Extracto
Antecedentes
esclerosis sistémica (SSc) es un trastorno del tejido conectivo raro asociado con un mayor riesgo de malignidad incluyendo el cáncer de pulmón.
Métodos
una revisión de centro único de todos los casos de cáncer de pulmón en pacientes con esclerosis sistémica se llevó a cabo. se recogieron los datos patológica clínica, radiológica y detallada. Los factores de riesgo fueron comparados con esclerosis sistémica Registro de nuestro centro. las características del cáncer se compararon con el Instituto del Cáncer SEER Cancer Statistics Nacional (NCI SEER) los datos
Resultados
se identificaron
17 casos.; la mayoría eran mujeres (82%) con los cánceres de pulmón diagnosticados después de la aparición de la esclerosis sistémica (88%). El consumo de tabaco se identificó en el 65% de los casos. Las pruebas serológicas mostró un 50% de los casos fueron Scl-70 positivo. Doce casos tenían evidencia radiográfica de la afectación pulmonar esclerosis sistémica, sin embargo, sólo 6 tenían la fisiología restrictiva en las pruebas de función pulmonar. Trece casos tenían nódulos pulmonares anteriores cáncer de pulmón. Trece de los cánceres fueron adenocarcinoma. Diez perfiles de mutación molecular se sometió: 2/8 tenía la mutación KRAS y 1/10 tenido mutación de EGFR. Más de las no pequeñas de cáncer de pulmón de células fueron diagnosticados en la enfermedad localizada (56%) que en la base de datos SEER del NCI. Sin embargo, la supervivencia de 5 años entre la fase I de los casos fue de 25% frente a una supervivencia esperada del 54%.
Conclusiones
La alta proporción de adenocarcinomas visto en nuestro estudio es diferente de la que se informó en el literatura. Los cánceres de pulmón fueron diagnosticados en una etapa temprana, probablemente debido a la práctica de nuestro centro de la detección radiográfica de la afectación pulmonar asociada a esclerosis sistémica, sin embargo esto no confería una ventaja de supervivencia. Una alta proporción de pacientes que desarrollaron cáncer de pulmón tenían enfermedad pulmonar intersticial
Visto:. Katzen JB, Raparia K, R Agrawal, Patel JD, Rademaker A, Varga J, et al. (2015) Etapa temprana detección del cáncer de pulmón en la esclerosis sistémica no lo hace presagiar beneficio de supervivencia: Un Estudio Transversal. PLoS ONE 10 (2): e0117829. doi: 10.1371 /journal.pone.0117829
Editor Académico: Shervin Assassi, Universidad de Texas Health Science Center en Houston, Estados Unidos |
Recibido: Septiembre 29, 2014; Aceptado: 31 de diciembre de 2014; Publicado: 17 Febrero 2015
Derechos de Autor © 2015 Katzen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel y sus tablas
Financiación:. la financiación del Departamento de Salud y Servicios Humanos-Instituto Nacional de Salud-Instituto Nacional del cáncer (P30CA060553). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
la esclerosis sistémica (eS) es un trastorno del tejido conectivo caracterizado por la desregulación inmune y la acumulación de los componentes de la matriz extracelular que resulta en la disfunción de órganos. [1] la afectación pulmonar es la principal causa de mortalidad relacionada con la eS. Sin embargo, los cánceres como causas de morbilidad y mortalidad son de interés creciente [2]
Una serie de estudios de cohortes con esclerosis sistémica basados en la población han informado de un aumento significativo en las tasas de cáncer de pulmón.; el estudio más grande de América del Norte observó un aumento que no alcanzó significación estadística. [3-5] Tres recientes meta-análisis concluyó que los pacientes con esclerosis sistémica tienen 3-4 veces más riesgo de desarrollar cáncer de pulmón con machos que tienen una relación normalizada incidente mayor que las hembras. [6-8]
los estudios previos de cáncer de pulmón esclerosis sistémica asociada han identificado la presencia del anticuerpo Scl-70 y la enfermedad pulmonar intersticial (EPI) como posibles factores de riesgo para el cáncer de pulmón. [9-11] sin embargo, no se informaron las anormalidades y los detalles de las pruebas de función pulmonar (PFT) radiográficos. Estudios anteriores que describen la histopatología han informado de un tercio a la mitad de los cánceres son adenocarcinomas, sin embargo, no hay estudios han descrito los perfiles moleculares de estos tipos de cáncer, etapa en la presentación, o el resultado. [9,10]
En este análisis transversal, identificamos 17 pacientes con esclerosis sistémica y cáncer de pulmón y proporcionan la primera descripción de la inmunohistoquímica y el perfil molecular de los cánceres de pulmón asociado con esclerosis sistémica. [12,13] Además, se presenta la etapa del cáncer de pulmón en la presentación y el resultado . Se volvieron a examinar los factores de riesgo potenciales para el desarrollo del cáncer de pulmón, y se lleva a cabo un análisis de las imágenes del pecho y la función pulmonar.
Materiales y Métodos
determinación de los casos
La Universidad de Northwestern Junta de Revisión Institucional concedió la aprobación del estudio (STU00075739) y renunciado a la necesidad de consentimiento informado debido a la naturaleza retrospectiva del estudio y se analizaron los datos de forma anónima. El Northwestern Memorial Healthcare Electronic Data Warehouse (EDW), un depósito electrónico de datos de salud, fue preguntado para pacientes & gt; 18 años de edad, con la CIE-9 códigos de diagnóstico de esclerosis sistémica o esclerodermia condiciones relacionadas y para el cáncer de pulmón o nódulos pulmonares. Los gráficos identificados fueron revisados para la confirmación de un diagnóstico de esclerosis sistémica por un reumatólogo certificado por la junta con el American College of Rheumatology criterios para la clasificación de la ES. [14] Los pacientes con enfermedad mixta del tejido conectivo y las formas localizadas de la ES se excluyeron del análisis. En los casos con diapositivas disponibles para su revisión, los cánceres de pulmón fueron confirmados por un patólogo certificado por la junta (KR) con experiencia en patología pulmonar. En otros tres casos, los cánceres de pulmón se confirmaron mediante la revisión de los informes de patología. Aquellos pacientes que cumplen tanto los criterios para la CSS y el cáncer de pulmón se incluyeron como casos.
La recolección de datos
resumieron los datos de la historia clínica incluida la demografía, la fecha de inicio de la enfermedad esclerosis sistémica tal como se define en primer lugar no enfermedades fenómeno manifestación de Raynaud, fecha de diagnóstico de cáncer de pulmón define como la fecha de diagnóstico patológico, la tomografía computarizada (TC) informes, pruebas de función pulmonar (PFT), marcadores serológicos para la ES, la historia del tabaco (& gt; 5 año pack) e historial de exposición . PFP hecho en Northwestern Memorial Hospital (NMH) se realizaron de acuerdo con la Sociedad /European Respiratory American Thoracic Society (ATS /ERS) criterios. [15] Todos los datos PFT fueron revisados por una junta neumólogo certificado (JED) y se interpretan de acuerdo con la directrices ATS /ERS para la interpretación. [16] exploraciones de TC de tórax fueron examinadas por un radiólogo pulmonar (RA) y se clasifican en base a criterios de la ATS /ERS como consistentes con inespecífica neumonitis intersticial (NINE), neumonitis intersticial usual con la fibrosis de nido de abeja (UIP), la fibrosis no especificado (NOS), o enfisema. [17] histopatológicos e inmunohistoquímicos de datos fueron revisados por un patólogo con experiencia en la enfermedad pulmonar en los casos con datos primarios disponibles. Los adenocarcinomas fueron clasificados de acuerdo a la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón (IASLC) /ATS /ERS Multidisciplinar Clasificación Internacional de adenocarcinoma de pulmón. [18] El análisis mutacional se realizó en el ácido desoxirribonucleico muestras (ADN) extraídos de resecado quirúrgicamente, biopsia, o muestras citológicas de los adenocarcinomas de pulmón por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y TrimGens de Shifted terminación de ensayo (TrimGens, Sparks, MD) para Kirsten-RAS (KRAS) y Qiagen pyromark 24 secuenciador (Valencia, CA) para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el análisis. [19,20]
Métodos estadísticos
se aplicó estadística descriptiva. Se informó medias, medianas, desviaciones estándar y rangos de fecha numérica. Los datos categóricos se resumieron mediante frecuencias y proporciones. Los factores de riesgo se evaluaron mediante la comparación entre los casos y el Registro de Pacientes de Northwestern Esclerodermia (579 pacientes). las características del cáncer se compararon con los datos de los Institutos Nacionales de Salud, Instituto Nacional del Cáncer, SEER Cancer Statistics (NCI SEER). [21] proporciones se compararon mediante dos colas prueba exacta de Fisher. Los resultados fueron exploratorios y no se hizo ningún intento de controlar el error de tipo I.
Resultados
Demografía
EDW consulta inicial identificaron 301 casos que cumplían los criterios para su revisión, y de estos 112 casos tenían cáncer de pulmón. Ochenta de estos casos tenía el síndrome de Raynaud y sin esclerosis sistémica, 24 habían esclerodermia localizada, y 8 tenían otras enfermedades del tejido conectivo no-SSC. Diecisiete cumplieron los criterios de inclusión, 14 mujeres (82%) y 3 machos (Tabla 1). Ocho de los 17 casos estaban en el registro de pacientes Noroeste esclerodermia, y 16/17 fueron vistos en el Programa de Esclerodermia Northwestern. La prevalencia de cáncer de pulmón en el registro era de 8/579 (1,4%). La edad media de inicio fue la ES 48.1 ± 12,8 años y la edad media al diagnóstico de cáncer de pulmón fue de 63,1 ± 8,4 años. En dos pacientes el diagnóstico del cáncer de pulmón es anterior a la aparición esclerosis sistémica, y en el resto de pacientes aparición esclerosis sistémica precedida por cáncer de pulmón de 17,3 años (rango 2,0 a 43,1 años).
Una historia de tabaquismo se identificó en el 11 /17 casos (64,7%) en comparación con el 43% de los pacientes del registro (p = 0,09). La exposición media fue de 37,6 ± 22,8 años-paquete (PY). Tres pacientes eran fumadores activamente en el momento del diagnóstico de cáncer de pulmón; el resto se había detenido entre los 2 y los 29 años antes del diagnóstico. Dos pacientes tuvieron exposición ocupacional a solventes químicos. Un paciente recibió quimioterapia para el linfoma y uno tenía la radiación y la quimioterapia para un cáncer de cabeza y cuello. Antes de diagnóstico de cáncer, dos pacientes habían sido tratados con ciclofosfamida, una con un inhibidor del factor de necrosis tumoral, una con azatioprina, y tres con micofenolato mofetil.
esclerosis sistémica
La esclerosis sistémica se clasificó como cutánea limitada (LC) en 13 casos (76%), cutánea difusa (cc) en 3 (18%) y el SSC /polimiositis solapamiento en 1 (Tabla 1). Esta distribución de la enfermedad es similar a la de nuestro registro SSc (63%, 36% y 1% para la CL, dc y SSC /miositis se superponen respectivamente) (p = 0,14). Los resultados de las pruebas serológicas estaban disponibles para 15 de los 17 casos: 13/15 (87%) de anticuerpos antinucleares positivos, 7/14 (50%) 70 SCL-anticuerpo (SCL-70) positivo, y 4/15 (27%) anticentrómero anticuerpo (ACA) positivo. ARN polimerasa III título de anticuerpos (RNA pol) se midió en 10 casos y fue positivo en 2 (20%). La distribución de los marcadores serológicos positivos en nuestro registro fue de 24%, 25% y 22% de la ACA, Scl-70 y el ARN pol respectivamente, similar a la reportada en la literatura. [22] el SCL-70 casos positivos fueron significativamente más en casos en comparación con los pacientes del registro (p = 0,04).
los hallazgos pulmonares
dieciséis de los 17 casos habían pecho de imágenes de TC disponible para su revisión, 15 se realizaron a NMH, 11 eran de alta resolución TC de tórax (HRCT) (Tabla 2). La mediana del número de tomografías computarizadas antes del diagnóstico fue de 3 (rango 0-6). revisión independiente por una afección pulmonar radiólogo identificado esclerodermia asociado de pulmón en 12/15 casos: 9 clasificado como NSIP, 2 como UIP, como nn 1 fibrosis y enfisema combinados (Fig. 1). Trece de los 16 casos se encontró que tenían nódulos pulmonares anteriores al diagnóstico de cáncer de pulmón; un adicional de 2 habían diagnosticado cáncer basado en la TAC inicial en el pecho, y en 1 caso ocurrido imágenes disponibles después de la resección del cáncer.
Todos los casos habían PFP disponibles para su revisión, 14 se realizaron a NMH . Seis tenían impedimentos restrictivas (media capacidad vital forzada 59% + /- 8,7 predijo, rango 43-70%) con baja capacidad de difusión del monóxido de carbono (DLCO). Todos estos casos tenían NSIP radiográfica o UIP. Tres casos tenían alteraciones obstructivas con DLCO baja (volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) 55% + /- 12,7 predicho, rango 41-66%), 2 de los cuales tenía enfisema radiográfica y 1 que se había combinado el enfisema y la fibrosis. Cuatro casos habían aislado reducción de la DLCO, 3 de estos casos tenía NSIP y 1 no tenía imágenes radiográficas disponibles. Cuatro casos tenían pruebas de función pulmonar normal, 1 no tenía alteraciones radiológicas, pero tenía 3 NINE. El DLco se redujo en 13 de 16 casos (44% del valor de +/- 10,4). De los seis casos con NSIP radiográfica que no tenían la fisiología restrictiva de la PFP en el momento del diagnóstico de cáncer, 2 desarrollaron posteriormente restricción.
Cánceres
Dos de los cánceres fueron descubiertas como masas incidentales en imágenes, 5 eran nódulos incidentales seguido con el tiempo, y 10 casos tenían imágenes tras la reclamación de la disnea que empeora, el cambio en la tos, pérdida de peso o nueva. Trece de los cánceres fueron adenocarcinoma, 1 adenoescamoso, 1 escamosas, 1 de células pequeñas, y 1 gran neuroendocrino de células (Tabla 3). De los pacientes con adenocarcinoma, 4 tenían un patrón predominante lepidic, 5 tenían un patrón predominante acinar, y 1 paciente tenía un adenocarcinoma con características micropapilares. TTF-1 inmunotinción se realizó en 7 de los adenocarcinomas y se tiñeron las células tumorales de forma difusa en 5, focalmente en 1, y fue negativo en 1 (Fig. 2). En los cánceres de pulmón resecado 7, 5 tenían invasión de la pleura visceral (4 fase Ib y 1 con IIIb). tamaños de los tumores variaban de 1,5 cm a 7,5 cm. Diez de 14 adenocarcinomas se sometió a perfiles de mutación molecular: 2/8 tenían la mutación KRAS, 1/10 tenían la mutación de EGFR, y 0/5 tenido ALK reordenamiento
Estas células tumorales se tiñen positiva con TTF-1 (. B).
Ocho de los no pequeñas de cáncer de pulmón de células presentados en estadio I (50%), 3 en Ia y Ib 5 a la enfermedad. Un caso fue el estadio IIb, con 2 casos en estadio III y 5 casos estaban en estadio IV. los datos SEER del NCI para los cánceres de pulmón y de bronquios diagnosticados entre 2004 y 2010 (n = 268.097) informaron que el 15% presentaba enfermedad localizada (estadio I o II), 22% con enfermedad regional y el 57% con metástasis a distancia. Por lo tanto, mucho más de nuestros casos (56%) presentaron las primeras etapas, localizada, la enfermedad (p = 0,01). Nueve de los 16 casos estaban vivos en el momento de la recolección de datos, con las siete muertes atribuidas a la progresión de muerte por cáncer o terapia de cáncer relacionado. El 5 años de supervivencia entre los asuntos de fase I que habían completado el seguimiento durante 5 años fue del 25% en comparación con la supervivencia esperada del 54%.
Discusión
La prevalencia de cáncer de pulmón en el noroeste de la Esclerodermia registro (1,4%) está en el rango más bajo de estudios publicados anteriormente de cohortes con esclerosis sistémica, pero es más alta que la prevalencia estimada de 2011 en la población de Estados Unidos (SEER). El cáncer de pulmón se diagnostica a una edad más joven que se informa en la base de datos SEER (63yo 70yo vs). El alto predominio del sexo femenino de los casos probablemente refleja la alta proporción de pacientes mujeres inscritas en el Registro de Esclerodermia Noroeste (84% mujeres). Sólo el 65% de los casos tenía un historial de fumar, en comparación con una tasa de fumadores del 80% reportado en las mujeres con cáncer de pulmón, [23] y no significativamente más alta que la tasa de fumadores en nuestro registro. Esto apoya más en sí esclerosis generalizada, independiente del tabaco, como un factor de riesgo para el cáncer de pulmón.
Publicaciones recientes han demostrado asociaciones entre la serología esclerosis sistémica y riesgo de cáncer, con la posibilidad de un mecanismo inmunológico que une los autoanticuerpos contra ARN de puntos de interés y la tumorigénesis . [24,25] El papel de la ARN pol no ha sido evaluado en estudios de cáncer de pulmón anteriores. Mientras que la baja tasa de medición de ARN pol en nuestro análisis de cohorte límites, no hemos encontrado una tasa más alta de este marcador en los casos en comparación con los pacientes en nuestro registro o que se informa en la literatura. El anticuerpo Scl-70 también ha sido explorado como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón con resultados variables. [9,10] Nos encontramos una proporción significativamente mayor de Scl-70 positivo en nuestros casos que en nuestro registro.
la enfermedad pulmonar intersticial ha sido reportado como un factor de riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón en algunas pero no todas las series de casos esclerosis sistémica. [9-11] en nuestros casos, una alta proporción de los pacientes tenían ILD, aunque no todos demostraron la fisiología restrictiva en las pruebas de función pulmonar en el momento del diagnóstico de cáncer. Así, la alta tasa de ILD radiográfica en nuestros casos puede reflejar nuestra práctica de la prueba CT de ILD, lo que resulta en el reconocimiento de cualquiera de ILD temprana antes del desarrollo de la fisiología restrictiva de la PFP o ILD muy suave que lo haría el diagnóstico por imagen de otra forma no inmediata. Los resultados variables reportados en la literatura por lo tanto pueden reflejar diferentes patrones de la práctica con respecto a exámenes de TC de tórax. Esto también puede ser relevante para la etapa del cáncer de pulmón en la presentación en nuestra cohorte. Nuestros casos fueron diagnosticados en una etapa temprana de la enfermedad en comparación con la población general de cáncer de pulmón como el representado por la base de datos SEER del NCI. El porcentaje de pacientes diagnosticados en estadio I (50%) es comparable a los pacientes que se sometieron a baja dosis de examen TAC de tórax como parte del Estudio Nacional de Exámenes de pulmón (NLST) en la que el 58% de estadio 1 el momento del diagnóstico. [26] Los nódulos pulmonares estaban presentes el 81% de las TC de nuestros pacientes antes del diagnóstico de cáncer, y un 12,5% adicional fueron diagnosticados con cáncer de pulmón en función de su TC inicial. Esto pone de relieve la importancia de la detección de las exploraciones TC de tórax en pacientes con esclerosis sistémica que fuman activamente o que tienen un historial de tabaquismo, y es un área que necesita más investigación. Es importante destacar que el NLST incluyó sólo a pacientes con una exposición al tabaco de al menos 30 py, una exposición solo se consigue en 7 de los 11 fumadores en este estudio. Mientras que es similar a los pacientes seleccionados NSLT, cánceres de pulmón en nuestros casos fueron encontrados en una etapa anterior, por desgracia, esto no confirió una ventaja de supervivencia como lo hizo en el estudio NLST. De hecho, la CSS cáncer de pulmón asociado parece augurar un peor pronóstico como se indica por las tasas de supervivencia a 5 años en los cánceres de pulmón en etapa temprana en nuestra cohorte.
El patrón histológico del cáncer de pulmón asociado esclerosis generalizada en la literatura informado está [7] mezclado, con un predominio igual de adenocarcinoma y carcinoma de células escamosas, y con pocos casos de carcinoma de células pequeñas. Por el contrario, la mayoría de los pacientes de nuestra cohorte tenía un adenocarcinoma con predominio de patrones lepidic y acinares. enfermedades fibróticas pulmonares difusas crónicas a menudo pueden mostrar áreas de proliferaciones epiteliales, incluyendo el cambio de nido de abeja y metaplasia peribronquial con y sin atipia. Estos cambios se han postulado como un mecanismo subyacente para el desarrollo de adenocarcinoma. [27] En efecto, la diferenciación de estas proliferaciones epiteliales atípicas de adenocarcinoma bien diferenciado puede ser un reto y características tales como la población monomórfica con atipia citológica, arquitectura complejidad de las proliferaciones glandulares, y un patrón de crecimiento invasivo puede ser útil para hacer un diagnóstico inequívoco de adenocarcinoma en tales casos. Se puede especular que el predominio del adenocarcinoma en nuestros casos fue debido a la prevalencia de la esclerosis sistémica asociada inflamación y fibrosis subyacente ya que muchos de nuestros pacientes tenían evidencia radiográfica de cualquiera NSIP o fibrosis en la tomografía computarizada de tórax. En otra enfermedad pulmonar difusa, fibrosis pulmonar idiopática, un mayor riesgo de cáncer de pulmón se ha encontrado [28] Sin embargo, la histopatología predominante no ha sido adenocarcinoma. [29] Sólo un estudio mostró un predominio de adenocarcinoma en un subconjunto de casos cuyos cánceres eran ubicada dentro de una región de la fibrosis pulmonar. [30]
Este es el primer informe de marcadores moleculares asociados con esclerosis sistémica en los cánceres de pulmón. La tasa de mutación KRAS (2/8) es consistente con la tasa de mutación KRAS que se encuentra en los adenocarcinomas en nuestra institución. [31] Sólo 1/10 tenían la mutación de EGFR, que también está en consonancia con la tasa esperada. [32] Sin embargo interpretación de estos datos está limitada por el pequeño número de casos con marcadores moleculares realizados.
Conclusión
los pacientes con esclerosis sistémica tienen un mayor riesgo para el desarrollo de cáncer de pulmón. Mientras que los cánceres de pulmón en nuestros casos fueron diagnosticados en una etapa temprana, probablemente debido a la práctica de la detección de ILD, esto no confería una ventaja de supervivencia; de hecho, la mortalidad fue mayor de lo previsto en los pacientes con cánceres en estadio I. Aunque nuestros resultados deben estudiarse con mayor detalle, sí sugieren que el cribado TC deben llevarse a cabo para todos los fumadores o ex fumadores, independientemente del paquete de años de historia y que seguimiento agresivo de los nódulos pulmonares en pacientes con esclerosis sistémica, independientemente de la historia del tabaco, es justificado. La alta proporción de adenocarcinoma visto en nuestro estudio es sorprendente y diferente de la reportada en la literatura. Las características moleculares parece ser similar al de los cánceres de pulmón en general.
Reconocimientos
Nos gustaría dar las gracias a los pacientes y coordinadores de registro de pacientes Noroeste esclerodermia.