Extracto
Antecedentes
cáncer no microcítico de pulmón no microcítico (CPNM) que los pacientes puerto receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) mutaciones benefician de recibir un inhibidor de la EGFR tirosina quinasa (TKI); Sin embargo, la supervivencia posterior a la progresión (PPS) después del tratamiento con EGFR-TKI no ha sido suficientemente estudiada.
Métodos
Se revisaron retrospectivamente los datos clínicos de la Fase IV o recurrente pacientes con CPNM que albergaban mutaciones de EGFR y que recibieron EGFR-TKI como su tratamiento de primera línea en nuestro instituto entre 2009 y 2011.
resultados
en total, 36 pacientes recibieron tratamiento EGFR-TKI como su tratamiento de primera línea. De esos 36 pacientes, 30 experimentaron recurrencia y se inscribieron en este estudio. La supervivencia media libre de progresión (PFS) de estos pacientes fue de 8,2 meses. Doce pacientes recibieron tratamiento EGFR-TKI más allá del diagnóstico de la enfermedad progresiva (PD), y 8 recibieron terapia de segunda línea. El PPS después del tratamiento EGFR-TKI fue de 9,1 meses, y la supervivencia después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI en aquellos pacientes tratados con quimioterapia de segunda línea fue de 13,9 meses. El sitio de recaída fue investigado y la SSP en pacientes EGFR-TKI-tratados con la recaída en el cerebro (11,6 meses) mostró una tendencia hacia una mayor SSA en comparación con los pacientes con recaída en otros sitios (8,2 meses). La mediana de PPS después del tratamiento EGFR-TKI también mostró la misma tendencia en cada grupo (12,9 y 9,2 meses, respectivamente).
Conclusiones
El PPS después del fracaso-EGFR TKI del tratamiento fue de 9,1 meses, mientras que la supervivencia de los pacientes que se sometieron a quimioterapia de segunda línea después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI fue de 13,9 meses, comparable con la supervivencia global de los pacientes sin mutación del EGFR, como se informó anteriormente. El pronóstico de estos pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR variaron según los sitios de recidiva después de la primera línea de tratamiento de EGFR-TKI. De particular interés fue el pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales, que tendían a ser mejor que la de los pacientes con metástasis a otros sitios
Visto:. Kogure Y, Saka H, Oki M, Saito TI, Ahmed SNM, Kitagawa C, et al. (2015) post-progresión de la supervivencia después de EGFR-TKI de avanzada no pequeñas de pulmón de células cancerosas que alberguen mutaciones del EGFR. PLoS ONE 10 (8): e0135393. doi: 10.1371 /journal.pone.0135393
Editor: Alfons Navarro, Universidad de Barcelona, ESPAÑA
Recibido: 1 de mayo de 2015; Aceptado: 21 de julio de 2015; Publicado: 11 Agosto 2015
Derechos de Autor © 2015 Kogure et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del papel
financiación:.. los autores no tienen ningún soporte o financiación reportar
Conflicto de intereses: los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes intereses en competencia. Hideo Saka está recibiendo donaciones de Daiichi-Sankyo Co., Ono Pham. Co., AstraZeneca Co., Ili Lilly Co. y Bayer Co. Kazuyoshi Imaizumi está recibiendo donaciones de AstraZeneca Co. y Ili Lilly Co. No hay conflictos de declarar para los autores restantes. Esto no altera la adhesión de los autores a PLoS ONE políticas en los datos y materiales de uso compartido.
Introducción
En informes anteriores, el cáncer no microcítico de pulmón avanzado de células (CPNM) de los pacientes que albergan factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR) mutaciones recibieron un inhibidor de quinasa del EGFR-tirosina (ITC) y lograron una supervivencia libre de progresión (SLP) de 10 meses y una supervivencia global (OS) de 24 meses [1-5]. Este fue un pronóstico notablemente mejorada cuando se compara con el sistema operativo informado de aproximadamente 14 meses que se logró en pacientes con mutaciones de EGFR negativo que recibieron el tratamiento con un agente citotóxico contra el cáncer [6, 7].
Post-progresión supervivencia (PPS) se define como el tiempo de supervivencia con enfermedad progresiva (PD) después del tratamiento primario [8]. PPS se puede estimar mediante el cálculo de la diferencia entre OS y PFS. PPS después del tratamiento EGFR-TKI se estima en aproximadamente 14 meses, pero actualmente no hay datos publicados sobre PPS después del tratamiento EGFR-TKI. En pacientes con NSCLC avanzado para el que se recomienda la quimioterapia, no se sabe si el sistema operativo en pacientes sin mutación del EGFR es equivalente a PPS de pacientes con mutación positiva del EGFR tras el fracaso del tratamiento EGFR-TKI. En el presente estudio, se investigó PPS después de fracaso del tratamiento EGFR-TKI y los tratamientos después del tratamiento con EGFR-TKI.
Materiales y Métodos
Los sujetos
Los datos fueron recolectados retrospectivamente a partir de registros médicos. Los pacientes en estadio IIIB /IV o recurrente con CPNM mutaciones de EGFR activos, un estado funcional ECOG (PS) de 0-3, y recibieron tratamiento EGFR-TKI en nuestro instituto. El estudio se realizó entre enero de 2009 y diciembre de 2011. En la práctica clínica habitual, el tratamiento de EGFR-TKI a menudo se continuó hasta PD clínica más allá de los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos PD (RECIST). En el presente estudio, la EP no se basó en los criterios RECIST ver. . 1.1, pero en el juicio clínico del médico a cargo
Este estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Centro Médico de Nagoya el 19 de febrero, 2014 (número de registro: 2013-722). No se obtuvo el consentimiento informado ya que este estudio fue un estudio observacional. Los registros de pacientes fueron identificados y anónimos de-antes del análisis. SLP y la SG se midieron a partir de la fecha de comenzar el tratamiento con EGFR-TKI. La supervivencia después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI se midió a partir de la fecha de terminación del tratamiento con EGFR-TKI.
Métodos Estadísticos
PFS, PPS, y el sistema operativo se evaluaron utilizando el método de Kaplan-Meier y compararon mediante la prueba de log-rank. Los análisis se realizaron utilizando SPSS Statistics 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Treinta pacientes que recibieron tratamiento inicialmente EGFR-TKI y que demostraron PD entre enero de 2009 y diciembre de 2011 se incluyeron (Fig 1), y sus características se muestran en la Tabla 1.
EGFR, receptor del factor de crecimiento epidérmico; m +, mutación positiva; PD, enfermedad progresiva; . BSC, mejor tratamiento de soporte
La mayoría de los pacientes eran mujeres (86,7%) y la mediana de edad fue de 76 años (rango: 38-97). Sólo 1 paciente recibió erlotinib como su EGFR-TKI, mientras que los otros recibieron gefitinib. El sitio más común de recidiva inicial fue derrame pleural (13 casos), seguido de los pulmones (8 casos), hueso (6 casos), y el cerebro (5 casos, incluyendo múltiples recurrencias). El PS ECOG más común en el momento de la EP con el tratamiento con EGFR-TKI fue de 1 (16 pacientes). Después de la EP, 8 pacientes fueron sometidos a la terapia de segunda línea, 12 continuaron el tratamiento EGFR-TKI, y 10 recibieron mejor tratamiento de soporte (BSC). Todos los 12 pacientes que recibieron tratamiento con EGFR-TKI después de su PD inicial continuaron el tratamiento sin tomar unas vacaciones en el tratamiento de EGFR-TKI. Entre los pacientes que se sometieron a la terapia de segunda línea, 6 pacientes recibieron carboplatino + pemetrexed, 1 paciente recibió S-1, y 1 paciente recibió pemetrexed. La mediana de SSA en todos los pacientes fue de 8,1 meses (rango: 3.9 a 12.3; la figura 2A), mientras que la mediana de SG fue de 20,5 meses (rango: 14,8-26,3; Figura 2B). La mediana PPS fue de 9,1 meses (rango: 7,1 a 11,0; Figura 2C)., Que era un poco más bajo que el PPS estimado de 12,4 meses
A, la supervivencia libre de progresión (SLP); B, la supervivencia global (SG); y C, después de supervivencia de progresión (PPS).
El PPS de los pacientes se analizó sobre la base de un tratamiento posterior (figura 3A) y demostró mejoras en el tratamiento de segunda línea (11,4 meses) en comparación con las de todos los sujetos. El PFS de los pacientes que recibieron terapia de segunda línea fue de 3,4 meses (rango: 0,0 a 10,8; figura 4A). Uno de los 5 pacientes recibieron quimioterapia después de la progresión del tratamiento EGFR-TKI más allá de la EP. En total, 9 pacientes recibieron quimioterapia después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI y su tiempo medio de supervivencia fue de 13,9 meses. (Rango: 2,5 a 24,4; la figura 4B)
A, la supervivencia después de la progresión (PPS) de acuerdo con terapia secuencial; B, supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes EGFR-TKI tratados por el sitio de la recaída .; C, PPS según el sitio de la recaída. PD, enfermedad progresiva; BSC, mejor tratamiento de soporte
A, PFS de los pacientes que recibieron terapia de segunda línea.; B, El tiempo de supervivencia después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI entre los pacientes que recibieron quimioterapia de segunda línea. PFS, la supervivencia libre de progresión.
El puesto de progresión posterior tratamiento fue examinado por el sitio de recurrencia. Todos los pacientes con metástasis cerebrales continuaron el tratamiento EGFR-TKI. La mayoría de los pacientes con recurrencias de efusión pulmonar y pleural se cambiaron a diferentes agentes anti-cáncer (Fig 5). El PFS fue examinado por el sitio de recurrencia (Figura 3B). La SLP del grupo de metástasis cerebrales (11,5 meses, rango: 2,9-20,0) era más larga que la del grupo de recurrencia (8,1 meses, rango: 5.6 a 10.6), aunque no se observó una diferencia significativa (p = 0,605). PPS en el sitio de recurrencia mostró una tendencia similar: 12,7 meses para el grupo de metástasis cerebrales y 9,1 meses para los otros grupos (p = 0,465; figura 3C) guía empresas
Discusión
. fase anterior se llevaron a cabo estudios III para comparar la SLP entre EGFR-TKI y un agente anti-cáncer como terapia de primera línea para pacientes con CPNM EGFR mutado. El presente estudio se centró en el tratamiento post-PPS por primera vez. En el presente estudio, la SLP (8,1 meses) y OS (20,5 meses) fueron más cortos que los que ya se ha informado con EGFR-TKI como tratamiento inicial (PFS: 10 meses, SO: 24 meses) [1-5], pero estaban dentro de del rango esperado teniendo en cuenta que fueron extraídos de la base de datos de la práctica clínica habitual, donde los pacientes con un EG pobres y aquellos con disfunción de órganos se mezclan (a diferencia de los estudios clínicos). Además, el PPS (9,1 meses) fue relativamente más corto.
tratamiento de EGFR-TKI sólo es eficaz para los pacientes con mutación positiva del EGFR. Por lo tanto, las estrategias terapéuticas y pronósticos difieren dependiendo de la presencia o ausencia de EGFR mutación. Es de destacar que la tasa de mutación positiva del EGFR en el Este de Asia (30%), incluyendo Japón, es más alta que en Europa y los Estados Unidos (8%) [9-11]. Estudios de fase III comparativo, usando un sistema operativo como criterio principal de valoración, se han subdividido en grupos de pacientes EGRF-positivos y negativos, y en consecuencia redujo el número de casos acumulados y limitado los análisis o conclusiones que pueden extraerse de los datos.
El sistema operativo de los pacientes avanzados sin mutación del EGFR NSCLC en Japón es de aproximadamente 14 meses [6, 7]. El tiempo de supervivencia de los pacientes con mutación positiva del EGFR que recibieron quimioterapia de segunda línea después de la terminación del tratamiento EGFR-TKI fue de 13,9 meses, como se muestra en el presente estudio. Por lo tanto, el sistema operativo de los pacientes con mutaciones de EGFR negativo era equivalente al tiempo de supervivencia de los pacientes mutación positiva del EGFR. Si el sistema operativo de los pacientes sin mutación del EGFR es equivalente al tiempo de supervivencia de los pacientes con mutación positiva del EGFR, la calidad del estudio se puede mantener incluso si los pacientes con mutación positiva del EGFR con el fracaso del tratamiento EGFR-TKI se incluyen en un estudio clínico convencional de los pacientes sin mutación del EGFR. La planificación de un estudio clínico con estos criterios de elegibilidad se aceleraría la realización del estudio, en comparación con un estudio convencional que incluía pacientes sólo mutación del EGFR-negativos.
La tasa de recurrencia de metástasis cerebrales se informó a ser baja en los pacientes que recibieron tratamiento EGFR-TKI [12, 13]. EGFR-TKI apenas pasa a través de la barrera sangre-cerebro [14, 15]; Por lo tanto, los efectos del tratamiento EGFR-TKI en metástasis cerebrales siguen siendo controvertidos. En el presente estudio, 4 de cada 5 pacientes con metástasis cerebrales después del tratamiento EGFR-TKI se sometieron a radioterapia para las metástasis cerebrales, y todos continuaron el tratamiento EGFR-TKI. PFS tendió a ser mayor en los pacientes con metástasis cerebrales que en aquellos con recurrencia en otros sitios. En los pacientes con CPNM con progresión después del tratamiento focal EGFR-TKI, el tratamiento de EGFR-TKI se continuó junto con el tratamiento local, proporcionando el control de la enfermedad a largo plazo [16]. Estos resultados sugieren que, incluso en pacientes con metástasis cerebrales, para los que el tratamiento EGFR-TKI es menos eficaz, la supervivencia puede ser extendido por la continuación del tratamiento EGFR-TKI después de la radioterapia tanto tiempo como EGFR-TKI sigue siendo eficaz en las lesiones extra-craneales.
Recientemente, Nishie et al. [17] y Watanabe et al. [18] informó de la eficacia del tratamiento EGFR-TKI que continuó incluso después de fracaso del tratamiento EGFR-TKI (llamado más allá de PD). Watanabe et al. no describieron los sitios de recurrencia en los casos de fracaso del tratamiento EGFR-TKI, pero Nishie et al. informaron de que, como resultado de análisis multivariado, metástasis cerebrales no se correlacionaron con la supervivencia. En el presente estudio, sólo los pacientes con recurrencia de las lesiones intracraneales fueron sometidos a tratamiento más allá de la EP tras el fracaso del tratamiento EGFR-TKI. Esto sugiere que la decisión de si debe o no continuar con el tratamiento de EGFR-TKI en la práctica clínica habitual se determina con base en el sitio de recurrencia tras el fracaso del tratamiento EGFR-TKI. En el futuro, en la planificación de un estudio clínico sobre los efectos del tratamiento con EGFR-PKI más allá de PD después de fracaso del tratamiento de primera línea de EGFR-TKI, debemos recopilar datos sobre los sitios de recurrencia para examinar si los sitios se correlacionan con la eficacia del EGFR tratamiento TKI más allá de PD.
Este estudio retrospectivo con períodos de formación de imágenes que varían estaba limitada por el hecho de que la SLP no se pudo determinar con precisión. Además, no se especificó el tratamiento posterior.
Conclusiones
Los PPS y SO resultados de este estudio deben ser confirmados por un estudio prospectivo de cohortes o para aumentar la capacidad de acumular casos en el futuro clínica estudios. Los pronósticos variaron con los sitios de recidiva después de la primera línea de tratamiento de EGFR-TKI. Es de destacar que el pronóstico de los pacientes con metástasis cerebrales tienden a ser mejor que en aquellos con metástasis a otros sitios. Estos resultados podrían facilitar el desarrollo de estrategias terapéuticas más allá de diagnóstico PD después de fracaso del tratamiento de primera línea de EGFR-TKI.