Extracto
Tumor se caracteriza por una amplia heterogeneidad en relación con su microambiente y su composición genética. Extendemos un modelo espacial continua monoclonal desarrollado previamente del crecimiento del tumor para dar cuenta de las poblaciones de células policlonales e investigar la interacción entre una más proliferativa y un fenotipo más invasiva en diferentes condiciones. Los modelos de simulación demuestran una transición de la dominación de la proliferativa al predominio del fenotipo invasivo se asemeja a la progresión del tumor maligno y muestran un período de tiempo en el que las dos subpoblaciones son abundantes. Como los interruptores fenotipo dominante de proliferativa a invasivo, la geometría de los cambios tumorales de una forma compacta y casi esférica a una morfología más difusivo y dedos con el fenotipo proliferativa a ser restringido en el volumen del tumor y la invasión de dominar en los bordes tumorales. Las diferentes condiciones de micro-ambientales y diferentes propiedades fenotípicas pueden promover o inhibir la invasión demostrando su importancia mutua. El modelo proporciona un marco computacional para investigar la heterogeneidad tumoral y la constante interacción entre el medio ambiente y las características específicas de los fenotipos que se deben tener en cuenta para la predicción de la evolución del tumor, la morfología y el tratamiento eficaz
Visto:. Tzamali e, Grekas G, K Marias, Sakkalis V (2014) Exploración de la competencia entre proliferativa y el cáncer invasor de fenotipos en un modelo espacial continua. PLoS ONE 9 (8): e103191. doi: 10.1371 /journal.pone.0103191
Editor: Dominik Wodarz, Universidad de California Irvine, Estados Unidos de América
Recibido: 31 Enero, 2014; Aceptado: June 27, 2014; Publicado: 6 Agosto 2014
Derechos de Autor © 2014 Tzamali et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado en parte por la Comisión Europea bajo los repositorios modelo de tumor transatlánticos - tUMOR (FP7-ICT-2009.5.4-247754) y los horizontes computacionales en el cáncer - CHIC proyectos (FP7-ICT-2011.5.2-600841). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
tumor se caracteriza por una amplia heterogeneidad en relación con su microambiente y su composición genética que juegan un papel importante en la progresión tumoral, la morfología, la resistencia a los medicamentos y el tratamiento eficaz [1] - [4]. regiones específicamente, dentro del tumor, bien vascularizado que proporcionan suficientes nutrientes a las células cancerosas coexisten con regiones en nutrientes limitados. Además de eso, hay mucha evidencia para apoyar intra-tumoral heterogeneidad genética y funcional en muchos tipos de cáncer [5], [6]. En gliomas, por ejemplo, los tumores cerebrales más comunes, los genes expresados diferencialmente se han identificado en el borde invasor y el núcleo del tumor y estas diferencias se han fenotípicamente mapeado en dos sub-clones distintos, las células proliferativas en el núcleo y la migratoria, las células invasoras en la llanta [7], [8]. Recientemente, un análisis genómico integrado [9] también ha revelado extensa heterogeneidad intra-tumor en glioblastomas en el genotipo, fenotipo y el nivel de evolución molecular dentro del mismo tumor y mostró que las muestras tumorales espacialmente distintas muestran diferentes subtipos de glioblastoma. La heterogeneidad fenotípica intra-tumor se ha atribuido principalmente a un aumento de alternancias epigenéticos, así como la acumulación de mutaciones en todo el desarrollo del tumor. Además, también se ha sugerido que los tumores primarios ya pueden consistir en poblaciones genéticamente heterogéneas de células cancerosas con capacidad incluso fenotipos muy agresivos y metastásicos de su origen [10]. Estas poblaciones diferentes de cáncer están en un constante interacción entre sí y su microambiente que compiten por el espacio, los recursos y otros factores. Sus interacciones dan forma al microambiente, que a su vez actúa como una fuerza selectiva en la aparición y la evolución clonal.
Se han propuesto varios modelos matemáticos para describir el complejo, la evolución espacio-temporal de tumores [11], [12]. Entre ellos, los modelos matemáticos discretos continuos discretos e híbridos pueden incorporar diversos fenotipos, genotipos de enlace con fenotipos y describir el comportamiento de cada célula de cáncer de forma individual, ya que interactúa con su microambiente [13] - [16]. Sin embargo, estos enfoques son computacionalmente costosa y por lo tanto más adecuado para las poblaciones pequeñas. Por otro lado, los modelos matemáticos continuas se utilizan comúnmente para describir el crecimiento de tumores grandes que se centran más en el colectivo, el comportamiento de las células tumorales [17] promediado - [20]. Estos enfoques generalmente asumen las poblaciones tumorales monoclonales.
En este trabajo, extendemos un modelo espacial continua previamente desarrollada del crecimiento tumoral monoclonal [17], [21] para dar cuenta de dos subpoblaciones de cáncer de distintas características fenotípicas que juegan un papel importante en el crecimiento tumoral, la invasión y la metástasis. En particular, se supone un tumor sólido vascularizado que consta de un proliferativa más y otro fenotipo más móviles /invasivo, que están en un constante competencia por el espacio y los recursos dentro del microambiente del tumor. La construcción de los fenotipos se inspira en el mecanismo de proliferación de la migración dicotomía [8], [22], aunque también se investiga un espectro más amplio de posibles tasas de proliferación y motilidad. Dos hipótesis diferentes también son explorados en relación con el fenotipo invasivo. i) En la primera, la invasión aparece como respuesta a condiciones de hipoxia, de acuerdo a la evidencia experimental, que apoya que el estrés hipóxico estimula la migración de células tumorales [23] - [27] y ii) en la segunda, el comportamiento invasivo es adoptado por una fenotipo independientemente de los niveles de hipoxia [10].
debe tenerse en cuenta que la dicotomía proliferación de migración también se ha estudiado en un marco en el que se supone que existe en dos fases /estados diferentes y su dinámica de la población tumor se rigen por las leyes de transición para la salida y reingreso en estas fases [28]. En este marco, se han propuesto varios mecanismos para activar el interruptor fenotípica en tumores invasivos incluyendo proceso aleatorio [29], las condiciones de hipoxia [14], densidad local de células [30] y célula-célula mecanismos repelentes junto con la densidad de células [16]. En nuestro trabajo, el tumor se supone que constará de dos clones diferentes con propiedades fenotípicas distintas, una más proliferativa y una más móviles. Estos fenotipos son considerados propiedades fijas de las poblaciones que no cambian a lo largo de la evolución del tumor. Exploramos las condiciones de dominación y la convivencia entre las dos poblaciones e investigar su efecto sobre el crecimiento del tumor y la morfología.
Las predicciones del modelo demuestran una región en el espacio de parámetros que refleja el equilibrio de proliferación invasiva en la descripción de la diferentes fenotipos en que se observa una transición de la dominación de una manera más proliferativa a la predominancia de un fenotipo más agresivo se asemeja a la progresión del tumor maligno. Los resultados de nuestro trabajo muestran que la progresión tumoral temprana es impulsado proliferación. Sin embargo, en una fase posterior, la creciente limitación de espacio y recursos en microambiente tumoral favorece a las células más móviles, como la motilidad les da un mejor acceso a los recursos y el espacio libre. Sin embargo, diferentes condiciones micro-ambientales y diferentes propiedades fenotípicas pueden promover o inhibir la invasión. La importancia de la detección temprana de la composición genética de un tumor de evolución se hace evidente.
Materiales y Métodos
El modelo matemático se presenta en este trabajo se describe la evolución espacio-temporal del crecimiento del tumor y su microambiente utilizando un sistema de del acoplado, ecuaciones diferenciales parciales de tipo de reacción-difusión-Haptotaxis.
microambiente
El microambiente del tumor y su composición genética se modelan en base a [17], [21]. El microambiente consta de la matriz extracelular (ECM),
f
y la vasculatura,
V
, que proporciona oxígeno a las células tumorales.
ECM y célula movimiento. Además de su movimiento al azar, las células tumorales pueden haptotactically migrar a más densas áreas de ECM [21], [31]. La estructura y composición de la ECM afectan a la adhesión celular y la motilidad lo tanto, juegan un papel crítico en la invasión tumoral, la morfología y la metástasis [32]. Además, con el fin de facilitar su movimiento, las células tumorales por lo general producen enzimas que degradan la matriz (tales como metaloproteinasas de la matriz) que degradan el ECM a nivel local. predicciones del modelo matemáticos han demostrado [31] que cuando se supone que las macromoléculas de la ECM homogéneamente distribuida, se forma un tumor simétrica a pesar de la heterogeneidad genética de la población tumor mientras que, una distribución aleatoria de la ECM podría ser más realista y permite la formación de morfologías de tumores invasivos en determinadas condiciones como se ve en tumores reales. Por lo tanto, se asume una distribución al azar de la MEC (), que sin embargo, por simplicidad no se degrada o no cambia por cualquier mecanismo durante el crecimiento del tumor.
vasculatura.
Para reducir al mínimo las variables de modelado , la vasculatura se supone espacialmente homogéneo y temporalmente constante. Como se puede ver en (1), el oxígeno (
o
) se produce por la vasculatura existente a una velocidad
β
ο
, se difunde a una velocidad
D
O
y se consume por las células normoxic hipóxica a una velocidad
γ
οc
y
γ
οh
, respectivamente. La evolución de la neovascularización no es tomada en cuenta, sin embargo, sintonizando los parámetros
β
ο
,
γ
οc
y
γ
οh
, que indirectamente afecta al nivel de vascularización dentro del tumor.
estados celulares dependientes de oxígeno
el desequilibrio entre las formas de suministro de oxígeno y consumo de oxígeno regiones limitadas. En función de las células cancerosas sobre la disponibilidad de oxígeno puede ser de normoxia (
c
), hipoxia (
h
) o necrótico (
n
). Como se propone en [17], las células de normoxia a su vez a la hipoxia en una tarifa
β
cuando el oxígeno es insuficiente. Las células hipóxicas pueden recurrir a normoxia a una velocidad
γ
si re-oxigenada, o recurrir a necrótico a una velocidad
α
h
cuando el oxígeno se vuelve insuficiente. Aunque tanto las células normoxic hipóxica y, al entrar en contacto con necrosis, puede dirigirse directamente al necrótico, para simplificar las ecuaciones, ignoramos este efecto. Las células hipóxicas no proliferan. Los tipos de conversión
β
y
γ
se asumen proporcionales a la proliferación celular.
Bi-clonal modelo de crecimiento tumoral
Para tener en cuenta la heterogeneidad celular, la población se compone de dos fenotipos distintos para que cada subpoblación de normoxia (
c
1