chino
Extracto
A medida que la proteína central de las roturas de la cadena doble (DBL) vía de reparación del ADN inducida,
NBS1
participa en la detección de las DSBs y juega un papel esencial en el mantenimiento de la estabilidad genómica. polimorfismos de nucleótido único (SNPs) en
NBS1
genes fueron probados que comúnmente asociado con la susceptibilidad a varios tipos de cáncer, pero los resultados seguían siendo controvertido. Por lo tanto, hemos llevado a cabo dos estudios de casos y controles de base hospitalaria independiente compuestos por 1.072 pacientes con cáncer colorrectal y 1.263 controles para evaluar la asociación entre cuatro
NBS1
SNPs y el riesgo de cáncer colorrectal. El resultado mostró que rs2735383C /G polimorfismo en la región 3 'no traducida (UTR) de
NBS1
se asoció significativamente con el riesgo de cáncer colorrectal mediante regresión logística (
P Hotel & lt; 10
-4). Por otra parte, se observó que rs2735383CC genotipo se asoció con un aumento sustancial del riesgo de cáncer colorrectal (odds ratio = 1,55, 95% intervalo de confianza = 1,27 a 1,94), en comparación con los genotipos GG + rs2735383GC. experimentos funcionales adicionales demostraron que el alelo rs2735383C en el
NBS1
interrumpe la afinidad de unión de miR-tiene-509-5p a la
NBS1
3'-UTR en células de cáncer colorrectal, que afecta a la
NBS1
actividad transcripcional y el nivel de expresión. En conclusión, la evidencia actual sugiere que la rs2735383C /G polimorfismo podría contribuir al riesgo de cáncer colorrectal
Visto:. Li J-T, Zhong B-Y, Xu H-H, Qiao S-Y, Wang G, Huang J, et al. (2015) Las asociaciones entre los
NBS1
cáncer colorrectal y polimorfismos en la población china. PLoS ONE 10 (7): e0132332. doi: 10.1371 /journal.pone.0132332
Editor: Yifeng Zhou, Facultad de Medicina de la Universidad Soochow, CHINA
Recibido: 5 de Mayo, 2015; Aceptado: June 14, 2015; Publicado: 17 Julio 2015
Derechos de Autor © 2015 Li et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
Financiación:. Dr. Hong-Chuan Zhao recibió fondos del Programa de Investigación y Desarrollo de alta Tecnología Nacional de China (Programa 863) (núm 2014AA020801), International Science & amp; Programa de Cooperación Tecnología de China (No.2013DFA31510) y el Fondo de Investigación de Beijing Municipal de Ciencia & amp; Tecnología de la Comisión (núm Z111107067311021); El Dr. Hui-Zhen Fan fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Nº 81360606). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias más comunes causa principal de muerte por cáncer en todo el mundo [1]. En la última década, grandes esfuerzos se han centrado en el desarrollo de nuevas modalidades de tratamiento y tecnologías de diagnóstico, sin embargo, la tasa de incidencia y la mortalidad está aumentando de manera importante en una población asiática [2, 3]. Además de los factores de riesgo ambientales y los hábitos de vida [4, 5], alteraciones genéticas, incluyendo polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs) en genes candidatos que están implicados en vía de reparación del ADN han sido implicados en la carcinogénesis colorrectal [6-9].
vías de reparación del ADN desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la integridad genómica y la prevención de las células contra el cáncer [10]. Por el contrario, se ha hecho evidente que las deficiencias de la reparación del ADN de doble filamento se rompe (DSBs) por carcinógenos pueden conducir a la inestabilidad genómica y, por consiguiente, se correlacionan con el desarrollo del cáncer [11]. Dos vías de reparación del ADN incluye la reparación de recombinación homóloga (HR) y las vías (NHEJ) no homólogas unión de los extremos que participan en las células humanas llevar a reparar el daño mediante el reclutamiento de moléculas de reparación del ADN específicas para el sitio del daño [12-14]. El reclutamiento de la proteína nuclear telangiectasia quinasa ataxia mutada (ATM) de DSBs de ADN es considerado como el paso crítico de ambas vías en su activación y la función. Sin embargo, se ha reconocido que la ATM reclutamiento a los sitios de DSBs requeridos y fue facilitado por las proteínas asociadas específicas de recombinación meiótica 11 homólogo (MRE11), homólogo RAD50 humano (RAD50) y el síndrome Nijmegen de rotura 1 (NBS1) [15]. Como jugador central del complejo MRN, NBS1 interactúa directamente con H2AX para formar focos nucleares en los sitios de daño en el ADN y activa los pasos subsiguientes en el daño en el DNA respuesta temprana [15, 16]. Además,
NBS1
juega un papel esencial en el montaje de complejos de MRN y dirige MRN complejos coordinar las DSB para el procesamiento y la reparación [17, 18]. Por lo tanto, las variantes genéticas en
NBS1
gen puede modular la capacidad de reparación del ADN, y afectan a la propensión a causar cáncer. Los estudios han explorado la acumulación de las asociaciones entre los polimorfismos comunes en
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y los cánceres humanos de riesgo [19-22]. Para un ejemplo, uno de los polimorfismos más estudiados rs1805794G /C se ha investigado asociado con la susceptibilidad a múltiples tipos de cáncer [22-24]. Por otra parte, el rs2735383C SNPs /G en la 3'-UTR de
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puede influir en la capacidad de unión de microRNAs, por tanto, puede afectar a la expresión de genes [22, 23]. Sin embargo, poca información se ha informado sobre las asociaciones entre estos
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polimorfismos y el riesgo de CCR comunes en la población china. Por lo tanto, la hipótesis de que los polimorfismos comunes de la
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gen puede asociar con el riesgo de CCR.
Sobre la base de estas hipótesis, se realizó dos estudios de casos y controles basados en el hospital para evaluar la posible influencia de los polimorfismos comunes (rs1805794G /C, 31129G /a, 924T /C y rs2735383C /G) sobre el riesgo de CCR en la población china.
Materiales y Métodos
Los sujetos del estudio
Todos los individuos eran genéticamente no relacionados étnicamente homogéneos chinos Han, y los participantes elegibles fueron 21-90 años de edad al momento del reclutamiento durante el período de estudio. Para el conjunto de descubrimiento, un total de 763 pacientes diagnosticados de CRC y 892 controles de frecuencia adaptada a los casos con respecto a la edad (± 5 años), sexo y zona residencial fueron reclutados consecutivamente desde el Hospital Popular de la ciudad de Yichun (Yichun, China) y china y Japón hospital de la Amistad (Pekín, china). Para la validación, 313 pacientes con CRC y 371 controles emparejados por la frecuencia de los casos con respecto a la edad (± 2 años), sexo y zona residencial se inscribieron consecutivamente desde el Hospital de la Amistad entre China y Japón (Pekín, China). Entre los participantes elegibles, las tasas de reclutamiento eran aproximadamente un 95% de los pacientes y aproximadamente el 81% de los controles. Todos los pacientes no habían recibido quimioterapia o radioterapia y no había restricciones de edad, estadio, o histología. La estadificación del tumor y el tipo patológico se evaluaron de acuerdo con el Comité Común 2002 Americana sobre sistema de estadificación del cáncer. La tasa de participación de los controles fue de 89%. Las características clínicas de todos los pacientes y controles del conjunto descubrimiento y el conjunto de validación se enumeran en la Tabla 1. En la contratación, cada participante fue programado para una entrevista con un cuestionario epidemiológico después de dar un consentimiento informado por escrito y siempre sobre la muestra de sangre para análisis de ADN 5ml . La encuesta epidemiológica incluía datos demográficos, información detallada del tabaquismo y consumo de alcohol, antecedentes familiares de cáncer y así sucesivamente. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética Médica del Hospital Popular de la ciudad de Yichun y el Comité de Ética Médica de China y Japón Hospital de la Amistad de la ciudad de Beijing.
Genotipado análisis
Sobre la base de la posibilidad de cambio funcional de
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SNPs en el genoma contexto, cuatro
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SNPs (924T /C en 5'-UTR, rs1805794G /C en el exón 5, 31129G /a en el exón se seleccionaron 10 y rs2735383C /G en 3'-UTR) se informó anteriormente en relación con los resultados de enfermedades incluyendo el cáncer y se analizó [22, 25]. ADN genómico se aisló de muestras de sangre periférica de cada sujeto de estudio usando el kit Genome Blood DNA Extraction (Takara; Dalian, China). Estos cuatro
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SNPs se genotipo mediante espectrometría de masas MALDI-TOF-alelo específico (Sequenom, San Diego, CA) como se describe antes [26, 27] sin el conocimiento del estado de los sujetos. Además, para confirmar los resultados de genotipado a partir del análisis de espectrometría de masas, se seleccionaron al azar 100 muestras para la secuenciación directa, y el resultado fue 100% concordantes.
Construcción de plásmidos indicadores
Desde una asociación significativa se observó para el polimorfismo rs2735383C /G y el riesgo de CCR, dos plásmidos informadores que contienen rs2735383G o alelo rs2735383C se construyeron para evaluar el efecto de este polimorfismo en su expresión génica
in vitro
. La larga duración de la humana
NBS1
3'-UTR que flanquean el polimorfismo rs2735383 SNP se sintetizó por la Compañía GENEWIZ y luego se clonaron en el vector básico psi-CHECK2 (figura 1A). Las dos construcciones resultantes psi-CHECK2-
NBS1
-rs2735383C y PSI-CHECK2-
NBS1
-rs2735383G estaban re-secuenciado para confirmar la secuencia y la integridad de las inserciones de cada construcción.
la actividad de la luciferasa del alelo variante rs2735383 en el indicador de luciferasa teniendo
NBS1
3'-UTR cotransfectadas con o sin imita hsa-miR-509-5p o inhibidores de hsa-miR-509-5p en células HCT116 (A) y células HT-29 (B). se midió la actividad de luciferasa de Renilla y se normalizó para la luciferasa de luciérnaga. Seis repeticiones se llevaron a cabo para cada grupo, y el experimento se repitió al menos tres veces. Los datos son la media ± error estándar de la media; **
P Hotel & lt; 0,01. (C)
NBS1
nivel de expresión de ARNm en muestras de tejidos tumorales de pacientes con cáncer colorrectal con diferentes alelos variante rs2735383 genotipo (11 rs2735383GG, 13 y 5 rs2735383GC rs2735383CC); los datos son la media ± error estándar de la media, normalizadas con respecto al
GAPDH
,
P = 0,027
. (D) la expresión del ARNm hsa-miR-29 509-5p en tejidos de cáncer colorrectal agrupados por los genotipos G rs2735383 C /. La expresión del ARNm de hsa-miR-509-5p se calculó con relación a la expresión de
U6
ARNm. Los datos son la media ± error estándar de la media,
P = 0,345
.
Las transfecciones transitorias y ensayos de luciferasa
Debido a que el papel esencial de la 3'-UTR de gen, que predijo la rs2735383C /G polimorfismo en la 3'-UTR por nuestro análisis de la bioinformática (http://snpinfo.niehs.nih.gov/). El resultado reveló que la conversión de C a G del polimorfismo rs2735383 3'-UTR causa nuevo sitio de unión del microARN miR-HSA-629, miR-tiene-499-5p, y tiene-miR-509-5p. Para el ensayo de transfección transitoria, las líneas celulares colorrectales humanos, es decir, HCT116 y HT-29 se sembraron a 1 x 10
5 células por pocillo en placas de 24 pocillos (BD Biosciences, Bedford, MA). Los ensayos de luciferasa se realizaron como se describe anteriormente [28]. Para el análisis de la actividad de la luciferasa, 800 ng psi-CHECK2-
NBS1
vectores 3'-UTR se cotransfectaron con imita 40pmol microARN (miR-HSA-629, hsa-miR-499-5p y hsa-miR-509 -5p) y con o sin inhibidores de 40pmol por Lipofectamine 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA) según las instrucciones del fabricante. Después de la transfección durante 24 h, se recogieron las células y la actividad de luciferasa de Renilla se midió con el Dual-Luciferase reportero sistema de ensayo (Promega, Madison, WI) (Promega). Tres experimentos independientes se realizaron para cada construcción de plásmido.
PCR cuantitativa en tiempo real (QRT-PCR)
29 CRC tejidos con diferentes genotipos rs2735383 se sometieron a investigar la correlación entre el
NBS1
los niveles de ARNm y rs2735383C /G polimorfismo. El ARN total fue aislado utilizando el reactivo Trizol (Invitrogen Inc., EE.UU.) y revirtió transcribe a cDNA utilizando oligo-dT. Hemos llevado a cabo ABI Prism 7500 sistema de detección de secuencia para evaluar
NBS1
y
GAPDH
niveles de ARNm basado en el método SYBR-Green. Este último se utilizó como control interno y cuantitativa
NBS1
nivel de expresión se normalizó a
GAPDH
. El microARN TaqMan ensayos (Applied Biosystems) se utilizó para detectar la expresión de miR-HSA-509-5p acuerdo con el protocolo del fabricante y de la expresada universalmente
U6
ARN nuclear pequeño se utilizó para un control interno.
Análisis
estadística
las diferencias en la distribución de frecuencias de las variables demográficas seleccionadas, así como rs2735383C /alelo G y genotipos entre los casos y los controles fueron evaluados por las pruebas de chi-cuadrado. El equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) de los controles genotipo distribuciones libres de cáncer fue sometido a una prueba de chi-cuadrado de bondad de ajuste. La fuerza de la asociación entre el rs2735383C /G polimorfismo y el riesgo de cáncer de CRC se estimó mediante la odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC) mediante regresión logística incondicional y ajustada por edad y sexo. la comparación del grupo se analizó mediante la prueba t de Student (dos caras). El análisis estratificado se realizó también por subgrupos de edad, sexo u otras características (estado de fumar, consumo de alcohol de estado, el IMC, la etapa y de historia familiar) para evaluar el estrato RUP relacionados con variables entre los
NBS1
genotipos. Utilizó un modelo lineal se utilizaron para evaluar las diferencias en la actividad de luciferasa y el efecto de rs2735383C /G en el
NBS1
expresión entre los pacientes con CCR. La potencia estadística se calculó utilizando el software de PS (http://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize). Todas las pruebas fueron dos caras utilizando el software SAS (versión 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Estadísticamente significativo nivel se definió como
P
. & Lt; 0,05
Resultados
Los genotipos y CRC riesgo
En el estudio, genotipo cuatro polimorfismos comunes ( rs1805794G /C, 31129G /a, 924T /C y rs2735383C /G) de
NBS1
génica en pacientes con CCR 1076 y 1263 controles sanos. Las frecuencias genotípicas de estos polimorfismos en los controles fueron consistentes con el HWE (
P
& gt; 0,05 para todos). Las distribuciones de genotipo de
NBS1
polimorfismos de los casos y los controles en el descubrimiento y validación del conjunto se presentan en la Tabla 2. Se observó una asociación significativa con el riesgo de CCR para rs2735383C /G, pero no para otros polimorfismos en los dos poblaciones (
P Hotel & lt; 10
-4 para rs2735383C /G en el conjunto de descubrimiento y
P = 0,039 para
rs2735383C /G en el conjunto de validación). Como se muestra en la Tabla 2, los individuos con genotipos rs2735383CC fueron estadísticamente significativas mayor riesgo que los portadores con genotipos rs2735383GG + GC (OR ajustada = 1,52; IC del 95% = 1,20 a 1,99,
P Hotel & lt; 10
-4 para el descubrimiento y establecer OR ajustada = 1,60; IC del 95% = 1,11 a 2,37,
P = 0,025
para el conjunto de validación). Por otra parte, se observó una asociación significativa entre los polimorfismos rs2735383 y el riesgo de CCR cuando se combinan las dos poblaciones (P
& lt; 10
-4).
Además, realizó los análisis de estratificación para evaluar los efectos de rs2735383C /genotipos G en el riesgo de CCR según la edad, sexo, tabaquismo, consumo de alcohol y antecedentes familiares de cáncer en el conjunto de descubrimiento. Como se muestra en la Tabla 3, un aumento significativo del riesgo de CCR asociado con el polimorfismo fue más pronunciada entre los subgrupos de los bebedores. En comparación con el rs2735383GG y genotipos GC, genotipo CC mostró un riesgo 2,2 veces mayor de CCR en los bebedores (OR = 1,70 IC 95% = 1,51 a 2,88,
P
= 0,004). Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente entre las distribuciones de otras variables seleccionadas y el riesgo de CCR.
Efecto de la
NBS1
rs2735383C /G polimorfismo en la actividad transcripcional
hemos construido vectores indicadores de luciferasa utilizando el vector psi-CHECK2 ya sea con el rs2735383C o rs2735383G alelo y transfectar transitoriamente células HCT116 y con hsa-miR-629, hsa-miR-499-5p, y hsa-miR-509- 29-HT 5p, respectivamente. Hemos examinado si el micro ARN tiene un efecto específico de alelo en
NBS1
expresión en células de CRC. El resultado mostró que las células de CRC transitoriamente co-transfectaron HSA-mir-509 imita y vectores que contienen el alelo rs2735383C significativamente disminución de la actividad de la luciferasa, en comparación con vectores de células que contienen el alelo rs2735383G (
P
& lt; 0,05 en las células HCT116 y células HT-29; la figura 1B). Sin embargo, no se encontró diferencia significativa entre este polimorfismo y la actividad de transcripción con hsa-miR-629 y miR-HSA-499-5p en las células de CRC. Estos datos indicaron que rs2735383C /G puede afectar a la transcripción de
NBS1 fotos: por influir en el sitio de unión del microARN a la
NBS1
3'-UTR.
Asociación de rs2735383C /G polimorfismo con
NBS1
la expresión del ARNm
además, examinó el
NBS1
expresión en 29 tejidos de CRC con diferente rs2735383C /G genotipos de QRT-PCR. Como se muestra en la figura 1C, se encontró que los pacientes con el genotipo homocigoto rs2735383CC tenían significativamente más baja
NBS1
niveles de mRNA (media ± error estándar: 0,161 ± 0,037) que los pacientes con la GC (0,363 ± 0,047) o GG ( 0,400 ± 0,050; prueba de ANOVA:
P = 0,026)
genotipos. Además, QRT-PCR se utilizó a examinar si hsa-miR-509-5p se expresa constitutivamente en muestras de tejido de CRC. Como se muestra en la figura 1D, hsa-miR-509-5p se expresa constitutivamente en tejidos de CRC; mientras que no hubo asociación significativa entre la expresión de fondo de hsa-miR-509-5p y el
NBS1
rs2735383C /G genotipos en los tejidos tumorales obtenidos de pacientes con CRC (
P = 0,345
).
Discusión
CRC carcinogénesis es multifactorial. No sólo los factores de riesgo del medio ambiente, sino también a factores genéticos pueden desempeñar un papel esencial en la etiología de la CRC. En este estudio de casos y controles de base hospitalaria, se investigó el papel de cuatro
NBS1
SNPs comunes en la susceptibilidad a la CRC en la población china. Se encontró que hsa-miR-509-5p podría unirse fuertemente a la 3'-UTR de
NBS1
que contiene el alelo rs2735383C, regulando negativamente el nivel de
NBS1
. Por otra parte, en los siguientes análisis estratificados, parecía que provocaron un alto riesgo de este polimorfismo fue especialmente evidente entre los subgrupos de los bebedores.
NBS1
es un regulador clave que participa en la reparación de DSB dirigiendo el complejo de proteínas MRN a los sitios de daño del ADN y la estimulación de la unión de su ADN y la actividad nucleasa. Los principales dominios funcionales de
NBS1
en respuestas al daño de ADN que comprenden el (FHA) conserva de dominio forkhead-asociado y el cáncer de mama carboxi-terminal (BRCT) de dominio, que son importantes en el reconocimiento y la reparación del ADN aberrante [ ,,,0],29-31]. Numerosos informes han puesto de relieve el papel que puede ser decisivo de
NBS1
, una parte importante del complejo MRN, en el mantenimiento de la estabilidad genómica y la prevención de los procesos tumorigénicos mediante la contratación de la reparación y el control de las proteínas durante las pausas de ADN [32, 33]. Por lo tanto, las mutaciones de
NBS1
pueden afectar la función de
NBS1
y la interacción proteína-proteína, y más probablemente aumentar la susceptibilidad de cáncer. Como uno de los polimorfismos más comúnmente investigado, rs1805794G /C se encuentra en el dominio BRCT e influir en la formación de un complejo de vigilancia genoma BRCA1-asociado (BASC), aunque la unión a BRCA1, que es responsable de la detección y reparación de estructuras de ADN aberrantes [ ,,,0],29]. Varias líneas de estudios han investigado la asociación entre el polimorfismo y varios tipos de cáncer [22, 34-37]. Sin embargo, la asociación entre los genotipos variantes
NBS1
rs1805794G /C y el riesgo de cáncer no se conforma en diferentes tipos de cáncer y grupo étnico. Por ejemplo, P. Widlak encontró que los genotipos variante rs1805794 no estaban asociados con la susceptibilidad de CCR en una población polaca [37]. Del mismo modo, nuestros resultados actuales están de acuerdo con el estudio anterior que el polimorfismo rs1805794G /C no está asociado con el riesgo de CCR en población china.
A nuestro entender,
NBS1
31129G /A y 924T /C incluido en nuestro estudio rara vez han sido investigados en los tumores humanos [22, 25]. Y no observamos la relación entre estos dos SNPs y el riesgo de CCR. En cuanto a rs2735383C /G polimorfismo, que se encuentra en 3'-UTR de
NBS1
gen. Varios estudios han investigado la rs2735383C /G polimorfismo con la susceptibilidad al cáncer. Un meta-análisis basado en trece estudios elegibles, incluyendo 7561 casos y 8432 sujetos de control que investigó no se encontró asociación significativa entre los polimorfismos en
génica y cáncer de vejiga [38, 39], NBS1
cáncer de mama [40], neoplasias linfoides [41]. Recientemente, se ha postulado que el polimorfismo rs2735383C mencionada /G podría contribuir al desarrollo de riesgo de cáncer de pulmón. Más interesante, otro estudio chino entre 575 casos de cáncer de pulmón y 575 controles informó de que el rs2735383C /G polimorfismo no se asoció con la susceptibilidad de cáncer de pulmón [42]. En nuestro estudio, rs2735383C /G polimorfismo se asoció significativamente con el riesgo de CCR. Los análisis adicionales de estratificación mostró que el aumento del riesgo asociado con el alelo variante fue más pronunciada en el estado de la bebida. Un análisis más detallado funcional mostró que las sustituciones de nucleótidos de G a C causan nuevo sitio de unión del microARN miR-HSA-509-5p, lo que influye en la actividad transcripcional de
NBS1 Hoteles en
in vitro
, la cual es consistentes con los resultados anteriores [24]. Tomados en conjunto, estos resultados sugieren que la expresión de dynormal
NBS1
ha resultante de las variantes genéticas en
NBS1
por consiguiente afectar a la proteína NBS1 y otras proteínas reparados interactúan en los procesos de reparación del ADN, por tanto, puede modular la CRC susceptibilidad.
Este es el primer estudio que investigó exhaustivamente la que las asociaciones entre los
NBS1
SNPs y el riesgo de CCR. Tuvimos un tamaño de muestra bastante grande para el estudio de casos y controles. Por otra parte, el hecho de que las frecuencias genotípicas entre los controles se ajustan a la ley de desequilibrio de Hardy-Weinberg sugirió la aleatoriedad de la selección del sujeto. Y hemos obtenido un poder 91% Estudio (test de dos caras, α = 0,05) para detectar un OR de 1,52 para los genotipos rs2735383CC (que se produjo a una frecuencia de 16,14% en los controles) en comparación con los genotipos rs2735383GC + GG en el conjunto de descubrimiento, que puede haber mejorado la destacable de nuestro hallazgo.
en conclusión, nuestro estudio sugiere que el polimorfismo rs2735383C /G en el
NBS1
gen puede ser un factor de susceptibilidad genética para el riesgo del CCR en la población china. Por otra parte, nuestros hallazgos podrían requerir estudios de casos y controles más grandes y estudios sobre los mecanismos bien diseñados para verificar.