y validez. El estudio consiste en Tromsø encuestas repetidas (1994-95, 2001-02, 2007-08), y se invitó a un subgrupo de los participantes a participar en todas las seis encuestas. Esto permite una evaluación de la variación en ciertas variables de exposición en el tiempo. Algunas limitaciones del estudio también deben ser mencionados. En primer lugar, estaba disponible para toda la población de estudio sólo una medida de recuento de glóbulos blancos, y las estimaciones de riesgo se basa únicamente en esta medida. Sin embargo, en nuestra sub-población de sujetos que asistieron a varias encuestas, el 69% de los sujetos que eran inicialmente (1994-95) categorizados en el rango superior del recuento de leucocitos, se clasificaron de manera similar a la siguiente medición (2001-02). En, la variación intra-individual en general en una variable de exposición debilita las asociaciones estadísticas, y esto es especialmente importante durante largo plazo de seguimiento (regresión efecto de dilución). Además, la información sobre el tratamiento del cáncer no estaba disponible en nuestro estudio, y el tamaño de la cohorte de cáncer restringe las posibilidades de análisis de subgrupos (por ejemplo, sitios de cáncer y etapas).
En conclusión, el recuento de leucocitos era un riesgo factor para la trombosis venosa en pacientes que desarrollaron cáncer durante el seguimiento, pero no en la población libre de cáncer. Nuestros hallazgos sugieren que los leucocitos pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la trombosis venosa en presencia de un entorno maligno.