Extracto
En este estudio, hemos desarrollado un método para modelar la progresión y la detección de cáncer de pulmón basado en la conducta de fumar a nivel individual. El modelo permite la obtención de las características del cáncer de pulmón en una población en el momento del diagnóstico. datos sobre el cáncer de pulmón de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER) de base de datos recogidos entre 2004 y 2008 se utilizaron para adaptarse a la progresión del cáncer de pulmón y el modelo de detección. El modelo ajustado combinado con un modelo de carcinogénesis basados fumar se utilizó para predecir la distribución de la edad, el sexo, el tamaño del tumor, estadio de la enfermedad y el consumo de tabaco en el diagnóstico y los resultados fueron validados con datos independientes de la base de datos SEER recogidos entre 1988 y 1999. El modelo predijo con exactitud la distribución por sexo y edad media de los pacientes de LC de diagnóstico, y razonablemente predecir la distribución de los estadios del tamaño del tumor y la enfermedad conjunta
Visto:. Chen X, Foy M, M Kimmel, Gorlova OY (2014) Modelado la historia natural y la detección de cáncer de pulmón en función del comportamiento de fumadores. PLoS ONE 9 (4): e93430. doi: 10.1371 /journal.pone.0093430
Editor: Dominik Wodarz, Universidad de California Irvine, Estados Unidos de América
Recibido: 12 Diciembre, 2013; Aceptado: March 4, 2014; Publicado: 4 Abril 2014
Derechos de Autor © 2014 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este estudio fue financiado por las siguientes subvenciones: CISNET 5 U01 CA097431 a MK y OG, FAMRI jóvenes clínicos Premio Científico de la Fundación y prevenir el cáncer de subvenciones a OG, Institutos Nacionales de Salud (NIH) concede R01 CA149462 a OYG, R03CA1338885 y R03128025 a IG, CA55769 a MRS, Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China Nº 81201166 de XC , Fondo de Investigación del Programa de Doctorado del Ministerio de Educación de China No. 20120101120165 de XC, Zhejiang clave Ciencia y Tecnología Innovación Equipo 2011R50018 de XC y CA016672 a MD Anderson. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón es una de las enfermedades más mortales en todo el mundo, en gran parte porque la mayoría de los pacientes se presentan con enfermedad en estadio avanzado en el momento del diagnóstico [1], [2]. La mayoría de los pacientes en estadio clínico III o IV de la enfermedad cuando primera vez los síntomas y buscar ayuda médica, lo que resulta en un mal pronóstico. Edad, sexo, tabaquismo, el tamaño del tumor, y el estadio de la enfermedad en el momento del diagnóstico están muy relacionadas con el pronóstico de los pacientes con cáncer de pulmón [3], [4], [5]. En este artículo, utilizamos métodos matemáticos para desentrañar los procesos de detección y la tumorigénesis. El objetivo de este modelo es trazar la línea de tiempo de un individuo de su /su nacimiento hasta el momento de la iniciación del cáncer de pulmón, la progresión, la detección y la muerte. Por lo tanto, se combinaron los modelos de carcinogénesis (el desarrollo del cáncer hasta la primera célula maligna), la progresión del tumor (crecimiento y metástasis), y la detección, para construir un marco para el cáncer de pulmón de modelado en un nivel individual. Utilizando este marco, podríamos inferir características que no pueden ser observados en la práctica clínica, incluyendo la edad del paciente cuando se forman el tumor primario y la metástasis ganglionares y distantes. También hemos sido capaces de evaluar las características que sólo pueden observarse parcialmente, tales como la tasa de crecimiento del tumor y la reconstrucción de cerca las características que pueden ser observados clínicamente, sobre todo, el tamaño del tumor y estadio en el momento del diagnóstico. Este procedimiento puede ser útil para comprender mejor la formación de la población actual del cáncer de pulmón del paciente y la caracterización de las tendencias futuras del cáncer de pulmón con los cambios en la conducta de fumar y métodos de detección.
Materiales y Métodos
1 . pacientes con cáncer de pulmón identificados en la Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales (SEER)
La edad, el sexo, el estadio de la enfermedad, y el tamaño del tumor en pacientes con cáncer de pulmón que fueron diagnosticados entre 1973 y 2008 están disponibles en la base de datos SEER [ ,,,0],6]. Para los pacientes diagnosticados desde 1988 hasta 1999, se utilizó la información sobre el tamaño del tumor, con la puesta en escena determinada de acuerdo con SEER medida de códigos de enfermedades, que clasifican como tumores localizados, regional y distante. Para los pacientes diagnosticados entre 2004 a 2008, se utilizó el sistema de clasificación desarrollado por el Comité Conjunto sobre el Cáncer para obtener el tamaño del tumor y el ganglio metástasis tumoral (TNM) información estadio de la enfermedad. El tamaño del tumor se midió como el diámetro máximo, y se calculó el volumen de acuerdo con la suposición de que un tumor crece como una esfera. Nos re-clasificado los tumores en los grupos de 0 a 20 cm (con incrementos de 1 cm) en función de su diámetro máximo.
2. Carcinogénesis modelado
Para el modelo de carcinogénesis, se utilizó el modelo de dos etapas de la expansión clonal (TSCE) desarrollado por Moolgavkar y Venzon [7] para calcular la edad del paciente en la iniciación del tumor. Este modelo conduce a una fórmula explícita para la distribución de la duración total,
T
, de las dos primeras etapas del proceso de la carcinogénesis (las transiciones de la normal a la célula iniciada e inició a las células malignas), que abarca el tiempo desde el nacimiento de un individuo a la aparición de malignidad [8]. Una modificación basada en la intensidad de fumar modelo TSCE relativa fumar medido en paquetes por día (PPD) para los parámetros del modelo TSCE través de funciones de respuesta (con los parámetros
ν
0,
α
0,
γ
0,
a
1 y
a
2, tal como figuran en el archivo S1 ) fue elegido. duración del tabaquismo se incorporó para producir una función de supervivencia más específico de la edad a la iniciación del tumor por individuo nunca, actuales y ex fumadores. [9], [10], [11].
El generador de la historia de tabaquismo (SHG , versión 5.2.1) [12] Intervención del cáncer y vigilancia de la red de modelado (CISNET), que produce datos de duración e intensidad de fumar para las personas, se incorporó en el modelo basado en TSCE fumar mediante el uso de los parámetros que se enumeran en la Tabla S1. Parámetros para los machos y las hembras se estimó utilizando los datos de Cancer Prevention Study I (CPS-I) y del Estudio de Salud de Enfermeras (NHS), respectivamente. El grupo de autoayuda también se utilizó para generar una edad de muerte por causas distintas al cáncer de pulmón.
3. El crecimiento del tumor y la metástasis de modelado
Para los modelos de crecimiento tumoral y la metástasis, se asumió que el riesgo de la progresión del tumor se basa en la actividad de las células tumorales, y las células tumorales se separan del tumor primario y la transferencia a otra parte del cuerpo, dando lugar a metástasis [13]
3.1. Supuestos
Los siguientes supuestos se hicieron en el crecimiento del tumor y la metástasis de modelado:
.
El tumor primario crece a partir de una sola célula, con un volumen supuesto de 1 × 10
-9 cm
3 [14]. El λ tasa de crecimiento, que está relacionado con el tiempo de duplicación del tumor por la expresión, se determina en el momento de la iniciación del tumor y se supone que siguen siendo los mismos con el tiempo.
La tasa de crecimiento sigue una distribución gamma, con forma y parámetros de escala θ y K.
todas las metástasis se derivan del tumor primario, lo que significa que las células se desprenden del tumor primario en el ξ tasa y se transfieren y se depositan en la tasa de μ en un nuevo sitio de metástasis [ ,,,0],13]. No consideramos que la metástasis secundaria de las metástasis existente.
La actividad de la célula tumoral está relacionada con la rapidez con que el tumor crece y la facilidad con que las células se separan. En concreto, el más rápido del tumor primario crece, más fácil es para que las células se despeguen. Definimos α de actividad de la célula tumoral, a la que la tasa de crecimiento λ es proporcional, λ = ε1 × α (donde ε1 es una constante). La tasa de desprendimiento de células, β, también es proporcional a a, β = ε2 × α (donde ε2 es otra constante). Por lo tanto, donde es un parámetro que representa la relación entre β y λ. Si el tumor con un volumen de S crece de forma exponencial, el número total de células separadas antes de la hora
τ
0 es; suponemos, cuya interpretación es que las células siempre se desprenden del tumor primario, pero no todas las células tumorales se separarán.
Las células desprendidas se transferirán y se depositan en nuevas ubicaciones. La tasa global de transferencia y deposición es μ. μ podría ser un parámetro constante o un parámetro funcional determinado por un proceso biológico, tal como la tasa de síntesis de proteínas que ayudan a la transferencia de las células tumorales a través de la pared del vaso sanguíneo [13].
Las metástasis se definen como cualquiera nodal o distante. Se parte de una diferente tasa μ (μ
n y μ
m) para cada tipo de metástasis, μ
n para ganglionar y μ
m para metástasis a distancia. También asumimos que las células desprendidas pueden trasladarse a los sitios ganglionares al menos tan fácilmente como a sitios distantes (mu
n≥μ
m).
La función de riesgo de metástasis (ganglionar o distante) se relaciona con el número de células tumorales que se han desprendido del tumor primario y se han transferido con éxito y depositados en lugares nodales o distantes. Suponiendo un crecimiento exponencial, las funciones de riesgo de metástasis ganglionares y distantes son y, respectivamente. Las funciones de distribución acumulativa (c.d.f.) se definen a continuación:
con las funciones de la cola (o funciones de supervivencia),. Si, no asumimos células se desprenden del tumor primario, y.
Asunción μ
n≥μ
m implica que, cuando F
n (s) y F
m (s) son las correspondientes funciones de distribución acumulativa definidos anteriormente. tamaños de los tumores primarios en el momento de la iniciación de metástasis ganglionares y distantes, respectivamente, y se denotan.
Se supone que los cambios de actividad de la célula después de la separación del tumor, la transferencia y la deposición en el lugar de la metástasis. Móvil a las localizaciones metastásicas nodales y distantes crecer tres (3λ) o cuatro veces (4λ) más rápido que el tumor primario [13], [15], [16], de manera correspondiente.
El tumor primario tamaño se calcula utilizando el modelo de crecimiento de tumor, dando la creciente tiempo
t
, con una tasa de crecimiento λ constante. Por lo tanto, volvemos a escribir y dónde y son las funciones de densidad de probabilidad (p.d.f.) de tiempo que las metástasis ganglionares y distantes ocurrieron en un grupo de pacientes con el mismo λ tasa de crecimiento del tumor. Entonces, dónde y son los p.d.f. de tiempo que las metástasis ganglionares ya distancia se produjeron en pacientes con tasa de crecimiento del tumor que tiene una distribución Gamma, y es la función de distribución gamma con parámetros y. Entonces, ¿dónde está el p.d.f. de tiempo para los pacientes que sólo tenía metástasis ganglionares (sin metástasis a distancia) en todo el período de tiempo.
4. la detección del cáncer de modelado
Para modelar la detección del cáncer, introdujimos un proceso competitivo de la detección de la enfermedad a través del tumor primario o metástasis ganglionares oa distancia, la adaptación del marco desarrollado por Kimmel y Flehinger. [17]
4.1. Supuestos
Los siguientes supuestos se hicieron en la detección del cáncer de modelado:
.
La detección del cáncer se basa en el método de detección utilizado. El riesgo de detección tiene una relación lineal con el tamaño del tumor. También depende de las razones (por ejemplo, los síntomas o los resultados de una prueba de detección) que llevaron al paciente a buscar atención médica. Para más detalles, véanse las ecuaciones (*) para, y más adelante.
La detección de cáncer se considera un proceso competitivo de detectar el tumor primario o metástasis ganglionares oa distancia. Las funciones de riesgo, de modo dependiente específicos para la detección a través del tumor primario y la metástasis nodales y distantes se indican como,, y respectivamente (*). Entonces el c.d.f. de la detección de tumores primarios y metástasis ganglionares y distantes se designan como D
p (s), D
n (s), y D
m (s), (**) con las funciones de la cola, ,, respectivamente (para más detalles véase las ecuaciones (**)).
también definimos funciones de riesgo dependientes del tamaño del tumor primario para la detección (con independencia del modo de detección, ya sea a través del tumor primario, metástasis ganglionares, o metástasis a distancia), z
00 (s), z
10 (s), z
01 (s), y z
11 (s), donde z
00 (s) es la función de riesgo para detectar, en la talla s, un cáncer sin metástasis detectables; z
10 (s) es el peligro de detectar, a través de cualquier medio, un cáncer con el tumor primario de tamaño s y con metástasis nodales pero no distantes detectables; Del mismo modo, z
01 (s) es la función de riesgo para detectar, en tamaño s, un cáncer con metástasis a distancia pero no nodales detectables; y z
11 (s) es la función de riesgo para detectar, en la talla s, un cáncer con metástasis y su distancia localizable. Asociado con estas funciones de riesgo son la c.d.f. Z
nm (s) antes de que alcancen el tamaño S, con las colas, donde n, m = 0,1.
Las variables observables en el estudio de las metástasis son dependientes del tamaño S tamaños de tumor primario en la detección y los indicadores N y M, donde N, M = 1/0 si hay metástasis ganglionares oa distancia están presentes /ausentes.
la relación entre los supuestos (2) y (3) para la detección modelo se muestra en las siguientes funciones.
Para darle las expresiones explícitas para, las expresiones detalladas de y se requieren. De acuerdo con los supuestos del modelo de metástasis, sabemos que:
Donde 0 & lt; S
0≤S, es el tamaño del tumor primario que era no se observa y Δ se considera la hipótesis de que. representada la probabilidad de un tumor primario con (1) o sin (0) ganglionar (N) o metástasis a distancia (M).
La densidad conjunta /funciones de probabilidad de la variable aleatoria S, N y M se presentan a continuación .
¿Dónde están las funciones de densidad de probabilidad de detección.
El tamaño del tumor depende de probabilidad de que las metástasis ganglionares y distantes están presentes al momento del diagnóstico, y , respectivamente, donde
Sustituir con ,, y obtenemos:
5. Estimación
métodos proporcionados por Kimmel y Flehinger [17] se podrían utilizar para estimar, y no paramétrica. También podemos estimar ,,,, y paramétricamente una vez que se determinan los modelos de crecimiento tumoral y de detección paramétricos. A continuación ofrecemos un ejemplo.
Si se asume que un tumor crece exponencialmente con una tasa de crecimiento λ, y las metástasis modelo descrito anteriormente, tenemos
Si se asume que el peligro de la detección de tumores depende linealmente de la tamaño del tumor, lo que denota la eficiencia de la detección por el tamaño del tumor como α y la etapa dependiente de compensar parámetros como w
0, w
1 y w
2, obtenemos
Correspondientemente (**)
(**)
(**) son cdf de la detección por tamaño o o del tumor primario y metástasis nodales y distantes. El tamaño del tumor primario cuando surgen las metástasis ganglionares ya distancia se denota como,. entonces podemos volver a escribir, como
donde se distribuyen con c.d.f. , Respectivamente, y.
5.1. la estimación basada en la simulación
.
El crecimiento del tumor y la metástasis modelo incluye nueve parámetros (ξ,,,, α, W
0, W
1, W
2). La función de probabilidad conjunta es difícil para maximizar directamente. Sin embargo, el tumor-crecimiento, la metástasis, y los modelos de detección se pueden estimar por separado, una vez que múltiples puntos de datos para el tamaño del tumor y el estadio de la enfermedad están disponibles. Otro método consiste en derivar la función de mínimos cuadrados:, donde es la distribución simulada de la conexión del tamaño del tumor y el estadio y es la distribución conjunta observado, en base a estos parámetros, y aplicar el método de Nelder-Mead [18], [19], [20] para lograr los parámetros de mejor ajuste del modelo. Hemos utilizado el segundo enfoque, ya que no tienen las múltiples mediciones de tamaño del tumor para los individuos para estimar los modelos por separado.
es la función de mínimos cuadrados donde
i
es el estado etapa definida como locales (
i
= 0, sin metástasis ganglionares oa distancia N0M0), ganglionar (
i
= 1, metástasis ganglionares, pero sin metástasis a distancia, N1M0), o distante (
i
= 2, M1),
j
es el número de grupo de tamaño del tumor; es el porcentaje simulada de cáncer de pulmón con un tumor en el rango de tamaño de
j
grupo y
i
fase entre todos el cáncer de pulmón detectado; es el porcentaje observado de cáncer de pulmón con un tumor en el rango de tamaño de grupo j y i etapa entre todos cáncer de pulmón detectado. procedimiento de simulación detallada estaba en S1 Archivo.
Se estimaron los nueve parámetros (
ξ
,,,, η,
W
0,
W
1,
W
2) utilizando los datos de estadificación TNM en la base de datos SEER 2004-2008 para el ajuste del modelo. Dado que los grupos de autoayuda está utilizando el año 2000 como punto de corte para la observación estado vital, las distribuciones conjuntas de tamaño del tumor y estadio de la enfermedad entre 1995 y 1999 fueron elegidos como la salida de la simulación. Los resultados fueron validados con datos independientes de la base de datos SEER recogidos entre 1988 y 1999. Estos años fueron escogidos como más cercano posible 2004-2008 períodos.
Para simular la población LC, en primer lugar, que utilizó el generador de la historia de tabaquismo ( SHG) para generar la población subyacente. Asumimos que el número de personas antes del año 1890 fue de cero y en el año de 1890 había 2877000 recién nacidos (se muestra el número de nacidos vivos en cada año en la Figura S1). Nosotros proporcionamos el año de nacimiento (por ejemplo 1890) y el género (mitad y mitad) de los grupos de autoayuda como entradas y repetimos el grupo de autoayuda para 287700 veces. Luego nos dieron información básica de estas personas, incluyendo el año de la muerte (convertido a partir de la edad de la muerte, A
d, generada por los grupos de autoayuda) y su información de historia de tabaquismo. A continuación se aplica la estrategia de simulación (descrito en el S1 del archivo en la sección 2.1 proceso de simulación) para conseguir candidatos LC y la información de su progresión tumoral. Para el próximo año (por ejemplo 1891), hemos añadido nuevos bebés que nacen de la población subyacente y retiramos las personas que estaban muertos en el año anterior (por ejemplo 1890) de la población, cada vez que él o ella fue CL o personas "normales". Por lo tanto, tuvimos población subyacente, que se aproxima a la población EE.UU. real (figura S2), y la población candidata LC, los cuales fueron considerados como una imperturbable (existente antes de la detección) LC población. Suponiendo que no se produjo ninguna muerte relacionada con LC-antes de la detección, la población LC anual se lograría mediante la aplicación del modelo de detección de la población LC imperturbable.
Resultados
La figura 1 muestra las probabilidades de metástasis ganglionares y metástasis a distancia por el tiempo desde el inicio del tumor. Los parámetros estimados ξ,,,
k Opiniones y en la Tabla 1, que da a las estimaciones de los parámetros del modelo, se utilizaron para dibujar, y. Estas funciones de densidad de probabilidad mostraron que la probabilidad de metástasis nodal y distante comenzó a aumentar rápidamente en 2,5 años (alrededor de 900 días) y 3 años (alrededor de 1100 días) desde el momento de la aparición del tumor, respectivamente. Se alcanzó el más alto en 6,4 años (alrededor de 2.350 días) y 6,8 años (cerca de 2500 días) desde el momento de la aparición de tumores.
= 8,05 × 10
-9, = 2,78 × 10
-9, K = 3,80 y = 1,15.
1. Modelo de fijación
Figura 2 se comparan las características de la población para los años 1995-1999 generados por el modelo ajustado a los datos del SEER (2004-2008). Para tumores de menos de 10 cm de diámetro, la proporción de la enfermedad en estadio N0M0 (sin metástasis ganglionares oa distancia) reproduce más de cerca los datos del SEER (2004-2008). Las proporciones de NxM0- y la enfermedad M1-etapa no se reproducen con la mayor precisión las proporciones de la enfermedad N0M0 etapas, especialmente cuando los tumores son más de 5 cm de diámetro. Para los tumores menores de 1 cm, el modelo predice que alrededor del 50% y el 35% se llevaron a cabo como N0M0 y M1, respectivamente, mientras que los porcentajes reales fueron de 42% y 42%, respectivamente.
(a) la etapa distribución condicional en el tamaño del tumor y (b) la distribución del tamaño del tumor; (C) Comparación de la predicción del modelo 1988-1999 y 1988-1999 SEER, donde los datos se resume de la etapa de distribución depende del tamaño del tumor.
2. Clínicamente la predicción de las características observables
El modelo ajustado fue también validaron mediante la predicción de las características de la población de pacientes de cáncer de pulmón en los Estados Unidos entre 1988 y 1999. El modelo predice tanto la distribución por sexo entre los pacientes de LC y mediana de edad que están muy cerca a los datos SEER 1988-1999 (Tabla 2).
la comparación de la predicción del modelo y los datos, una menor proporción de pacientes fue diagnosticado con la enfermedad localizada de lo que se predijo (Figura 2c). Una de las razones puede ser las diferentes definiciones de estadificación usados. Las distribuciones del tamaño del tumor predichos estaban más cerca de la SEER 2004-2008 que a los datos del SEER 1988-1999 (Figura 3 (a-c)).
3. Predecir las características clínicamente observables
La Tabla 3 resume la predichos pero no clínicamente observables directamente las características de los tumores detectados. El tiempo medio desde la aparición del tumor (cuando aparece la primera célula maligna) a las metástasis nodales y distantes (cuando se acaba de formar y sin embargo no observado) y el diagnóstico es de aproximadamente 4,77, 5,05, y 6,27 años, respectivamente. El tamaño medio de los tumores primarios cuando se forman metástasis ganglionar y distante era de 0,09 cm
3 y 0,24 cm
3, respectivamente. La mediana de edad en el momento de aparición del tumor es de 63 y la tasa de crecimiento promedio corresponde al tumor volúmenes de tiempo de aproximadamente 60 días de duplicación.
Tabla S2 muestra la distribución del tiempo de duplicación por tamaño del tumor y escenario. En la práctica clínica, un tumor primario con metástasis a distancia es más probable que se encuentre con un tamaño más pequeño que una primaria con ninguna o sólo metástasis nodales. Esto conduce a una observación de que un tumor primario con metástasis a distancia crece más lentamente y sigue siendo más pequeño. Esta tabla también demuestra que los tumores de crecimiento más rápido tienden a detectarse en tamaños más grandes.
Discusión
Los parámetros estimados a partir de la distribución conjunta del tamaño del tumor y la etapa en la base de datos SEER 2004-2008 ( Tabla 1) se aplicaron para generar una población de pacientes de cáncer de pulmón entre 1988 y 1999 y validada por comparación de los resultados con los datos de la base de datos SEER de 1988 a 1999. el modelo predice con precisión la distribución por sexo y la edad media de los pacientes con cáncer de pulmón y se aproxima a la distribución de los estadios del tamaño del tumor y la enfermedad articular. La predicción exacta de la distribución por sexo y edad al momento del diagnóstico para 1988-1999 se debe en gran parte a la precisión del modelo basado TSCE fumadores y los grupos de autoayuda. Debido a que el hábito de fumar ha cambiado significativamente en las últimas décadas, la salida es sensible al año en la detección, por lo que no somos capaces de reconstruir el género y la edad al momento del diagnóstico en los datos SEER 2004-2008 con la mayor precisión. Este modelo sobreestima la proporción de pacientes con tumores mayores de 10 cm de diámetro y subestima la proporción de pacientes con tumores de entre 4 y 9 cm. Estas discrepancias son más evidentes para las distribuciones del tamaño del tumor primario en las etapas NxM0 y M1 que en N0M0. La razón podría ser que el intervalo de detección se fija a 1 año de nuestro modelo, mientras que los pacientes pueden visitar a un médico con más frecuencia cuando aparecen los síntomas. Para los tumores menores de 1 cm, el modelo subestima la proporción de pacientes con metástasis a distancia.
También utilizó el modelo ajustado para predecir características de la enfermedad que son difíciles o imposibles de observar en la práctica clínica. De acuerdo con las estimaciones de k y θ de la Tabla 1, la tasa de crecimiento del tumor promedio, es de aproximadamente 4,4, que corresponde a un tumor de volumen de tiempo de aproximadamente 55 a 65 días, dado el modelo de crecimiento de tumor exponencial duplicar. Esta tasa de crecimiento es superior a lo que se ha reportado en los estudios de cribado [21], [22], [23], y por lo tanto la diferencia no es del todo inesperado [24]. Además, la introducción de una tasa de crecimiento dependiente del tiempo o dependiente del tamaño con el modelo de crecimiento del tumor puede mejorar el ajuste del modelo a los datos.
Los peligros para la detección de metástasis ganglionares una vez o distantes se hallan presentes son mucho más grandes que los peligros para la detección cuando solamente el tumor primario está presente (W
1, W
2 & gt; & gt; W
0), lo que refleja la realidad de la detección de la enfermedad en la práctica clínica. La duración media de aparición del tumor a la detección fue de aproximadamente 6 años en nuestro modelo, que es coherente con otros modelos de progresión de la enfermedad [25]. Entre los tumores detectados, el tamaño del tumor primario medio en el momento de la metástasis (nodal o distante) fue de menos de 1 cm de diámetro, que es considerablemente más pequeño que el que implica otras predicciones procedentes de los datos de cribado [17], [26], [27], [28]. Supuestos con respecto a la detección utilizados en los modelos llevaron a esta diferencia. En nuestro modelo, las posibilidades de detección de aumento de cáncer de pulmón después de metástasis ganglionares y distantes ocurren, y el modelo de detección competitiva permite la detección de metástasis del tumor. Este modelo de detección no requiere ninguno de los dos supuestos extremos usados en los estudios anteriores [8], [9], [17]: (1) que la probabilidad de detectar el cáncer es sin cambios cuando las metástasis están presentes, o (2) tipos de cáncer son detectados inmediatamente cuando se produce la diseminación metastásica. Para reducir la complejidad del modelo de progresión estadio de la enfermedad, que no considera la posibilidad de una propagación secundaria de la enfermedad de metástasis ganglionares. Esta puede ser la razón de que el modelo no reprodujo con la mayor precisión la proporción de metástasis ganglionares y distantes como lo hizo la proporción de tumores localizados para tumores con un tamaño superior a 5 cm.
Nuestro marco combina un modelo de carcinogénesis con una modelo de la historia natural del crecimiento del tumor y la progresión, y un modelo de detección, para predecir características de una población de pacientes de cáncer de pulmón. Esta estructura modular permite probar diferentes estrategias de detección. Una limitación de este modelo es que no fuimos capaces de construir la función general de verosimilitud para el modelo en forma analítica, y el procedimiento de estimación de Nelder-Mead utiliza para optimizar el ajuste de mínimos cuadrados es mucho tiempo. Otra limitación es que este marco depende en gran medida de la información generada por el fumar SHG, que tiene que ser actualizado antes de que pueda ser usada para predecir con exactitud las propiedades de las poblaciones de pacientes con cáncer de pulmón en el futuro. No se realizó la simulación por histología, que es otra limitación. Por otra parte, el modelo no tuvo en cuenta la diferencia entre los riesgos de cáncer de pulmón en CPSI /NHS y SEER, mientras que se utilizó directamente la estimación de los parámetros previamente en el modelo de carcinogénesis. No podemos volver a calibrar modelo de carcinogénesis ya que no hay información de fumar se registró en SEER.
Conclusión
Hemos propuesto un modelo para predecir la progresión natural de la enfermedad y la detección de cáncer de pulmón que se basa en la siguiente biológica y clínicamente supuestos razonables: la función de riesgo de la progresión del tumor se basa en la actividad de las células tumorales, que se desprenden del tumor primario y la transferencia a otra parte del cuerpo, dando lugar a metástasis [13]. Por lo tanto, el proceso de metástasis está relacionada con el tamaño del tumor primario y la tasa de crecimiento del tumor (que también está relacionado con la actividad de las células tumorales). La detección de cáncer de pulmón en los pacientes se produce como resultado de la competencia de detección del tumor primario o la metástasis nodal o distante. Se utilizó un modelo TSCE combinado con el generador de la historia de tabaquismo de reproducir la población con tumores incipientes de acuerdo con el número de nacidos vivos anualmente en los Estados Unidos (Figura S1). A continuación se aplica nuestros modelos de la progresión natural tumor y su detección para volver a crear la población de pacientes de cáncer de pulmón en el momento del diagnóstico. datos sobre el cáncer de pulmón a partir de la base de datos SEER recogidos entre 2004 y 2008 se utilizaron para adaptarse a la progresión del cáncer de pulmón y el modelo de detección. El modelo ajustado combinado con un modelo de carcinogénesis se utilizó para reconstruir la distribución de la edad, el sexo, el tamaño del tumor, y el estadio de la enfermedad al momento del diagnóstico, y los resultados mostraron que el modelo predijo con exactitud el género y la edad mediana, y razonablemente predecir el tamaño del tumor y la enfermedad distribución de fase con los datos independientes de la base de datos SEER recogidos desde 1988 hasta 1999. Este marco modelo proporciona una plataforma para estimar el resultado de una estrategia para la prevención secundaria del cáncer de pulmón antes de su aplicación en la clínica.
Información de Apoyo
Figura S1.
número de nacimiento anual en vivo en los Estados Unidos utilizó en la simulación. Durante años, en el que el número de nacidos vivos que faltaba (entre 1890 y 1908) se utilizó el número promedio de nacidos vivos entre 1909 y 1928 (2877000)
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s001
(TIF)
figura S2.
Comparación de la población EE.UU. entre los datos simulados y los datos de la Oficina del Censo; la población simulada se desvía de la población realidad tras año 1984, ya que los grupos de autoayuda no pudo generar nuevos bebés después de 1984. Sin embargo, esperamos que de poca importancia o ningún efecto de que en la población LC, como el cáncer de pulmón es muy rara en individuos jóvenes.
doi: 10.1371 /journal.pone.0093430.s002 gratis (TIF)
Tabla S1.
parámetros de las funciones de respuesta utilizados en el modelo TSCE [10]
doi: 10.1371. /journal.pone.0093430.s003 gratis (DOCX)
Tabla S2.
Tiempo de duplicación por etapas y el tamaño del tumor para la población simulada LC
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s004 gratis (DOCX)
Archivo S1.
texto de apoyo
doi:. 10.1371 /journal.pone.0093430.s005 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos al Departamento de Publicaciones Científicas en el MD Anderson de asistencia editorial.