Extracto
Antecedentes
Los datos publicados sobre la asociación entre el
PSCA
resultados no concluyentes rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer han implicado . Para determinar la relación y para evaluar con precisión la estimación del tamaño del efecto de la asociación, se realizó un meta-análisis.
Métodos
Se realizaron búsquedas en la literatura publicamos en Embase y bases de datos PubMed utilizando los términos "
PSCA
"," antígeno de células madre de próstata "," variantes "," polimorfismo "," polimorfismos ", y" cáncer ". Un total de 21 artículos elegibles se recuperaron, con 27, 197 casos de cáncer y 48, 237 controles.
Resultados
En general, nos pareció que la asociación entre el
PSCA
polimorfismo rs2294008 y el riesgo de cáncer fue estadísticamente significativa: TT vs CC: OR = 1,18, IC del 95%, 1.10 a 1.27; TT + CT vs CC: OR = 1,08, IC del 95%, 01/05 a 01/10; TT vs TC + CC: OR = 1,14, IC del 95%, 01/07 a 01/21; T vs C: OR = 1,10; IC del 95%, 01/06 a 01/14; CT vs CC: OR = 1,10, IC del 95%, 01/06 a 01/13. Los análisis estratificados en el tipo de cáncer y el origen étnico mostraron resultados similares.
Conclusiones
Sobre la base de la evidencia estadística, se puede sacar una conclusión que el polimorfismo rs2294008 del gen de PSCA es probable que desempeñe un papel en el cáncer carcinogénesis, especialmente en el cáncer gástrico y el cáncer de vejiga
Visto:. Geng P, Li J, Wang N, Ou J, Xie G, Liu C, et al. El polimorfismo rs2294008 (2015) PSCA con un mayor riesgo de cáncer. PLoS ONE 10 (8): e0136269. doi: 10.1371 /journal.pone.0136269
Editor: Masaru Katoh, Centro Nacional del Cáncer, JAPÓN
Recibido: 5 de Marzo, 2014; Aceptado: 3 Agosto 2015; Publicado: 26 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Geng et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación: Este trabajo fue apoyado por la subvención número 81272364 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (a HJL). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
estudios de asociación
genoma completo (GWAS) en relación con etiología del cáncer han establecido más de 150 regiones asociadas con diversos tipos de cáncer específicos. Los descubrimientos se expanden con éxito el conocimiento actual de los mecanismos de la carcinogénesis [1]. Dada la importancia funcional de los polimorfismos genéticos en la iniciación y progresión del cáncer, es de gran importancia para profundizar en la fisiopatología subyacente de cáncer a nivel del gen. Las variaciones genéticas, tales como las alteraciones en la secuencia y organizaciones aberrantes del genoma celular que va desde las sustituciones de un solo nucleótido en el cromosoma bruto, conducen a la formación de cáncer mediante la regulación biológicamente un puñado de actividades moleculares.
antígeno de células madre de próstata (
PSCA
), localizado en el cromosoma 8q24.2, es una glicoproteína de membrana de células 123-amino-ácido que pertenece a la familia LY-6 /Thy-1 de antígenos de superficie celular.
PSCA
se informó como un marcador de superficie celular sobre-expresa en líneas celulares de cáncer de próstata en comparación con los tejidos normales [2]. Alta expresión de
PSCA
se asocia significativamente con las características de pronóstico adversos incluyendo la puntuación de Gleason, invasión de vesículas seminales y el compromiso capsular [3], así como la gravedad del cáncer y la metástasis [4]. Además,
PSCA
está regulado en varios tumores sólidos (páncreas, vejiga, carcinoma de células renales y de ovario mucinoso) [2,5], y el regulado en el cáncer de esófago, cáncer gástrico y carcinoma de vesícula biliar [ ,,,0],6-8]. Sin embargo, no hay evidencia concluyente para el papel de
PSCA
expresión en la carcinogénesis del cáncer, excepto la propuesta de que la expresión de
PSCA
difiere dependiendo del contexto celular [5].
Dos recientes GWAS basado en los sujetos con diferentes orígenes étnicos mostró polimorfismo rs2294008 en
PSCA
es un factor de riesgo significativo para el aumento de la susceptibilidad del cáncer gástrico en población caucásica [9], mientras que el riesgo de cáncer gástrico decesos en la población asiática [10 ]. polimorfismo rs2294008 en el primer exón de
PSCA
gen puede tener notable influencia en las variaciones en la actividad transcripcional de un fragmento aguas arriba de
PSCA
[8]. Hasta la fecha, a pesar de la acumulación de datos han documentado la asociación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer, la evidencia con respecto al papel del polimorfismo como un marcador genético para el riesgo de cáncer no son concluyentes [9-14]. La mayoría de los estudios se centraron en un solo tipo de cáncer con un tamaño de muestra relativamente pequeña. Como resultado, los efectos de
PSCA
polimorfismo rs2294008 en el riesgo de cáncer puede ser subestimado y menos fiable. En este trabajo, por lo tanto, con el objetivo de determinar la relación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer y para evaluar con precisión la estimación del tamaño del efecto de la asociación, se realizó un meta-análisis utilizando todos los datos disponibles publicados.
Materiales y Métodos
estrategia de búsqueda
los estudios que examinan la relación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer se buscaron exhaustivamente en EMBASE y PubMed utilizando la siguiente sujetos términos: "
PSCA
", "antígeno prostático de células madre", "variantes", "polimorfismo", "polimorfismos", y "cáncer" por dos investigadores independientes. No existen limitaciones de idioma de publicación o un número mínimo de sujetos fueron definidos para esta búsqueda. datos publicados adicionales fueron identificados mediante la revisión de las referencias bibliográficas que figuran en cada artículo recuperado.
Los criterios de inclusión y exclusión
Con el fin de minimizar la heterogeneidad y facilitar una adecuada interpretación de los resultados, se seleccionaron los estudios elegibles para este meta-análisis basado en los siguientes criterios: (a) evaluar la asociación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer utilizando un diseño de casos y controles; (B) provisto de frecuencias disponible para cada genotipo (CC, CT, TT) en ambos casos y controles para calcular la odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). En un caso que una misma serie de casos se utilizó posteriormente en un nuevo artículo, hemos considerado el más grande. Se excluyeron los estudios si eran:. opiniones, editoriales, comentarios o estudios con animales
Datos de extracción
La extracción de datos fue completada por los dos investigadores independientes responsables de la búsqueda en la literatura. El formulario de información recogida cada publicación fue el siguiente: el nombre del primer autor, año de publicación, país de estudio, el origen étnico de los sujetos incluidos (caucásicos o asiáticos), los métodos llevados a cabo para el genotipado, fuente de controles (hospitales o basados en la población), tipo de cáncer, el número total de casos y controles, y la frecuencia de
PSCA
rs2294008 genotipos entre los casos y los sujetos de control. Un consenso sobre los elementos extraídos se alcanzó mediante discusión entre los dos investigadores.
El análisis estadístico
Con el fin de evaluar la asociación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer, la RUP y los correspondientes IC del 95% se resumieron para cada estudio en el TT vs CC, TT + CT vs CC, TT vs TC + CC, T vs C y CT vs modelos CC. El análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con el origen étnico y el tipo de cáncer (cáncer gástrico, cáncer de vejiga y otros cuando se trate de menos de tres estudios).
La heterogeneidad es el grado de variación entre los resultados entre diferentes estudios incluidos en una misma meta- análisis. Se adoptó Q-test basado chi-cuadrado para detectar la heterogeneidad entre los estudios en este meta-análisis.
P Hotel & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo. En este caso, las RUP agrupados se calcularon por el modelo de efectos aleatorios (Der Simonian y Laird) [15]; de lo contrario, se utilizó el modelo de efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [16].
El análisis de sensibilidad se realizó para identificar el estudio que influyó en la homogeneidad de los estudios incluidos cuando se indicó heterogeneidad significativa. Hardy-Weinberg (HWE) en el grupo control se comprobó mediante la prueba de chi-cuadrado. El sesgo de publicación se examinó mediante dos herramientas analíticas utilizadas comúnmente: gráfico en embudo y la prueba de regresión lineal de Egger [17]
Los análisis estadísticos para el presente estudio fueron realizados utilizando el software Stata (versión 12.0; StataCorp LP, College Station. , TX, EE.UU.). Todas las pruebas fueron de dos caras y el nivel de significación se mantuvo a
P
. & Lt; 0,10
Resultados
Selección de estudios
Se obtuvieron 535 artículos que coinciden con el somete término utilizado en la estrategia de búsqueda. Después de revisar sus títulos y los resúmenes, se seleccionaron 30 artículos en texto completo para la evaluación de elegibilidad. Entre estos, 9 fueron finalmente suprimidos por varias razones, incluyendo la falta de datos [18-22], artículos de revisión [23,24], sin control de la población [25] y la investigación irrelevantes para el polimorfismo actualmente estudiado [26]. Por lo tanto, 27, 197 casos de cáncer y 48, 237 controles de 21 artículos con 24 estudios fueron incluidos en este meta-análisis [4,8-14,27-39] (Figura 1).
características de los estudios incluidos
Las características básicas de todos los estudios incluidos se detallan en la Tabla 1. Un total de veinticuatro estudios fueron elegibles para este meta-análisis, entre los cuales ocho eran de sujetos de raza blanca y dieciséis para los sujetos asiáticos. No hubo grandes diferencias en la literatura en cuanto al número de participantes en cada estudio, que varía de 77 a 5, en el grupo de casos 303 y desde 200 a 16, 567 en población control. Sólo dos estudios se desviaron de los valores de p de HWE [10,33]
PCR-RFLP:. Polimerasa reacción en cadena-longitud de los fragmentos de restricción polimorfismo; PCR-LDR: reacción de detección PCR-ligación; DHPLC: desnaturalización cromatografía líquida de alta resolución; AS-PCR: PCR específica de alelo; SNP: polimorfismo de nucleótido único, PB: estudios basados en la población; HB:. Estudios hospitalarios
La síntesis cuantitativa
Mediante la combinación de todos los estudios elegibles en una gran base de datos, se encontró asociación entre el
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el cáncer riesgo fue estadísticamente significativa. La asociación apareció más pronunciado en TT vs CC y TT vs TC + CC: OR = 1,18, IC del 95%, 01/10 a 01/27 (figura 2); OR = 1,14, IC del 95%, 01/07 a 01/21, respectivamente. Hemos observado también un aumento moderado usando TT + CT vs CC (OR = 1,08, IC del 95%, 1,05 a 1,10) (Figura 3), T vs C (OR = 1,10; IC del 95%, 1,06 a 1,14), y la TC vs CC (OR = 1,10, IC 95%, 1,06 a 1,13) (Tabla 2)
.
Para cada estudio, los cálculos de OR y su IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%. Los efectos aleatorios meta-análisis muestra una asociación significativa.
Para cada estudio, los cálculos de OR y su IC del 95% se representaron con una caja y una línea horizontal. El rombo relleno símbolo indica agruparon OR y su IC del 95%. Los efectos fijos meta-análisis muestra una asociación significativa.
P, valor de p de la prueba Q de la heterogeneidad.
analiza la estratificación de diferentes tipos de cáncer mostró un aumento de riesgo de manera similar en los gástrica cáncer y cáncer de vejiga. Al estratificar las poblaciones según el grupo étnico, las poblaciones tanto asiáticos y caucásicos indicaron un tienden a un aumento en el riesgo de cáncer (Tabla 2).
La heterogeneidad y la sensibilidad
análisis
Debido a la heterogeneidad significativa entre estudios (TT vs CC:
P = 0,007
; TT vs TC + CC:
P = 0,029
; T vs C:
P
= 0,007), el análisis de sensibilidad por repitiendo el meta-análisis, mientras que la omisión de cada estudio, uno a la vez, se llevó a cabo para identificar la fuente. Los resultados mostraron Matsuo et al. [27] realizó importantes contribuciones a la notable heterogeneidad. La exclusión de este estudio se redujo drásticamente la heterogeneidad (TT vs CC:
P = 0,440
; TT vs TC + CC:
P = 0,710
; T vs C:
P
= 0,245). Sin embargo, los resultados no fueron estadísticamente combinados influenciados mediante la exclusión de cada estudio, incluyendo el estudio en desacuerdo con HWE. Estos datos sugirieron que nuestros resultados son estables y robustos.
El sesgo de publicación
gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger se utilizaron para determinar el sesgo de publicación en este meta-análisis. No hubo asimetría obvia se indica en las parcelas. prueba de Egger también proporcionó evidencia de apoyo para ningún sesgo de publicación significativo en el meta-análisis (Begg:
P = 0,442
; Egger:
P = 0,316
; Modelo: TT + CT vs CC) ( la figura 4).
Cada punto representa un estudio individual de la asociación indicada.
Discusión
como un antígeno específico de la próstata
PSCA
desempeña un papel clave en la adhesión celular, la proliferación y la supervivencia [40]. El nivel de suero fue directa o indirectamente asociada con la progresión del cáncer.
PSCA
sobre-expresión se informó inicialmente en el cáncer de próstata [2], seguido de varios otros tipos de cáncer, como el cáncer de páncreas [41,42]. Las investigaciones sobre la relación entre la
PSCA
polimorfismo rs2294008 y el riesgo de cáncer han sido con frecuencia llevado a cabo, ya sea en una población pequeña o grande para identificar la relación. Actualmente, no hay evidencia consistente de apoyo a esta asociación. En algunos estudios se ha indicado el polimorfismo rs2294008 de
PSCA
gen puede tener un papel importante en la carcinogénesis de la vejiga y que podría servir como un biomarcador de susceptibilidad genética a este tipo de cáncer [37,38], mientras que este hallazgo contradice un estudio de replicación siguiente en relación con el cáncer gástrico en la población japonesa, donde se sugirió un menor riesgo de cáncer gástrico [10]. Un estudio más reciente, sin embargo, incluso demostró ninguna asociación genotípica entre
PSCA
rs2294008 polimorfismo y el riesgo de cáncer colorrectal. En vista del tamaño de la muestra relativamente limitada, es indefinida para determinar un tamaño del efecto estable de
PSCA
polimorfismo rs2294008 en relación con el cáncer.
El metanálisis ha sido ampliamente aceptada como una herramienta significativa para analizar los datos acumulados a partir de estudios en los que se verán resultados con bajo poder estadístico se produjeron debido a los sujetos de estudio limitados [43]. En el presente meta-análisis, compuesta de 27, 197 casos de cáncer y 48, 237 controles de 21 artículos con 24 estudios, ampliamente explorado la asociación entre el
PSCA
polimorfismo rs2294008 y el riesgo de cáncer. Los resultados combinados sugieren una asociación estadística con el riesgo de cáncer en general. En los análisis estratificados según el tipo de cáncer, se indicaron los riesgos elevados de cáncer gástrico y cáncer de vejiga. En consonancia con las conclusiones de los análisis anteriores, los análisis de la estratificación en el origen étnico también mostraron
PSCA
rs2294008 polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer en Asia, así como las poblaciones caucásicas.
Esta es la primera estudio de riesgo del cáncer de direccionamiento asociada con
PSCA
rs2294008 polimorfismo hasta la fecha, a pesar de una serie de meta-análisis han investigado los efectos de predisposición de
PSCA
polimorfismo rs2294008 en el cáncer gástrico [6.060 casos y 4.824 controles, 10.717 casos y 9.028 controles, 10,836 casos y 9.235 controles en el estudio realizado por Wang et al., Zhang et al. (Asian Pac J Cancer Prev), Zhang et al. (Exp Ther Med), respectivamente] [44-46]. Todos estos estudios mostraron polimorfismo rs2294008 PSCA es un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer gástrico, una observación consistente con el trabajo actual (55,363 más participantes, incluso en comparación con el estudio más grande) que fue ampliado a través de la inclusión de varios estudios publicados posteriormente. La referencia a un aumento de la susceptibilidad del cáncer implica que la variación de polimorfismo rs2294008 conduce a la expresión anormal de PSCA, promoviendo por consiguiente la progresión del cáncer independientemente del tipo de cáncer o de origen étnico.
Se sabe que la infección por H. pylori representa un principal y específica causa infecciosa de cáncer humano, cáncer gástrico en particular. Varias líneas de evidencia han demostrado el importante papel de infección por H. pylori en función cáncer gástrico. Por ejemplo, Levi et al. informó de que no sólo infección por H. pylori en sí actúa como un factor de susceptibilidad, pero puede tener efectos aditivos en la carcinogénesis gástrica mediante la combinación con otros factores de confusión [47]. Casi al mismo tiempo, Wang et al. también presentó pruebas de que la persistencia de la infección por H. pylori y la inflamación crónica inducida por infección puede aumentar la probabilidad de cáncer de cardias gástrico en chino [48]. También, Lunet et al. se indica que el H. pylori tiene un impacto importante con los efectos que varían ampliamente en todas las áreas geográficas, debido a los diferentes estilos de vida y la exposición a carcinógenos ambientales [49]. Estos informes parecen apoyar los resultados de un poco menos de riesgo de cáncer asociado con genotipos rs2294008, en comparación a lo reportado en un estudio de asociación previa de infección por H. pylori [36]. Esta diferencia indica que el polimorfismo rs2294008 en relación con otros agentes carcinógenos, tales como la infección por H. pylori, contribuye a menos parte de la carcinogénesis. La etiología del cáncer es multifactorial y heterogénea, se necesita más investigación para identificar los factores de riesgo, lo que facilita la detección precoz y la prevención.
Existe una significativa heterogeneidad entre los estudios en este meta-análisis. Aunque ningún cambio sustancial se encontró en los resultados combinados al retirar el estudio donación de la heterogeneidad, no podemos descartar la influencia potencial y los resultados actuales deben ser tratados con precaución. Además, en términos del tamaño de la muestra moderada en análisis estratificados, es todavía indeciso sobre el tamaño del efecto estable de
PSCA
rs2294008 polimorfismo en relación con el riesgo de cáncer. Por último, se detectó la salida de HWE en dos estudios. Al comparar los resultados entre inclusión y exclusión de ellas, se observó la alternancia de menor importancia en los resultados no alcancen el nivel significativo. Sin embargo, a la luz de los pocos efectos significativos como resultado de la presencia de la heterogeneidad y la forma de salida HWE, nuestros resultados son fiables en base a la evidencia estadística.
En resumen, este meta-análisis sugiere que
PSCA
polimorfismo rs2294008 se asoció significativamente con un mayor riesgo de cáncer. Los análisis estratificados en el tipo de cáncer y el origen étnico mostraron resultados similares. Sin embargo, vale la pena llevar a cabo estudios a gran escala en el futuro para validar los resultados actuales.
Apoyo a la Información
S1 PRISMA Lista de verificación.
doi: 10.1371 /journal.pone.0136269.s001 gratis (DOC)