Extracto
Antecedentes
La mieloperoxidasa (MPO) es una endógena enzima oxidante que produce especies reactivas del oxígeno (ROS) y puede estar implicado en la carcinogénesis pulmonar. La MPO-463G & gt; A polimorfismo influye MPO transcripción y se ha asociado con la susceptibilidad al cáncer de pulmón. Sin embargo, la asociación entre la MPO-463G & gt; Un riesgo polimorfismo y el cáncer de pulmón sigue siendo controvertido
Método
Para investigar el efecto de este polimorfismo en la susceptibilidad al cáncer de pulmón, se realizó un meta-análisis. basado en 22 estudios de casos y controles publicados, incluyendo 7.520 pacientes con cáncer de pulmón y 8.600 controles. La odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) se utilizaron para evaluar la fuerza de la asociación
Resultados
En general, no hubo evidencia de asociación significativa entre la MPO-463G & gt.; Un polimorfismo de la susceptibilidad y cáncer de pulmón (por AA frente GG: OR = 0,91, IC del 95% = 0,67-1,24; para GA frente GG: OR = 0,87, IC del 95% = 0,78 hasta 0,98; para AA /GA frente GG: O = 0,90, IC del 95% = 0,80-1,01; para AA frente GA /GG: OR = 0,96, IC del 95% = 0,72-1,28). En los análisis estratificados según su origen étnico, origen de los controles y el hábito de fumar, sino que también no se encontró ninguna asociación significativa entre ellos
Conclusiones
En resumen, este meta-análisis sugiere MPO-463G & gt.; un polimorfismo puede no ser un factor de riesgo para desarrollar cáncer de pulmón. Sin embargo, se espera que más estudios basados en la población bien diseñados prospectivos con mayor número de pacientes para validar los resultados
Visto:. Yang JP, Wang WB, Yang XX, Yang L, L Ren, Zhou FX, et al . (2013) La MPO-463G & gt; Un polimorfismo y Riesgo de Cáncer Pulmonar: Un meta-análisis basado en 22 estudios de casos y controles. PLoS ONE 8 (6): e65778. doi: 10.1371 /journal.pone.0065778
Editor: Ramón Andrade de Mello, de la Universidad de Oporto, Portugal
Recibido: 15 de diciembre de 2012; Aceptado: 28 de abril de 2013; Publicado: 20 Junio 2013
Derechos de Autor © 2013 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81071825 /H1610). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de interés en
Introducción
el cáncer de pulmón es una de las enfermedades más comunes y la causa principal de muertes relacionadas con cáncer en los Estados Unidos y en todo el mundo. Se estima que en el año 2011, aproximadamente 221.000 nuevos casos serán diagnosticados y 156.900 muertes por cáncer de pulmón se producen en los Estados Unidos [1]. El mecanismo exacto de la carcinogénesis de pulmón todavía no está claro. El cáncer de pulmón puede ser una enfermedad multifactorial que el resultado de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales [2]. Se ha estimado que el tabaquismo es responsable de 85 a 90% de cáncer de pulmón de desarrollo [3]. Aunque el tabaquismo puede dar cuenta de la mayoría de los cáncer de pulmón, los fumadores crónicos más aún no desarrollan cáncer de pulmón. Esto sugiere que la susceptibilidad al cáncer de pulmón difiere entre los individuos y podría tener factores genéticos que pueden influir en el riesgo de cáncer de pulmón entre éstos que están expuestos a carcinógenos del humo del tabaco
.
La mieloperoxidasa (MPO) como una enzima lisosomal oxidante endógeno disponible en neutrófilos polimorfonucleares y monocitos cataliza la reacción entre el ión cloruro y el peróxido de hidrógeno y genera ácido hipocloroso y otras especies reactivas de oxígeno (ROS) [4]. El reactivo de los subproductos generados por MPO puede causar daño oxidativo in vivo a las biomoléculas, tales como ADN, proteínas y lípidos, y causar alteraciones celulares que pueden conducir a la carcinogénesis.
El gen MPO humana localizado en el cromosoma 17q23. 1 consta de 12 exones y 11 intrones [5] y hay al menos 319 sitios de polimorfismo diferentes en el gen MPO (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). El polimorfismo de un solo nucleótido más ampliamente estudiado (SNP) fue -463G & gt; Un polimorfismo (rs2333227), ubicado en la región del promotor del gen de la MPO. Desde Austin et al publicado primero la MPO-463G & gt; A polimorfismo en 1993 [5], muchos estudios posteriores han informado consecutivamente la relación entre este polimorfismo y diferentes tipos de cáncer, incluyendo el esófago, mama, vejiga, cerebro y cáncer de pulmón y así sucesivamente. Entre ellos, la relación entre el riesgo de cáncer de pulmón y el MPO-463G & gt; Un polimorfismo fue el más ampliamente estudiado, se ha sugerido anteriormente que había una asociación entre el genotipo GG + GA de MPO y un menor riesgo de cáncer de pulmón [6 ] - [10]. Sin embargo, otros estudios no han podido confirmar como la asociación [8], [11] - [24]. La relación exacta entre MPO-463G & gt; Un polimorfismo y la susceptibilidad al cáncer de pulmón no es concluyente o contradictoria. Hasta ahora, se han realizado dos estudios relevantes publicados meta-análisis que implican la MPO-463G & gt; A riesgo polimorfismo y el cáncer de pulmón [25], [26], entre las que se publicó en chino y el otro se ocupó de la meta -análisis de las susceptibilidades cáncer en general. Por desgracia, los dos meta-análisis de todos fallaron a adoptar el modelo genético apropiado más probable y carecían de los subgrupos de análisis como el consumo de tabaco y, por tanto comprometido los auténticos valores de los resultados estadísticos. Además, un número creciente de nuevos estudios entre MPO-463G & gt; Un riesgo polimorfismo y el cáncer de pulmón están disponibles
Así que es necesario e importante para llevar a cabo un meta-análisis para estudiar la asociación entre la MPO-463G & gt. ; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de todos los estudios de casos y controles elegibles para estimar el riesgo general de cáncer de pulmón de MPO-463G & gt; Un polimorfismo y para cuantificar la heterogeneidad entre los estudios elegibles individuales
Métodos
Estrategia de búsqueda de
literaturas elegibles publicados antes de finales de septiembre de 2012, fueron identificados por la búsqueda de PubMed, EMBASE, ISI web of Science bases de datos usando combinaciones de las siguientes palabras clave: "la mieloperoxidasa", "MPO", " polimorfismo "o" variante "y" cáncer de pulmón "o" carcinoma de pulmón ", sin restricciones de idioma. Todo se revisaron las publicaciones pertinentes. Artículos en las listas de referencias también a mano buscaron publicaciones potencialmente relevantes
Criterios de inclusión y exclusión
Los estudios incluidos tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión:. (A) el diagnóstico de pacientes con cáncer de pulmón fueron confirmados histológicamente o patológicamente; (B) un estudio de casos y controles en MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el cáncer de pulmón; (C) suficientes datos disponibles para estimar un odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC). Las principales razones para la exclusión de los estudios fueron los siguientes: (i) no para el estudio del cáncer de pulmón, (ii) la población único caso y (iii) un duplicado de la publicación anterior
Extracción de los datos
Dos investigadores. (JP Yang, B Wang) extrajeron los datos de forma independiente, incluyendo el primer autor, año de publicación, país, grupo étnico (caucásicos, asiáticos y mixta), la fuente de los controles (estudios basados en hospitales, estudios basados en la población), los métodos de genotipado, variables que emparejan , el número de genotipos en los casos y controles. Discrepancia fue evaluada por el tercer investigador (YF Zhou) hasta que se alcanzó un consenso en cada artículo. Debido a que dos estudios [7], [11] sólo proporcionaron la información de los genotipos como "GG" y "AA /GA" sin datos para los tres genotipos, sólo se pudieron calcular los odds ratios (OR) para el AA /GA frente GG modelo. También se resumieron la información de la condición de fumador de los estudios disponibles, y ser fumador de cigarrillos americanos se clasificaron estratégicamente como nunca fumadores, fumadores leves y grandes fumadores.
Análisis estadístico
Para el grupo de control de cada estudio, la frecuencia alélica se calculó y las frecuencias genotípicas observadas de la MPO-463G & gt; Un polimorfismo se evaluaron de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) mediante el uso de la prueba de chi-cuadrado. Se calculó la fuerza de la asociación entre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón por razones de posibilidades (OR) correspondiente a los intervalos de confianza del 95% (IC). Los OR agrupados se realizaron para el modelo homocigoto (GA frente GG), el modelo de heterocigotos (AA frente GG), modelo dominante (AA /GA frente GG) y el modelo recesivo (AA frente GA /GG), respectivamente. Los análisis estratificados se realizaron también por el origen étnico, la fuente de los controles y el hábito de fumar, respectivamente. La heterogeneidad se evaluó con una prueba basada chi-cuadrado-Q (
P Hotel & lt; 0,10 fue considerado significativo) [27]. Cuando hubo heterogeneidad, se utilizó el modelo de efectos aleatorios para calcular los OR agrupados, mientras que se utilizó el modelo de efectos fijos [28]. Se utilizó gráfico de Galbraith para determinar las principales fuentes de la heterogeneidad [29], [30]. La sensibilidad de un solo sentido se realizaron análisis para evaluar la estabilidad de los resultados, es decir, un único estudio en el meta-análisis se ha eliminado cada vez para reflejar la influencia de los datos individuales conjunto de las RUP combinados [31]. El sesgo de publicación de las literaturas se evaluó mediante el gráfico en embudo y la asimetría del gráfico en embudo se evaluó por el método de prueba de regresión lineal de Egger [32] - [34]. La importancia de la intersección se determinó mediante la prueba t sugerido por Egger y
P
& lt; 0,05 fue considerado significativo. Todos los análisis estadísticos se realizaron con el software STATA (versión 12.0; Stata Corporation, College Station, TX), y todas las pruebas fueron de dos caras
Resultados
Características de los Estudios
Para. la susceptibilidad del cáncer de pulmón relacionado con MPO-463G & gt; Un polimorfismo, el proceso de selección de estudios se muestra en la Figura 1. los estudios de casos y controles 22 cumplieron con los criterios de inclusión including7,520 pacientes con cáncer de pulmón y 8.600 controles en este meta-análisis [6] - [ ,,,0],24], [35] - [37]. Las características de los estudios y la distribución de las frecuencias de MPO-463G & gt; incluidos Un polimorfismo en el cáncer de pulmón se resumen en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente. En general, hubo 9 estudios de los caucásicos, 6 estudios de los asiáticos, 7 de población mixta, y 11 estudios de base poblacional, 11 estudios de base hospitalaria. Seis estudios [8], [15], [16], [18], [22], [23] recogen la información sobre los posibles factores de confusión como el consumo de tabaco. Todos los casos fueron confirmados mediante patología y casi controles fueron agrupados principalmente para la edad y el sexo. La mayoría de los polimorfismos en los sujetos de control estaban en equilibrio de Hardy-Weinberg.
Los resultados del metanálisis
El cuadro 3 figuran los resultados de la asociación entre el MPO- 463G & gt; A polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. En general, no hubo evidencia de asociación significativa entre la MPO-463G & gt; A susceptibilidad polimorfismo y el cáncer de pulmón (por AA frente GG: OR = 0,91, IC del 95% = 0,67-1,24; para AA /GA frente GG: OR = 0,90, 95 % CI = 0,80-1,01; para AA frente GA /GG: OR = 0,96, IC del 95% = 0,72 a 1,28) (Figura 2). En el análisis estratificado por el origen étnico, la fuente de los controles y el hábito de fumar, también no se encontró ninguna asociación significativa entre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. MPO -463G & gt; Un polimorfismo era un gen de susceptibilidad baja de protección en el desarrollo del cáncer de pulmón en el modelo homocigoto (por GA frente GG: OR = 0,87, IC del 95% = 0,78 a 0,98), sin embargo, cuando se estratificó por el origen étnico, la fuente de los controles y el tabaquismo estado, tampoco se encontró ninguna asociación significativa entre ellos (por población caucásica: OR = 0,86, IC del 95% = 0,71 a 1,05, para la población asiática: OR = 0,92, IC del 95% = 0,67 a 1,25, por población mixta: SI = 0,86; IC del 95% = 0,73 a 1,02, para los estudios basados en la población: OR = 0,87, IC del 95% = 0,74 a 1,03, para los estudios basados en el hospital: OR = 0,87, 95% CI = 0,74-1,02, que nunca han fumado : OR = 0,77, IC del 95% = 0,43 a 1,38, para los fumadores ligeros: OR = 1,00; IC del 95% = 0,79 a 1,27, para los fumadores pesados:. OR = 0,92, IC del 95% = 0,69-1,23)
prueba de heterogeneidad
existió heterogeneidad significativa en cuatro modelos genéticos de la MPO-463G & gt; Un polimorfismo (AA frente GG, GA frente GG, AA /GA frente GG, AA frente GA /GG) (Tabla 3). gráfico de Galbraith análisis se utilizaron de todos los estudios incluidos para evaluar las posibles fuentes de heterogeneidad. Chan, Liu y los estudios de Londres [10], [35] se encontró que eran los principales contribuyentes de la heterogeneidad en la AA /GA frente al modelo GG (Figura 3). La importancia de las RUP combinados con IC del 95% en el AA /GA frente al modelo GG, tanto en comparación global y análisis de subgrupos no fue influenciado por la omisión de esos tres estudios (datos no mostrados).
El eje Y muestra la relación entre el registro de O a su error estándar (SE), y el eje x muestra el recíproco de la SE. A una distancia 2 desviación estándar paralelo a la línea de regresión, las 2 líneas crean un intervalo. Los estudios que carecen de heterogeneidad podrían estar dentro del intervalo de confianza del 95%.
Análisis de sensibilidad
El análisis de sensibilidad se realizó a través secuencialmente exclusión de los estudios individuales. Estadísticamente se obtuvieron resultados similares después de excluir de forma secuencial cada estudio en GA /AA frente al modelo GG (Figura 4) y los correspondientes OR agrupados en los otros modelos genéticos no se alteraron significativamente (datos no presentados), lo que sugiere estabilidad y la responsabilidad de este meta-análisis .
publicación Bias
el gráfico de embudo y la prueba de Egger no proporcionó ninguna prueba evidente de sesgo de publicación que examinó la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón. La forma de embudo parcelas no reveló ninguna evidencia de asimetría del gráfico en embudo (Figura 5), la prueba de Egger proporcionó más evidencia estadística de simetría gráfico en embudo para AA frente GG (
P
= 0,55), en comparación con GA GG (
P
= 0,27), AA /GA frente GG (
P
= 0,56) y para AA frente GA /GG (
P
= 0,61).
Discusión
Como todos sabemos, el cáncer de pulmón es un proceso multifactorial y complejo de varias etapas, en las que ambos factores genéticos del huésped y factores ambientales están implicados [2]. susceptibilidad genética individual se ha sugerido que se correlaciona con el riesgo de cáncer de pulmón. En el metanálisis actual, sobre la base de estudios de 22 casos y controles que facilitan la información sobre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y cáncer de pulmón que implica 7.520 casos y 8.600 controles, no encontramos ninguna asociación significativa entre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo de riesgo y cáncer de pulmón en cualquier modelo genético y también los resultados similares estratificados según la etnia, el origen de los controles y el hábito de fumar, respectivamente. Los análisis de sensibilidad unidireccional sugirió la estabilidad y la responsabilidad de los resultados de este meta-análisis. El sesgo de publicación no se observó en este estudio. Nuestra meta-análisis sugiere que la MPO -463G & gt;. Un polimorfismo no está asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón
El estrés oxidativo se produce cuando la producción excesiva de especies reactivas de oxígeno (ROS) abruma el sistema de defensa antioxidante. El aumento de evidencias sugiere variabilidad en estos genes implicados en el estrés oxidativo puede determinar el nivel de estrés oxidativo en el organismo y juega un papel crucial en la carcinogénesis [4], [5]. Por lo tanto, es racional a especular que ciertas variantes genéticas o polimorfismos en los genes implicados en el estrés oxidativo puede tener un impacto en el riesgo de cáncer. MPO es una enzima endógena oxidante que genera especies reactivas del oxígeno (ROS) que pueden estar implicados en la carcinogénesis [4], [38]. MPO-463G & gt; Un polimorfismo fue localizado en la región promotora del gen MPO. El alelo actos G como un 1 factores (SP1) de transcripción sitio de unión fuerte proteína estimuladora, que reacciona con SP1 para elevar la actividad transcripcional MPO [39]. Por tanto, la guanosina (G) a la adenosina (A) sustitución de bases de nucleótidos que está asociado con la interrupción del sitio de unión SP1 y reduce por lo tanto 25 veces MPO la expresión génica y disminuye los niveles de la enzima. Por lo que es biológicamente plausible que la MPO-463G & gt; Un polimorfismo puede modular el riesgo de cáncer de pulmón. Por lo tanto, muchos estudios han investigado el papel de MPO-463G & gt; A polimorfismo en la patogénesis del cáncer de pulmón [6] - [24], [35] - [37]. Sin embargo, los resultados siguen siendo conflictivos y no conclusiva. Hay varias explicaciones posibles para esta discordancia, como el tamaño de la muestra, el origen étnico, múltiples pruebas de hipótesis sin corregir, y el sesgo de publicación. Meta-análisis es un procedimiento estadístico para combinar los resultados de varios estudios para producir una única estimación de la mayor efecto con una mayor precisión. Así se realizó un meta-análisis de 22 estudios de casos y controles elegibles para estimar el riesgo total de cáncer de pulmón de MPO-463G & gt;. Un polimorfismo, mientras que no se encontraron asociaciones significativas entre ellos en cualquier modelo genético en este meta-análisis
estratificación de la población es un área de preocupación que puede conducir a pruebas falsas para la asociación entre un marcador y el cáncer y sugieren un posible papel de las diferencias étnicas en los antecedentes genéticos.
estudios previos han encontrado una amplia variación en la frecuencia del alelo A de la MPO-463G & gt; Un polimorfismo a través de diferentes grupos étnicos. La frecuencia -463A alelo fue 22,8% en la población europea, pero aproximadamente el 14,7% de la población asiática [40]. Cuando se estratificó según el grupo étnico en este estudio de meta-análisis, no se encontraron asociaciones significativas en ninguno de los modelos genéticos de la raza caucásica, población asiática y se mezcló. Aunque los estudios basados en hospitales pueden tener sesgos de selección inherentes, también no encontrar ningún resultado positivo en los análisis estratificados por los estudios basados en el hospital basado en la población y. Estos resultados sugieren que las diferentes etnias y fuente de los controles no influyeron en la asociación entre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el cáncer de pulmón riesgo
El cáncer de pulmón se han caracterizado como una relación causal con el hábito de fumar [41].. MPO transforma procancerígenos de humo de tabaco, como el benzo pireno y arilaminas (α), en intermedios altamente cancerígenos, como el benzo (α) pireno dio-epóxido. Desde MPO-463G & gt; A polimorfismo pueden estar asociados con la actividad transcripcional más débil y disminuye los niveles de enzimas, agentes carcinógenos contenida en el consumo de cigarrillos no se metabólicamente activado por enzima MPO, por lo tanto, este polimorfismo se ha sugerido que tienen un efecto protector contra el desarrollo de cánceres relacionada con el tabaquismo, como el cáncer de pulmón [42], [43]. Mientras que en nuestro estudio meta-análisis, el MPO-463G & gt; Un polimorfismo ha demostrado tener ningún efecto protector estadísticamente significativo en los fumadores ligeros y pesados los fumadores. El mecanismo exacto de este resultado inversa no estaba claro. Esto puede ser debido al limitado número de sujetos de estudio relacionados con el tabaquismo que puede tener bajo poder estadístico de prueba estadística, por lo que más investigaciones a gran escala entre MPO-463G & gt; se espera que un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores para confirmar los resultados.
Varias limitaciones de este metanálisis deben ser tratados. En primer lugar, la hora de interpretar los resultados de este meta-análisis, la heterogeneidad fue un problema potencial y los orígenes de la heterogeneidad pueden incluir muchos factores, tales como las diferencias en las características de control y los diversos métodos de genotipado; En segundo lugar, la falta de información detallada, como la edad, el sexo y el estilo de vida de los pacientes en algunos estudios, la estratificación más limitado, y RUP más precisos sería corregido por edad, sexo y otros factores que se asociaron con el riesgo de cáncer de pulmón. Sin embargo, nuestra meta-análisis tiene algunas ventajas. En primer lugar, el método de búsqueda y selección bien diseñada aumentó significativamente el poder estadístico de este meta-análisis. En segundo lugar, se podría realizar un análisis de subgrupos para hacer frente a una posible interacción entre los parámetros de fumadores y MPO-463G & gt; Un polimorfismo. En tercer lugar, los resultados no mostraron ninguna evidencia de sesgo de publicación
En resumen, nuestro meta-análisis sugiere que la MPO -463G & gt;. Un polimorfismo puede no ser un factor de riesgo para el cáncer de pulmón. Sin embargo, el cáncer de pulmón puede ser una enfermedad multifactorial que el resultado de interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales, no hemos podido recoger los datos originales detallados de los polimorfismos del gen MPO y luego no pudimos investigar el potencial gen-gen, las interacciones génicas medio ambiente. Posteriores investigaciones potenciales a partir de datos individuales ajustados con grandes estudios de muestra que estudian la relación entre la MPO-463G & gt; Un polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón son necesarias y esperado, lo que llevaría a una mejor comprensión y completa de la asociación entre la MPO-463G & gt; A polimorfismo y el riesgo de cáncer de pulmón.
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doi:. 10.1371 /journal.pone.0065778.s001 gratis (DOC)