Extracto
Se han realizado varios estudios de asociación de genoma completo (GWAS) para identificar el polimorfismos comunes de nucleótido único (SNPs) que influyen en el riesgo de cáncer de próstata. Se planteó la hipótesis de que algunos SNPs asociados con el cáncer de próstata podrían relacionarse con los resultados clínicos en pacientes tratados por cáncer de próstata utilizando la terapia de privación de andrógenos (ADT). Una cohorte de 601 pacientes que han recibido ADT para el cáncer de próstata se genotipo para 29 SNPs que se han asociado con el cáncer de próstata en cáncer de marcadores genéticos de susceptibilidad GWAS, y dentro de los genes que han sido implicados en el cáncer. Significado pronóstico de estos SNPs en la progresión de la enfermedad, la mortalidad específica por cáncer de próstata (PCSM) y la mortalidad por cualquier causa (ACM) después de ADT se evaluaron mediante análisis de Kaplan-Meier y el modelo de regresión de Cox. Tres SNP, es decir,
CASP3
rs4862396,
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346, se comprobó que estaban estrechamente asociada con la ACM (
P
≤0.042 ), y
BMP5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 también se observaron a ser significativamente relacionado con la PCSM (
P
≤0.032) después de ajustar por las variables predictoras clínico-patológicas conocidas. Por otra parte, los pacientes portadores de un mayor número de genotipos desfavorables en los loci de interés, tienen un tiempo más corto para ACM y PCSM durante el ADT (
P Opiniones de tendencia & lt; 0,001). Nuestros resultados sugieren que
CASP3
rs4862396,
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 puede afectar a la supervivencia de los pacientes después de ADT para el cáncer de próstata, y el análisis de estos SNPs pueden ayudar identificar a los pacientes con mayor riesgo de mala evolución
Visto:. Huang SP, Bao a, TC horas, Huang CY, Yu CC, CC Liu, et al. (2012) las variantes genéticas en
CASP3
,
BPM5
, y
IRS2
genes pueden influir en la supervivencia en cáncer de próstata pacientes que reciben terapia de privación de andrógenos. PLoS ONE 7 (7): e41219. doi: 10.1371 /journal.pone.0041219
Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata Universidad de Roma, Italia |
Recibido: 17 Abril, 2012; Aceptado: 18 Junio 2012; Publicado: 23 de julio 2012
Derechos de Autor © 2012 Huang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo recibió el apoyo de las becas NSC NSC-98-2320-B-039-019-MY3, NSC-99-2314-B-037-018-MY3, NSC-100-2314-B-039-009-MY3 y China Universidad médica de conceder CMU99-COL-13. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata, el cáncer más frecuentemente diagnosticado, es la segunda causa de muerte por cáncer entre los hombres en los países occidentales [1], [2]. Desde que se introdujo por primera vez hace más de 70 años, una terapia de privación de andrógenos (ADT) ha sido el pilar del tratamiento para el cáncer de próstata avanzado basa en que la señalización de andrógenos ha sido considerado el principal motor oncogénico en la carcinogénesis de próstata. La tasa de respuesta inicial de cáncer de próstata a ADT se ha informado de que hasta el 80%, sin embargo, la enfermedad en la mayoría de los pacientes tratados han progresado hacia el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC). Por desgracia, CRPC sigue siendo incurable y la mediana de supervivencia para los pacientes con CRPC es sólo 1-2 años. Sin embargo, la mala comprensión de los mecanismos moleculares que subyacen a CRPC podría ser la limitación para el desarrollo de la terapia eficaz.
biomarcadores genéticos han demostrado tener potencial para permitir la aplicación más eficaz de personalizar el diagnóstico, pronóstico y tratamiento en las clínicas. Recientemente, se han identificado millones de polimorfismos de nucleótido único (SNP) que se asocia con el riesgo de cáncer de próstata en varios estudios de asociación del genoma, tales como los marcadores de cáncer genéticos de susceptibilidad (CGEMS) estudio [3] - [14]. Sin embargo, el valor pronóstico de las variantes asociada al cáncer de próstata no ha sido bien documentada.
El objetivo del presente estudio fue investigar la importancia pronóstica de 29 SNPs que se asociaron con genes implicados en la progresión del cáncer y tenía
bajos valores de P
(
P Hotel & lt; 0,01) en CGEMS (Tabla S1) para la progresión de la enfermedad, mortalidad específica por cáncer de próstata (PCSM) y la mortalidad por cualquier causa (ACM) en una cohorte de 601 pacientes tratados con ADT para el cáncer de próstata.
Métodos
El reclutamiento de pacientes y recogida de datos
Los pacientes con cáncer de próstata diagnosticado y confirmado patológicamente fueron reclutados de forma activa a partir de tres centros médicos de Taiwán: hospital de Kaohsiung Médico de la Universidad y el hospital general de Veteranos de Kaohsiung, en el sur de Taiwan, y el hospital de la Universidad Nacional de Taiwán en el norte de Taiwán. escrito el consentimiento informado se obtuvo de cada participante y el permiso para llevar a cabo este estudio fue proporcionado por la Junta de Revisión Institucional de los tres hospitales. Recolección de los datos clínicos y características de los pacientes descritos como estudio previo [15] - [19]. Se reportan en el Método S1
Genotipado
ADN genómico fue extraído de la sangre periférica de cada paciente y genotipificación se realizó tal como se describe anteriormente [20] utilizando Sequenom IPLEX matriz asistida por láser de desorción /ionización-tiempo de vuelo (MALDI-TOF) tecnología de espectrometría de masas en el Centro Nacional para el Genoma Medicina, Academia Sinica, Taiwán. En pocas palabras, los cebadores para la reacción específica del locus de la cadena de la polimerasa (PCR) y la extensión específica de alelo fueron diseñados por el software MassARRAY AssayDesign 3.0 (Sequenom, San Diego, CA, EE.UU.). Para las secuencias de cebadores, véase la Tabla S2. Los ADN de la muestra fueron amplificados por cebadores que flanquean la secuencia diana, seguido de desfosforilación y de extensión de cebador específica de alelo. Los productos de extensión se purificaron, se carga en un SpectroCHIP 384 de formato, y se sometieron a MALDI-TOF espectrometría de masas. Los datos resultantes se analizaron mediante el software Sequenom MassARRAY TYPER (Sequenom, San Diego, CA, EE.UU.). La tasa media de las llamadas genotipo para estos SNPs fue del 99,3% y la tasa de concordancia fue del 99,8% entre las 55 muestras de control de calidad ciegos duplicado. Cada uno de los SNPs se encontraba en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & gt; 0,01).
En tiempo real transcripción inversa-PCR en tiempo real (RT-PCR)
las líneas celulares de próstata humano, a saber, LNCaP, DU 145 y PC-3, se adquirieron de Bioresource Collection y Centro de Investigación (Hsinchu, Taiwan) y se mantuvieron en RPMI 1640 con suero bovino fetal al 10%, 100 U /ml de penicilina y 100 U /ml de estreptomicina (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.) a 37 ° C en un 5% humidificado atmósfera de aire CO
2-95%. ARN total fue extraído de LNCaP, DU 145 y PC-3 células utilizando Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, EE.UU.). La transcripción inversa con la alta capacidad de cDNA transcripción reversa Kit (ABI, Foster City, CA, EE.UU.) y amplificaciones de PCR con Smart Quant verde Master Mix (Protech, Taipei, Taiwán) se llevaron a cabo en una MJ mini y MiniOpticon detección en tiempo real PCR sistema (Bio-Rad, Hercules, CA, EE.UU.). PCR se realizó tal como la siguiente secuencia: activación HotStart inicial a 95 ° C durante 15 min, y 40 ciclos de desnaturalización a 95 ° C durante 15 s, recocido y extensión a 60 ° C durante 1 min. Primer secuencias fueron los siguientes:
caspasa 3 gratis (
CASP3
), el sentido 5'-GACATACTCCTTCCATCAA-3 'y 5' antisentido ATTCATAGCACAGCATCA-3 ';
proteína morfogenética ósea (5
BPM5
), el sentido 5'-CCGTCTTCTGCTACATCA-3 'y 5' antisentido ACAACATCCTCACCGATT-3 ';
receptor de insulina sustrato 2 gratis (
IRS2
), el sentido 5'-CAGTGTATTGACGCATAT-3 'y 5' antisentido AGCATATTATCATCTGTGTA-3 ';
El gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa gratis (
GAPDH
), el sentido 5'-TCACCACCATGGAGAAGGC-3 'y antisentido 5'-GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA-3'. La cuantificación de cada muestra respecto a la muestra LNCaP se calculó utilizando 2
-ΔΔCT método [21]. Los tamaños esperados y la ausencia de productos de amplificación inespecíficos fueron confirmados por análisis de electroforesis en gel de agarosa y la curva de fusión.
El análisis estadístico
características clínico-patológicas de los pacientes se resumen como número y porcentaje de pacientes, la mediana o rango intercuartil (IQR) de los valores. Los factores continuos se dicotomizaron en el valor mediano dentro de la cohorte, con la excepción del punto más bajo del antígeno prostático específico (PSA) que fue dicotomizada a 0,2 ng /ml debido a su correlación con la progresión de la enfermedad y PCSM [22], [23]. Los genotipos homocigotos heterocigotos y raros se colapsado en el análisis si la frecuencia de la homocigoto rara era demasiado bajo (& lt; 2%), o si los genotipos homocigotos y heterocigotos tenían la misma dirección del efecto. Las asociaciones de 29 SNPs y características clínico con el tiempo hasta la progresión, PCSM y ACM se evaluaron mediante el análisis de Kaplan-Meier con la prueba de log-rank. Los análisis multivariados para determinar la interdependencia de los genotipos y otros factores pronósticos conocidos, tales como la edad al momento del diagnóstico, estadio clínico, grado de Gleason, PSA al inicio del ADT, nadir de PSA y el tiempo hasta el nadir de PSA, se llevó a cabo utilizando Cox modelo de regresión de riesgos proporcionales. Como se probaron los 29 SNPs, se calcularon las tasas de falsos descubrimiento (
q
valores) para determinar el grado en que las pruebas para la asociación eran propensos a falsos positivos [24].
q
valores fueron estimados utilizando R
q
paquete de valor (http://genomics.princeton.edu/storeylab/qvalue/) en la distribución observada de
P
valores de la prueba de log-rank para 29 SNPs. Paquete Estadístico para las Ciencias Sociales versión de software 16.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL) fue utilizado para otros análisis estadísticos. Un
P valor
dos caras de ≤0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
La población de estudio (
N
= 601) se deriva de una cohorte de pacientes se ha descrito previamente con cáncer de próstata tratados con ADT y sus características clínico se presentan en la Tabla S3. Los resultados clínicos siguientes ADT se midieron por el tiempo hasta la progresión de la enfermedad, PCSM y ACM. El estadio clínico en el diagnóstico, el nadir de PSA y el tiempo hasta el nadir de PSA durante el ADT se asociaron significativamente con los tres resultados clínicos después de ADT (
P
≤0.019). Mientras que la edad al momento del diagnóstico se asoció sólo con ACM (
P
= 0,008), la puntuación de Gleason en el diagnóstico y el nivel de PSA en la iniciación de ADT se asociaron con una hora de PCSM y ACM (
P Hotel & lt; 0,001), pero no con el tiempo hasta la progresión
Un total de 29 SNPs que se asociaron con genes implicados en el cáncer y tenía
bajos valores de P
(
P
. & lt; 0,01) en CGEMS, fueron seleccionados. Sus asociaciones con la progresión de la enfermedad, PCSM y ACM después de ADT se resumen en la Tabla S1. Nuestros log-rank pruebas primarias revelaron que
BPM5
rs3734444,
NCOR2
rs10846667,
IRS2
rs7986346 y
MAP2K6
rs1972933 significativamente relacionado con la progresión de la enfermedad (nominal
P
≤0.043) con una tasa de falsos descubrimiento (
q
valor) de 0,085 (Tabla 1). Para evaluar el valor pronóstico de estos SNPs más allá de los factores clínicos utilizados en la actualidad, se realizó un multivariante de riesgos proporcionales de Cox análisis de ajustar por edad, estadio clínico, grado de Gleason el momento del diagnóstico, el nadir de PSA, el tiempo hasta el nadir de PSA y PSA al inicio del ADT. Después de ajustar por estos predictores, no se observó una asociación estadística entre los SNPs y progresión de la enfermedad (
P
≥0.084, Tabla 1).
BPM5
rs373444,
RXRA
rs3118536,
IRS2
rs7986346 y
ERG
rs2836370 se asociaron con PCSM con nominal
P
≤0.043 y
q ≤
0,209 (Tabla 2). Seis SNPs, es decir,
CASP3
rs4862396,
BPM5
rs373444,
RXRA
rs3118536,
BMPR1A
rs11597689,
IRS2
rs7986346 y
ERG
rs2836370, también mostraron una influencia significativa en la ACM (nominal
P
≤0.037), y todos tenían un
q
valor de ≤0.179 (Tabla 3). Después de ajustar los predictores clínicos,
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 se mantuvieron asociación significativa con tanto PCSM (ajustado
P
≤0.032, Tabla 2) y ACM (ajustados
P
≤0.034, Tabla 3). Un efecto de dosis génica fuerte en PCSM durante el ADT se observó cuando
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 se analizaron en combinación (log-rank
P Hotel & lt; 0,001, Tabla 2 y en la Figura 1A izquierda), y los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) aumentó el número de genotipos desfavorables aumento. Además, la asociación de
CASP3
rs4862396 con el tiempo a ACM también se mantuvo significativa (ajustado
P = 0,042
, Tabla 3) cuando otros factores de riesgo se incluyeron en el análisis multivariante. Tiempo estimado para ACM disminuyó progresivamente a los pacientes al aumentar el número de genotipos desfavorables para
BPM5
rs3734444,
IRS2
rs7986346 y
CASP3
rs4862396 (Tabla 3 y Figura 1B izquierda). El riesgo de ACM aumentó en los pacientes con el genotipo 1 desfavorable (HR 1,43, 95% intervalo de confianza [IC] 0,97 a 2,11) y aumentó significativamente en los pacientes con & gt; 1 genotipos desfavorables (HR 2,48, IC del 95% 1,54 a 3,98) en comparación con los pacientes sin genotipos desfavorables (
P Opiniones de tendencia & lt; 0,001, Tabla 3).
Las curvas de Kaplan-Meier de tiempo (a) para PCSM durante el ADT para los pacientes con 0, 1, o 2 genotipos desfavorables en el 2 loci genético de interés, y el tiempo (B) para ACM durante ADT para los pacientes con 0, 1, o & gt; 1 genotipos desfavorables en el 3 loci genéticos de interés; medido en todos los pacientes (izquierda), en pacientes sin metástasis a distancia (medio), o en pacientes con metástasis a distancia (derecha). Los números entre paréntesis indican el número de pacientes.
Dado que los pacientes con metástasis a distancia son considerados de alto riesgo, los pacientes fueron estratificados más basadas en su estado metastásica en el momento del inicio de ADT para evaluar la relevancia clínica de estos SNP. Los genotipos combinados todavía tenían efectos sobre PCSM y ACM en pacientes con o sin metástasis a distancia, respectivamente (
P
≤0.052, Figura 1 central y derecho). Estos resultados apoyan que estos SNPs podrían ser los predictores de supervivencia independientes siguientes ADT, junto con los marcadores de pronóstico clínico-actuales. La integración de estos SNPs con los predictores conocidos puede mejorar la estratificación del riesgo y ayudar a tomar decisiones de tratamiento.
Para obtener una indicación inicial de estos genes candidatos en el cáncer de próstata, los niveles de expresión de
CASP3
,
BPM5
y
IRS2
en tres líneas celulares de cáncer de próstata humano más comúnmente utilizados, a saber, LNCaP, DU 145 y PC-3, se examinaron utilizando en tiempo real de RT-PCR (Figura 2). Ha sido bien establecido que las células LNCaP expresan receptor de andrógenos (AR) y son sensibles a los andrógenos con notablemente menos invasiva potencial [25]. DU 145 y PC-3 células, por otra parte, no expresan AR y son insensibles a andrógenos con un comportamiento muy agresivo [26]. mRNA para los tres genes fueron capaces de ser detectados en todas las líneas celulares de cáncer de próstata.
CASP3
es uno de los principales ejecutores de la apoptosis. La expresión de endógena de
casp3
transcripciones fue inversamente correlacionada con la agresividad en líneas celulares de cáncer de próstata humano, mostrando que era mayor en LNCaP que en DU 145 y PC-3. La expresión elevada de las BMP se ha implicado en el cáncer de próstata, en particular en la específica de la enfermedad ósea de metástasis [27]. Se observó una correlación positiva entre el potencial metastásico de estas líneas celulares de cáncer de próstata y
BMP5
expresión. Aunque
IRS2
se ha asociado positivamente con el comportamiento agresivo del tumor [28], también se ha identificado como un gen diana principal de la AR [29]. El endógena de
IRS2
expresaron niveles altos en las células LNCaP AR-positivo que en las células AR-negativos DU 145 y PC-3. Todas estas líneas independientes de evidencia apoyan la plausibilidad biológica de nuestra sugerencia de que las variantes de riesgo de cáncer de próstata también pueden afectar a la supervivencia en pacientes tratados con ADT para el cáncer de próstata.
Un total de ARN se prepararon a partir de LNCaP, DU 145 y expresiones células PC-3, y de genes fueron analizados utilizando en tiempo real de RT-PCR. la expresión génica relativa representa las veces los cambios en la expresión génica en relación con las células LNCaP establecidos en 1.0. Los números en las barras representan la diferencia en ciclos umbral entre los genes de interés y el gen de control interno. Los datos se expresan como la media ± SE de tres experimentos independientes.
Discusión
Este estudio tuvo como objetivo investigar el efecto pronóstico de SNPs asociados con el cáncer de próstata 29 seleccionados de CGEMS en pacientes que reciben ADT para el cáncer de próstata. Nuestros resultados revelaron que
CASP3
rs4862396,
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 se asociaron significativamente con ACM, y
BPM5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 también se relacionaron significativamente con PCSM. Además, el análisis multivariante mostró que estos SNP eran factores pronósticos independientes después de ajustar por las variables predictoras clínico-patológicas conocidas, incluyendo la edad, estadio clínico, grado de Gleason el momento del diagnóstico, el nadir de PSA, el tiempo hasta el nadir de PSA y PSA al inicio del ADT. Se sugirió que
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 y
IRS2
rs7986346 pueden ser marcadores útiles para predecir la supervivencia en pacientes tratados con ADT para el cáncer de próstata. A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio para determinar si las variantes genéticas en
CASP3
,
BPM5
y
IRS
genes tienen efectos pronósticos sobre los resultados clínicos de los pacientes con cáncer de próstata.
CASP3
codifica un miembro de la familia de las caspasas, que es responsable de la ejecución de la apoptosis. Una vez CASP3 se proteolíticamente activado por las caspasas iniciadoras durante receptor-muerte o apoptosis inducida por el daño de ADN, se escinde un gran conjunto de sustratos y los resultados en el desmontaje de la célula. Aunque los mecanismos moleculares por los que las células de cáncer de próstata sobrevivir bajo ADT son desconocidos, la desregulación de las proteínas de supervivencia /apoptosis se ha sospechado para hacer que las células de cáncer menos propensos a la muerte celular inducida por privación de andrógenos [30]. rs4862396 reside 5-kb aguas abajo del gen
CASP3
. Aunque la función prevista para rs4862396 no se ha conocido, varios
casp3
untyped SNPs están estrechamente vinculados (
r
2 & gt; 0,9) con rs4862396. De acuerdo con la predicción de la función de SNP Portal [31], muchos de los SNPs enlaces son capaces de alterar sitios de unión para factores de transcripción (es decir, rs7675251 en factor nuclear de hepatocitos 1 sitio de unión), sitios diana para microRNAs (es decir, rs8549 en el sitio de destino de hsa-miR-196a), y la secuencia de aminoácidos (es decir, rs1049210 que conduce a E189D). Por lo tanto, más bien mapeo de
CASP3
gen podría ayudar a la identificación de los marcadores más fuertes y mejorar nuestra comprensión de la contribución de los
CASP3
rs4862396 a la progresión del cáncer de próstata.
BMP5
codifica un miembro de la familia BMP que pertenece a la superfamilia de factor de crecimiento transformante-β. Desde BMP son potentes reguladores de la homeostasis ósea y el cáncer de próstata es más probable que hacer metástasis al hueso, hay un creciente interés para investigar los papeles de las BMP en la metástasis ósea del cáncer de próstata. Los niveles de expresión de varios BMPs en el cáncer de próstata se han relacionado con la adquisición de las características osteogénicas y la progresión del tumor en el hueso [32] - [34]. Por otra parte, las amplificaciones de la
BPM5
loci de genes parece ser más frecuente en los tumores con una mayor puntuación de Gleason y se produjo en el 50% de los tumores de próstata, lo que podría explicar los patrones de expresión génica anormal de BPM5 en el cáncer de próstata [ ,,,0],27]. rs3734444 se encuentra en el exón 1 de la
BPM5
gen. Aunque rs3734444 SNP es un sinónimo y no afecta a la secuencia de aminoácidos, se predice para alterar sitios de unión para el factor de transcripción CP2 y el factor de miocitos potenciador 2A. Además, rs3734444 también se prevé para localizar a los sitios de unión para empalme silenciador exonic y potenciador, que desempeñan papeles importantes en la constitutiva y splicing alternativo. Por lo tanto, es posible que rs3734444 podría directa o indirectamente, a través de otros enlaces SNPs, expresión influencia BMP5, la interacción entre las células de cáncer de próstata y el microambiente de la médula, y en última instancia, la progresión a metástasis ósea.
IRS2
codifica un miembro de una familia de proteínas adaptadoras de señalización intracelular que coordinan numerosas señales extracelulares clave biológicamente dentro de la célula, incluyendo la insulina, factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), hormonas, citoquinas e integrinas. Las alteraciones en la expresión de IRS se han relacionado con no sólo las enfermedades metabólicas, sino también muchos tipos de cáncer [35] - [37]. Tras la unión al ligando, el receptor de la insulina y del receptor de IGF1 son autophosphorylated y presentes sitios de atraque para IRSs, que son fosforilados por el receptor de la tirosina quinasa. El fosfo-IRS reclutar y activar muchas de las vías descendentes: los dos mejor estudiado es el fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /fosfatasa y tensina homólogo (PTEN) y las vías de quinasas reguladas por señales extracelulares. Supresión de
IRS2
se ha encontrado para suprimir el crecimiento de células de cáncer de próstata, la proliferación y la invasión en
PTEN
+/- ratones por la disminución de la expresión de MYC y la síntesis de ADN [28]. Mientras ADT controla el crecimiento del cáncer de próstata, sino que también está asociada con un patrón de alteraciones metabólicas, tales como hiperinsulinemia [38]. Estos altos niveles circulantes de insulina en suero se ha demostrado que actúan directamente sobre las células CRPC y para mejorar
de novo
andrógenos síntesis a través de la regulación positiva de IRS2 y varias enzimas esteroidogénicas aguas abajo [39]. rs7986346 situado a 15 kb aguas arriba de la
IRS2
gen se predijo para alterar CCAAT /potenciador de la proteína de unión γ por Portal Función SNP. Por lo tanto, rs7986346 podría regular la expresión IRS2 y afectar a la progresión del cáncer de próstata para castrar resistencia.
En conclusión, este estudio ilumina varias vías para influir en la supervivencia después de ADT, como
CASP3
en la apoptosis,
BPM5
en la homeostasis ósea y
IRS2
en la esteroidogénesis y la supervivencia celular.
CASP3
rs4862396,
BMP5
rs3734444 y
se encontraron IRS2
rs7986346 ser los marcadores pronósticos independientes para los pacientes que recibieron ADT para el cáncer de próstata. Se sugiere que, además de los predictores clínico-patológicas que se utilizan actualmente, la prueba de los tres SNP podría ayudar a identificar los subgrupos de pacientes con mayor riesgo de mala evolución, ayudando así en la adaptación de las intervenciones terapéuticas individuales para el cáncer de próstata avanzado. Sin embargo, este estudio todavía está limitado por el tamaño de la muestra en el análisis de subconjuntos y comparaciones múltiples. Además, nuestra homogénea población china Han puede hacer que nuestros hallazgos menos generalizables a otros grupos étnicos. Los análisis más funcionales y amplios estudios independientes en otras poblaciones étnicas son necesarios para validar la pertinencia de las asociaciones observadas con la eficacia de ADT para el cáncer de próstata.
Apoyo a la Información
Método S1.
reclutamiento de pacientes y recogida de datos.
doi: 10.1371 /journal.pone.0041219.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
con genotipo SNP y los valores de
P
de su asociación con el tiempo hasta la progresión, PCSM, ACM durante el ADT.
doi: 10.1371 /journal.pone.0041219.s002 gratis (DOC) sobre Table S2.
oligonucleótidos utilizados para el análisis de genotipado.
doi: 10.1371 /journal.pone.0041219.s003 gratis (DOC) sobre Table S3.
distribución de las características clínico-patológicas y sus asociaciones con la progresión de la enfermedad, PCSM, y ACM en pacientes con cáncer de próstata que reciben ADT.
doi: 10.1371 /journal.pone.0041219.s004 gratis (DOC)
Reconocimientos
Los autores agradecen el apoyo técnico del Centro Nacional de Genoma Medicina, Ciencia Nacional Consejo (NSC) de Taiwán.