Extracto
Antecedentes
A pesar reportado actividad antiproliferativa de la vitamina A y su uso común para el cáncer, no existe una síntesis completa de su seguridad y eficacia en los cánceres de pulmón. Para abordar esta cuestión se realizó una revisión sistemática de la seguridad y la eficacia de la vitamina A para el tratamiento y la prevención de los cánceres de pulmón.
métodos y las conclusiones
Dos revisores independientes realizaron búsquedas seis bases de datos electrónicas desde el inicio de julio de 2009 por la evidencia clínica, observacional y preclínica relacionada con la seguridad y la eficacia de la vitamina a y los retinoides relacionados para los cánceres de pulmón. Se incluyeron 248 estudios para su completa revisión y análisis. Cinco ECA evaluaron el tratamiento de los cánceres de pulmón, tres de prevención primaria evaluada, y tres miraban prevención secundaria del cáncer de pulmón. También se incluyeron cinco estudios sustitutas, 26 de fase I /II, 32 y 67, observacional estudios preclínicos. Se incluyeron 107 estudios de interacciones entre la vitamina A y la quimioterapia o radiaciones. Aunque algunos estudios han demostrado los beneficios, no había pruebas suficientes en general para apoyar el uso de la vitamina A o retinoides relacionados para el tratamiento o la prevención de los cánceres de pulmón. Retinol palmitato combina con beta caroteno aumento del riesgo de cáncer de pulmón en los fumadores en el gran ensayo Caret. El agrupamiento de los tres estudios relacionados con el tratamiento y tres estudios sobre la prevención secundaria no mostró efectos significativos sobre la tasa de respuesta, segundo tumor primario, la recurrencia, la supervivencia a los 5 años, y la mortalidad. Hubo una pequeña mejoría en la supervivencia libre de evento asociado con la vitamina A en comparación con los controles, RR 1,24 (IC del 95% 1,13 a 1,35). El bexaroteno rexinoid sintético aumentó significativamente la supervivencia en un subgrupo de pacientes en dos ECA (p & lt; 0,014, & lt; 0,087).
Conclusiones
Hay una falta de pruebas para apoyar el uso de forma natural occuring retinoides para el tratamiento y la prevención de los cánceres de pulmón. El bexaroteno rexinoid puede ser prometedora para su uso en un subgrupo de pacientes, y merece más estudio
Visto:. Fritz H, Kennedy D, D Fergusson, Fernandes R, S Doucette, Cooley K, et al. (2011) La vitamina A y derivados retinoides para el cáncer de pulmón: una revisión sistemática y metanálisis. PLoS ONE 6 (6): e21107. doi: 10.1371 /journal.pone.0021107
Editor: John D. Minna, Univesity de Texas Southwestern Medical Center en Dallas, Estados Unidos de América
Recibido: 22 Febrero, 2011; Aceptado: 19-may de 2011; Publicado: 27 Junio 2011
Derechos de Autor © 2011 Fritz et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este proyecto fue apoyado por una beca de la síntesis de los conocimientos de los Institutos canadienses de Investigación en Salud (CIHR). Deborah Kennedy está apoyado por una beca desarrollo de la carrera de la Fundación SickKids. No se accedió a fuentes adicionales de financiación. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción cánceres
pulmonares representan el 12% de los cánceres a nivel mundial y son el tipo más común de cáncer en segundo lugar solamente al cáncer de piel no melanoma [1]. Los cánceres de pulmón son la principal causa de mortalidad por cáncer, con un estimado de 159,390 muertes en 2009 en los Estados Unidos solamente [1], [2]. Debido a su prevalencia, la gravedad y la falta de un tratamiento eficaz, es crucial para encontrar nuevas intervenciones para el tratamiento y prevención de esta enfermedad.
La vitamina A es el término genérico para una familia de compuestos relacionados que consiste en retinol y sus derivados, los retinoides [3]. Históricamente, los retinoides naturales se han utilizado en el tratamiento de los cánceres de pulmón desde finales de los 70, cuando se realizaron los primeros ensayos en humanos [4], [5], [6], [7] sobre la base de los efectos antiproliferativos específica a los tejidos epiteliales y tumores [8], [9], [10], [11]. El desarrollo de los retinoides sintéticos se produjo posteriormente en un intento de mantener los efectos antiproliferativos de la vitamina A específicos de tejido epitelial evitando al mismo tiempo los efectos secundarios que limitan la dosis tales como la piel y toxicidad hepática [4], [12]. Una encuesta reciente de pacientes con cáncer de pulmón se encontró que el 54% utiliza las terapias complementarias y alternativas, con combinaciones de vitaminas es la más común, en un 17% [13]. Además, de cada diez productos naturales para la salud (NHP) evaluados durante un examen inicial de alcance de la literatura para este proyecto, la vitamina A tiene el mayor volumen y calidad de la evidencia en torno a su uso en los cánceres de pulmón.
El cuerpo obtiene vitamina a a partir de dos fuentes: la vitamina a preformada (retinol y retinal en forma de ésteres de retinilo), y los carotenoides provitamina a (beta caroteno, alfa-caroteno, beta criptoxantina) [14], [15]. La vitamina A preformada se encuentra en el aceite de hígado de bacalao, mantequilla, huevos, productos de origen animal, y los cereales fortificados [14]. carotenoides provitamina A se encuentran en los vegetales altamente pigmentadas tales como zanahorias, calabaza, ñame y vegetales de hoja verde [14]. Una vez en el cuerpo, el retinol se convierte finalmente en ácido retinoico y sus isoformas, colectivamente conocidos como retinoides [14]. La vitamina A es responsable del mantenimiento de los tejidos epiteliales tales como la piel, las membranas mucosas y el tejido pulmonar; es compatible con la función inmune; y desempeña un papel clave en la mediación de la visión [16], [17].
provitamina A carotenoides, especialmente el beta caroteno, también se han estudiado para la prevención de los cánceres de pulmón. Beta caroteno actúa en parte a través de su conversión en vitamina A en el intestino y el hígado, sin embargo, también posee actividad independiente bloqueo del oxígeno singlete. Se ha estimado que hasta un 88% de beta caroteno se convierte en ésteres de retinilo en la pared intestinal, mientras que hasta el 30% entra en la circulación linfática sin cambios [18], [19], [20]. Beta caroteno que llega al hígado sufre una conversión adicional a el retinol, sin embargo, un pequeño porcentaje entra en la sangre sin cambios [18]. La absorción y la conversión de beta caroteno a retinol está limitado por varios factores, incluyendo la dosis administrada, con la saturación enzimática se producen a dosis más altas; la matriz del alimento circundante; el efecto antagónico de otros carotenoides y vitamina A en la dieta; y la vitamina A de la persona [18], [21]. El beta caroteno puede corregir la deficiencia de vitamina A, pero no alcanzar los niveles de retinol sérico supraphysiological alcanzados por la vitamina directa de suplementos. Como tal, no posee la característica de toxicidad de dosis alta suplementos de vitamina A; sino que más bien da como resultado la decoloración de la piel de naranja [19]. A dosis supra-repleción, la actividad fisiológica de beta caroteno más allá de la restauración de los niveles de vitamina A es probablemente debido a su función independiente redox o efectos en la comunicación celular [22], [23]. Por lo tanto, la vitamina A puede tener una función en el cáncer de pulmón distinto del de beta caroteno. Por esta razón, y dado que el uso terapéutico de la vitamina A en los cánceres de pulmón por lo general implica la inducción de los niveles séricos supraphysiological, sólo nos centramos en el uso de la vitamina A preformada y retinoides para los fines de esta revisión.
Los compuestos retinoides consisten de una estructura básica de cuatro unidades isoprenoides unidas de una manera cabeza a cola [24]. Existe una gran cantidad de variabilidad entre los retinoides y derivados sintéticos, que difieren considerablemente en estructura de los retinoides de origen natural, se han desarrollado en la esperanza de evitar algunos de la toxicidad asociada con este último. Los retinoides pueden ser selectivos hacia los dos principales receptores de retinoides, receptor del ácido retinoico (RAR) y los receptores de retinoides X (RXR), o no selectivos pan-agonistas [25]. La primera generación, o de origen natural /retinoides fisiológicas se derivan de palmitato de retinol, C
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2, e incluyen los isómeros del ácido retinoico como el 13-cis ácido retinoico (13 CRA), 9- ácido cis retinoico (9 CRA), y todo-trans del ácido retinoico (ATRA) [14], [25]. Tretinoína (ATRA) y la isotretinoína (13 CRA) se producen farmacéuticamente versiones de estos. Alternativamente,
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sintéticos que no existen de forma natural han sido diseñados para su uso en el cáncer (bexaroteno y fenretinida) y otras enfermedades proliferativas (etretinato) [26], [27]. Las dos formas complementarias más comunes de la vitamina A son el palmitato de retinilo y acetato de retinilo [14]. La Tabla 1 muestra la clasificación de los principales retinoides y sus usos clínicos primarios [16], [28], [29], [30], [31].
retinoides moléculas poseen un efecto antiproliferativo en el nivel celular a través de la señalización de la detención del crecimiento, la promoción de la diferenciación y la inducción de la apoptosis [25]. La mayoría de las actividades de retinoides están mediados por receptores nucleares: el receptor de ácido retinoico (RAR) y el receptor retinoide X (RXR), con subtipos a, ß, y γ [25]. Estos receptores funcionan como ligando-regulado factores de transcripción que modulan la expresión de genes patrones [32]. Los mecanismos exactos por los que estos receptores ejercen su efecto aguas abajo son complejos y todavía elucidado de forma incompleta, sin embargo se cree que activar vías que convergen en la detención del ciclo celular G1 [28]. El ácido retinoico también se ha demostrado que regular a la baja los marcadores de la proliferación tales como hTERT y las ciclinas D1 y 3 [33], [34], los marcadores de daño en el ADN, tales como 8-oxo dGuo [35], y factores de crecimiento tales como el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), lo que podría inhibir el crecimiento tumoral, la angiogénesis y la metástasis [28], [36]. La progresión tumoral se ha asociado con una disminución de la expresión RARß, como resultado, también se ha propuesto que el ácido retinoico inducible RARß puede actuar directamente como un supresor de tumores [25]. Los retinoides también se cree que modulan objetivos adicionales, tales como especies reactivas del oxígeno, la permeabilidad mitocondrial, lipoxigenasa, ciclooxigenasa-2 (COX-2), factor nuclear kB, ubiquitinación, factor de necrosis tumoral-a, c-Myc, Ap-1, y los receptores de muerte de la superficie celular [37].
preneoplásicas y neoplásicas tratados con éxito con retinoides incluyen la leucoplasia oral, displasia cervical y el xeroderma pigmentoso (premalignas), y la leucemia promielocítica aguda (APL), una enfermedad maligna caracterizada por la señalización alterada tanto a través de la leucemia promielocítica la proteína (LMP) y α del receptor de ácido retinoico (RAR) [25], [38]. resultados modestos pero alentadores se han encontrado en el tratamiento de otros tipos de cáncer, incluyendo: cáncer de cabeza y cuello, linfoma cutáneo de células T, y el neuroblastoma [39], [40], con el aumento de la supervivencia (p & lt; 0,01) y los tipos reducidos del segundo tumores primarios (p = 0,005) demostraron en algunos estudios [41], [42]. La utilización de los retinoides para la quimioprevención del cáncer de pulmón ha sido motivo de controversia, sin embargo, se ejemplifica en los resultados del ensayo de gran tamaño de intercalación (beta caroteno y retinol ensayo de eficacia) [43].
Dado el rango de utilización de la vitamina A y la posibilidad de daño en los cánceres de pulmón, todos los niveles de evidencia, clínicos y preclínicos, se incluyeron en esta síntesis de los conocimientos actuales relativos a la seguridad y la eficacia de la vitamina a y sus derivados naturales y sintéticos para el tratamiento o la prevención de los cánceres de pulmón. También se evaluaron para posibles interacciones entre la vitamina A y los retinoides con tratamiento de quimioterapia y radiación.
Métodos
Estrategia de búsqueda de
Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos electrónicas para todos los niveles de las pruebas relacionadas a la vitamina a y el cáncer de pulmón: PubMed, EMBASE, CINAHL, AltHealthWatch, la Cochrane Library, y la Biblioteca Nacional de Ciencia y Tecnología, desde el inicio hasta el final de julio de 2009. Se utilizó una malla de amplia base y el enfoque que combina la palabra clave clínica (pulmón cáncer) y terapéutico de búsqueda (vitamina A) términos. búsquedas se realizaron separados de forma independiente por HF y DAK. Una vez completadas las búsquedas iniciales, el alcance de la revisión se amplió para incluir las palabras clave asociadas con retinoides sintéticos y naturales. Esta búsqueda adicional se llevó a cabo sobre la base de la premisa de que los retinoides son derivados de la vitamina A que retienen un mecanismo de acción similar, mientras que aparentemente presenta menos riesgos de toxicidad y, además, se utilizan clínicamente. Tabla S1 proporciona detalles sobre los términos de búsqueda y la estrategia utilizada para recoger los registros para la detección de ambas búsquedas empleadas.
Una tercera búsqueda se llevó a cabo en PubMed y EMBASE desde el inicio hasta el final de octubre de 2009 para identificar los artículos que pertenecen a vitamina a y las interacciones con los fármacos utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón y /o terapia de radiación, independientemente del tipo de cáncer. Evidencia de interacciones eran de ensayos clínicos, estudios observacionales, informes de casos y estudios preclínicos, donde se evaluaron los medicamentos de quimioterapia y /o radioterapia para el cáncer de pulmón.
Selección de los estudios
cribado de los estudios fue inicialmente llevado a cabo basándose en la revisión del título. En caso de duda, los resúmenes y /o textos completos también fueron revisados. Sólo se incluyeron las publicaciones en inglés. Para la inclusión, los ensayos en humanos tenían que evaluar la eficacia de los retinoides naturales o sintéticos en los cánceres de pulmón para los propósitos de tratamiento, la prevención primaria o secundaria, la reducción de los efectos secundarios y toxicidades asociadas con la quimioterapia o por radiación, o evaluar posibles interacciones con estas terapias. Se incluyeron los ensayos en humanos no controlado, sin embargo, fueron evaluados por separado, y en ausencia de un grupo de comparación, la determinación del resultado positivo o negativo se basó en la interpretación de los autores de sus resultados (es decir, auto evaluado). estudios de biomarcadores en los seres humanos se incluyeron si los puntos finales examinados directamente relacionados con el riesgo de cáncer de pulmón o patogénesis. Se incluyeron todos los tipos de cánceres de pulmón (SCLC, NSCLC, mesotelioma).
Con el fin de ser incluidos, los estudios de observación tuvieron que emplear una medida objetiva de la vitamina A preformada de estado, tal como suero, plasma o tejido pulmonar los niveles de retinol, y tuvieron que examinar el riesgo de cánceres de pulmón futuro o ser llevados a cabo en pacientes con cáncer de pulmón que comparan estado de vitamina a a los pacientes sin cáncer. Debido a la alta posibilidad de confusión, se excluyeron los estudios que examinan la ingesta alimentaria por sí sola del análisis. Los estudios observacionales que examinan la ingesta de suplementos de vitamina A también fueron incluidos.
Para la inclusión, los estudios preclínicos tuvieron que ser llevado a cabo en modelos de cáncer de pulmón y examinar cualquiera efectos anticancerígenos de la vitamina A o retinoides relacionados, o su interacción con la quimioterapia convencional o terapia por radiación. Los estudios preclínicos fueron clasificados por los resultados son positivos, negativos, neutra o mixta. El término "positivo" designa estudios que encontraron efectos anticancerígenos significativos de al menos uno de los retinoides ensayados en modelos de cáncer de pulmón, solo o aditivamente con otros agentes; "Negativo" designa estudios que encontraron efectos pro-cancerígenos significativas solo o en combinación con otros agentes; y "neutral" designa estudios que encontraron ningún efecto beneficioso significativo, ni ninguna evidencia de daño. En ausencia de los niveles reportados de importancia, se utilizó interpretación de los autores para guiar la clasificación. Los estudios que examinan los marcadores sustitutos eran includedz sólo si los sustitutos relacionados directamente con el riesgo de cáncer de pulmón o patogénesis.
Extracción de datos y Evaluación de la Calidad
formularios de extracción de datos se pusieron a prueba utilizando opinión duplicado para evaluar la confiabilidad inter-investigador . Al término de la extracción de datos por duplicado para el cincuenta por ciento de los estudios a nivel humano, no hubo inconsistencias importantes, y no se encontró aún más la duplicación de extracción de datos para ser redundante. planillas de obtención se preparan con base en parte en las Normas Consolidadas de declaración Reporting Trials (CONSORT), la escala Newcastle-Ottawa (NOS), y la puntuación de Evaluación de experimentos físicos en homeopatía (SAPEH) para los ensayos clínicos, estudios observacionales y estudios preclínicos , respectivamente [44],. También se extrajeron datos sobre el diseño del estudio, las características del paciente, exposiciones o intervenciones y los resultados. Los ensayos controlados aleatorios fueron asignados, además, una puntuación de calidad basado en los criterios de Jadad [47]. Interacciones artículos relacionados se extrajeron de forma similar y se analizó la información relativa específicamente a las interacciones.
Análisis estadístico
Para los ensayos controlados aleatorios, los datos de resultado se agruparon mediante un modelo de efectos aleatorios ponderados por el inverso de la varianza en Comprehensive Meta -análisis Versión 2, biostato, Englewood, NJ, EE.UU.. Los resultados se presentan como riesgos relativos con intervalos de confianza del 95%. La heterogeneidad se evaluó mediante la I
2 estadística.
Resultados
Resultados de la búsqueda de
Las búsquedas combinadas identificaron 7257 registros para el cribado. Se incluyeron un total de 141 estudios de análisis de eficacia. Cinco ECA se incluyeron para el tratamiento de los cánceres de pulmón, tres ECA examinaron la prevención primaria y tres ECA examinaron la prevención secundaria del cáncer de pulmón. Se incluyeron cinco estudios de alquiler y 26 en fase I /II. También se incluyeron treinta y dos estudios de observación y 67 preclínicos. Para el componente de interacciones, se incluyeron 107 estudios para la plena revisión y análisis. Ver Figura 1 para un diagrama de flujo de los estudios incluidos en la revisión.
evidencia preclínica
Se incluyeron sesenta y siete estudios preclínicos de los retinoides en modelos de cáncer de pulmón para el análisis. Estos estudios se incluyeron con el fin de establecer más claramente el fundamento biológico para el uso de retinoides en los cánceres de pulmón. De los 67 estudios, 54 mostraron los resultados en favor de los retinoides ensayados, cuatro mostraron resultados mixtos, siete mostraron ningún efecto, y dos mostraron efectos negativos. Entre los hallazgos preclínicos positivos, se identificaron los siguientes efectos contra el cáncer y sintetizadas: inhibición del crecimiento y la proliferación (n = 33 ocurrencias), proapoptótico (n = 15), quimiopreventivo (n = 14), anti-metastática, anti-angiogénico, o anti-invasivo (n = 7), la citotoxicidad específica del cáncer de pulmón (n = 3). Por el contrario, un estudio sugirió una actividad co-cancerígenos de palmitato de retinol suplementario cuando se combina con el 20-metilcolantreno (MCA-20) [48] y un estudio mostró un potencial efecto pro-angiogénico con el aumento de los niveles de VEGF [49]. Consulte la Tabla S2 para un resumen detallado de las pruebas preclínicas.
Los ensayos de biomarcadores
En los seres humanos, los retinoides pueden modular los mediadores de la proliferación y algunos que están asociados con la progresión del cáncer de pulmón. Un ensayo no controlado en la fase inicial de los pacientes con CPNM sugirió que el bexaroteno puede modular la expresión de biomarcadores tales como ciclinas D1 y 3, y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) [33], [50], [51], [52]. De los cuatro ensayos que investigaron los criterios indirectos en poblaciones de alto riesgo, dos mostraron resultados positivos, incluyendo disminución de la expresión de hTERT, un marcador de proliferación, en el tejido bronquiolar, y el aumento de la expresión RARß (disminución de la expresión de RARß se ha asociado con el desarrollo del cáncer de pulmón) [34] , [53]. Estos ensayos utilizaron fenretinida y 13 de CRA, respectivamente. Dos de los cuatro ensayos no mostró ningún efecto significativo en atipia celular esputo y bronquial metaplasia /displasia, también asociado con el cáncer de pulmón [54], [55]. Además, un estudio observacional encontró ninguna correlación entre el retinol sérico y leucocitos 8-oxo-dGuo, un marcador de daño en el DNA [35].
Fase I /II de ensayos
Los resultados de los 26 incluidos fase no controlada I o II de los ensayos clínicos sugieren que el beneficio de la vitamina A cuando se utiliza de forma independiente de la quimioterapia. De los 26 estudios analizados, 13 mostraron resultados positivos en las tasas de respuesta y /o el tiempo de supervivencia y 13 no mostraron efectos significativos (ver Tabla S3). De los ensayos positivos, cinco utilizan ATRA, cuatro utilizaron 13 CRA, tres bexaroteno se usa, y dos utilizado palmitato de retinol. De los ensayos con ningún efecto significativo, cinco utilizaron 13 CRA, tres bexaroteno utilizado, tres utilizaron ATRA, uno utilizó 9 CRA y uno retinol utilizado; no hubo diferencias importantes en los intervalos de dosis utilizadas entre los estudios con resultados positivos y negativos. Estos fase I /II de ensayos se realizaron en pacientes con estadios avanzados de cáncer de pulmón, y en la mayoría de los casos, se utilizaron los retinoides en combinación con diversas quimioterapias que incluyen: docetaxel y capecitabina, cisplatino, etopósido, vindesina, mitomicina-C, carboplatino, gemcitabina, vinorelbina, 5-fluorouracilo, interferón, y la interleucina-2. Por el contrario, la quimioterapia se utiliza raramente en los ensayos que no muestran efectos significativos. Ninguno de los ensayos demostró exacerbación de la enfermedad cuando la vitamina A o retinoides se emplean para el tratamiento.
Los estudios observacionales controlados
Se incluyeron treinta y dos estudios observacionales controlados para su análisis. Siete de los estudios eran prospectivos, 16 eran retrospectivos y 9 eran de la sección transversal. De todos los estudios observacionales incluidos, casi la mitad (n = 15) encontró una relación inversa entre los niveles séricos de retinol y el riesgo de cáncer de pulmón (estudios longitudinales) y /o diagnósticos actuales de los cánceres de pulmón (estudios transversales). Ver Tablas S4 y S5.
Ensayos Clínicos Controlados
Tratamiento.
Cinco ECA intervencionistas probado retinoides (bexaroteno y 13 CRA), ya sea en células pequeñas o no pequeñas de pulmón de células cánceres (véanse los cuadros S4 y S5) [56], [57], [58], [59], [60]. De éstos, un ensayo que comparó 13 CRA + IL-2 frente a IL-2 sola demostró una mejoría en los parámetros inmunológicos y una disminución de VEGF. En este ensayo, una tendencia hacia la mejoría también fue visto en la supervivencia libre de progresión (SLP): 39,3% en el grupo de tratamiento en comparación con el 30,4% de los controles estaban libres de progresión a los 42 meses, con una mediana de SLP 28,45 meses frente a 12,35 meses, el tratamiento contra control (HR 0,7356, IC del 95%: 0,46 a 1,163, p = 0,185) [56]. El metanálisis de los tres ensayos que midieron las tasas de respuesta no encontró un efecto significativo en general, en relación RR riesgo 0,84 (IC del 95% 0,68 a 1,03, I
2 = 40,4%). Para un estudio que informó las tasas de respuesta en términos de respuesta completa, respuesta parcial, enfermedad progresiva, o estabilización de la enfermedad, la tasa de respuesta se calcula en base al número de respuestas completas y parciales [60]. Ver Figura 2.
Dos ECA que estudiaron la terapia adyuvante bexaroteno encontró beneficios significativos de supervivencia en un subgrupo de pacientes que experimentaron grado 3/4 hipertrigliceridemia (límite superior de la normalidad ≥5x), en comparación con el grupo control: Ramlau informado de que estos pacientes tuvieron una supervivencia mediana de 12,3 meses en comparación con 9,9 mo en el grupo control (p = 0,087), mientras que Blumenschein informó la supervivencia media de 12,4 meses en comparación con 9,2 mo en pacientes similares (p = 0,014) [57], [ ,,,0],58]. Estos pacientes sensibles que representaban aproximadamente el 30-40% del grupo de tratamiento también tuvieron una mayor incidencia de efectos secundarios como erupciones en la piel y el hipotiroidismo, lo que sugiere que la hipertrigliceridemia puede ser un sustituto de la mayor sensibilidad bioquímica sistémica a los efectos de bexaroteno [57]. Por el contrario, los pacientes que recibieron bexaroteno y que no experimentaron grado 3/4 hipertrigliceridemia, se reportó una respuesta al tratamiento es peor, con una supervivencia significativamente más corta que los grupos de placebo (p & lt; 0,0001 para ambos), poniendo de relieve la necesidad de identificar de manera eficiente respondedores [57 ], [58], Rizvi bexaroteno examinado también, sin embargo, el estudio se terminó antes de tiempo debido a la mala inscripción [59].
Prevención primaria.
se encontraron tres ensayos clínicos controlados relativos a la vitamina a y la prevención primaria de los cánceres de pulmón [43], [61], [62]. Todos los ensayos clínicos utilizados palmitato de retinol. Dos ensayos no mostraron efectos significativos sobre la prevención del cáncer de pulmón en general [61], [62], sin embargo, uno de ellos se encontró un riesgo significativamente menor de mesotelioma solamente como algo separado de SCLC y NSCLC, RR 0,24 (IC del 95%: 0,07-0,86) [61]. Estos ensayos no se agruparon debido a la heterogeneidad en la presentación de resultados. La gran Caroteno y Retinol ensayo de eficacia (intercalación), sin embargo, encontró un aumento significativo en la incidencia de cáncer de pulmón de tratamiento combinado con palmitato de retinol y beta caroteno cuando se administra en poblaciones de alto riesgo. Los resultados del ensayo demostraron un aumento en los cánceres de pulmón en general, (RR 1,28; IC del 95%: 1,04 a 1,57). El análisis de subgrupos mostró un mayor riesgo en los trabajadores del asbesto (RR 1,40; IC del 95%: 0,95 a 2,07), y los fumadores empedernidos (RR 1,42, IC del 95%: 1,07 a 1,87), mientras que la búsqueda de una reducción no significativa en el riesgo entre los fumadores que tenían ya dejar de fumar en la aleatorización (RR 0,80; IC del 95%: 0,48 a 1,31) [43]. El riesgo relativo de muerte por todas las causas (IC del 95%: 1,02-1,37) 1,18, la muerte por cáncer de pulmón 1,46 (IC del 95% 1,07 a 2,00), y la muerte por enfermedad cardiovascular 1,26 (IC del 95%: 0,99 a 1,61) [43] . No hubo evidencia de un mayor riesgo de otros tipos de cáncer.
Prevención secundaria.
Se incluyeron tres ensayos controlados para la prevención secundaria del cáncer de pulmón [63], [64], [65] . Lippman no encontró efectos significativos en general, sin embargo, la recurrencia del cáncer de pulmón y la mortalidad por cualquier causa se incrementaron significativamente en los fumadores actuales que reciben isotretinoína en comparación con el placebo, HR 3,11 (IC del 95%: 1,00 a 9,71) y 4,39 (1,11-17,29), respectivamente [63]. El metanálisis de estos tres ECA para la prevención secundaria no mostró efectos significativos de la vitamina A en segundo tumor primario (RR 1,18, IC del 95%: 0,72 a 1,94, I
2 = 78,7%), la recurrencia (RR 0,94, IC del 95%: 0,74 -1.20, I
2 = 47,1%), la supervivencia a los 5 años (RR 1.00, 95% 0,97 a 1,02, I
2 = 0%), y la muerte (RR 0,94; IC del 95%: 0,78 a 1,15, I
2 = 0%). Había una pequeña pero significativa mejoría en la supervivencia libre de eventos asociados con la vitamina A en comparación con los controles, RR 1,24 (IC del 95%: 1,13 a 1,35, I
2 = 0%), basado en los datos de dos ECA. Ver Figura 2.
Seguridad y riesgos asociados al uso
Eventos Adversos.
En los ensayos clínicos controlados, los efectos secundarios más comunes observados fueron de grado I-II síntomas mucocutáneas síntomas incluyendo la piel seca, exantema, conjuntivitis, y queilitis, hipotiroidismo reversible, y la hiperlipidemia, especialmente hipertrigliceridemia. En los dos estudios controlados de bexaroteno que informaron sobre la incidencia, entre 63-66% de los pacientes tratados experimentaron hipertrigliceridemia en comparación con 1,3-2,0% de los grupos de control, y entre 12-25% hipotiroidismo con experiencia en comparación con 0,3-0,7% de los grupos de control [ ,,,0],58], [60]. Hipertrigliceridemia era generalmente manejable con la terapia antilipídico, sin embargo en algunos casos la reducción de dosis era necesaria para evitar el retiro del paciente del estudio debido a la toxicidad (hasta 18%) [58]. Hasta el 24% de los pacientes tratados con bexaroteno desarrollado hipotiroidismo manejable por la tiroides terapia de reemplazo hormonal [58].
En la Fase I /II de ensayos, los efectos secundarios más comunes observados fueron síntomas mucocutáneas (que se producen entre la mayoría de los pacientes en algunos de los ensayos); hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, en particular, que van de debajo de 44-86% en la frecuencia; y elevación de las pruebas de función hepática (PFH), en hasta un 54%. enzimas hepáticas elevadas hipertrigliceridemia y eran más a menudo un grado de gravedad I /II, pero alcanzó el grado III /IV en algunos casos; hipertrigliceridemia y las enzimas hepáticas elevadas fueron reversibles al reducir la dosis o la interrupción. Los efectos secundarios menos comunes incluyen síntomas gastrointestinales leves, dolores de cabeza, mialgia /artralgia, y la fatiga. toxicidades hematológicas ocurrieron en los ensayos que combinan los retinoides con quimioterapia, sin embargo, éstos no eran comunes en los ensayos de los retinoides solos, lo que sugiere la quimioterapia como el agente causante.
toxicidades limitantes de dosis.
En un ensayo de fase I de ATRA, toxicidades limitantes de dosis (DLTs) de los síntomas mucocutáneas, dolor de cabeza, fatiga, síntomas gastrointestinales, mialgia y confusión, se establecieron. Estos TLD se produjo a 150 mg /m
2 ATRA en combinación con cisplatino y etopósido [66]. En un ensayo de fase I de bexaroteno, TLD incluido un caso de un síndrome de dolor y un caso de aumento de la creatinina quinasa (CK), sin embargo, no se alcanzó la dosis máxima tolerada (DMT) [67]. Sin embargo, otro estudio de fase I usando dosis crecientes de 200, 300, y 400 mg /m
2 bexaroteno no alcanzó una MTD como se define en primer lugar, que fue el nivel de dosis inmediatamente por debajo del nivel de dosis en el que 2 pacientes de una dosis DLT nivel experimentado durante su primer ciclo [68].
Interacciones
Tabla S6 ofrece una visión general de los efectos de la vitamina a /combinaciones de fármacos quimioterapéuticos en líneas celulares específicas
in vitro
. Los efectos resumidos incluyen un índice de combinación (IC) entre las dos sustancias, si se informó, y cuando no se informó de CI ya sea una cuenta de un impacto positivo o negativo sobre el crecimiento de células neoplásicas de la combinación se proporciona en la tabla.
se hace hincapié aquí en los cambios farmacocinéticos y los eventos adversos reportados en la literatura de las diversas formas de vitamina a y los medicamentos de quimioterapia utilizados en el tratamiento del cáncer de pulmón. Los informes de casos también se examinaron sin embargo, no hay información relevante podría ser obtenido en las interacciones y éstos no mejoró los resultados, y por lo tanto no son reportados.
fenretinida
Un estudio de fase I encontré con un reducido C
max y AUC en el día 8 de fenretinida en combinación con cisplatino y paclitaxel, sin embargo, en ausencia de datos de suero, no fue posible determinar si la reducción se debió a la absorción reducida o aumento de la cinética de eliminación [69]. nictalopia significativa (ceguera nocturna), causando retrasos en el tratamiento, también se informó con la combinación de fenretinida /cisplatino /paclitaxel. Nictalopía También se ha informado con isotretinion y se cree que se desarrollan debido a la deficiencia de vitamina A, que se traduce en una reducción de la rodopsina de los fotorreceptores [70].
El bexaroteno
toxicidades limitantes de la dosis para tener bexaroteno no se ha informado de hasta 500 mg /m
2, sin embargo, a 600 mg /m
2 y sobre los casos de hypertriglycemidemia que conducen a la pancreatitis aguda se ha informado [71].
All-trans ácido retinoico (ATRA)
Un cuerpo más grande de la investigación se ha realizado con respecto a la farmacocinética de ATRA. La absorción de ATRA oral es variable y depende en gran medida un alto contenido de grasa en el lumen intestinal, como ATRA es casi insoluble en un medio acuoso [72]. La dosificación continua de ATRA se ha encontrado para acelerar la eliminación de ATRA y un "on-off" se sugiere el programa de dosificación para evitar el aumento de la eliminación [72]. ATRA se ha encontrado para inducir el síndrome del ácido retinoico (RAS) en la LPA y pacientes con LMA, que puede ser fatal en algunos
13
cis CD -. Ácido retinoico (13CRA)
Waladkhani y Clemens estudiado la farmacocinética de 13 CRA junto con interferón α en pacientes con cáncer.