Extracto
Antecedentes
a múltiples fármacos células cancerosas resistentes son difíciles de erradicar por la ineficacia de los medicamentos contra el cáncer convencionales. Además de escapar de los efectos citotóxicos de la quimioterapia, sino que también evitan los efectos pro-inmunogénicas inducidas por medicamentos contra el cáncer: de hecho no son bien reconocidos por las células dendríticas de acogida y no provocan una inmunidad antitumoral duradera. Todavía no se ha investigado si las células resistentes a múltiples fármacos tienen una capacidad diferente para inducir la inmunosupresión que los quimiosensibles. Hemos tratado esta cuestión en las células sensibles a la quimioterapia y el cáncer resistente a múltiples fármacos humanos y murinos.
Resultados
Se encontró que la actividad y la expresión de indoleamine 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), que cataliza la conversión de triptófano en la quinurenina metabolito inmunosupresor, fue mayor en todas las células resistentes a múltiples fármacos analizados y que la inhibición IDO1 reduce el crecimiento de tumores resistentes a los fármacos en animales inmunocompetentes. En las células chemoresistant la actividad basal de JAK1 /STAT1 y la señalización JAK1 /STAT3 fue mayor, el inhibidor de STAT3 se redujo reguladas PIAS3, y la producción autocrina de STAT3-objetivo y IDO1-inductores de citoquinas IL-6, IL-4, IL- 1β, IL-13, TNF-α y CD40L, se incrementó. La interrupción de la señalización JAK /STAT bajó la actividad IDO1 y revirtió los efectos pro-quinurenina inmunosupresores inducidos, según lo revelado por la proliferación restaurado de los linfocitos T en células chemoresistant STAT-silenciada.
Conclusiones
Nuestro trabajo demuestra que las células resistentes a múltiples fármacos inmunosupresores tienen una actitud más fuerte que las células sensibles a la quimioterapia, debido a la activación constitutiva del eje de la vía JAK /STAT /IDO1, dando así como resultado la quimioterapia y la inmuno-evasiva. La interrupción de este eje puede mejorar significativamente la eficacia de los protocolos de quimioterapia-inmunoterapia contra tumores resistentes
Visto:. Campia I, Buondonno I, Castella B, Rolando B, Kopecka J, Gazzano E, et al. (2015) Un autocrina de citoquinas /JAK /STAT-señalización induce la síntesis de múltiples fármacos kinurenina células cancerosas humanas resistentes. PLoS ONE 10 (5): e0126159. doi: 10.1371 /journal.pone.0126159
Editor Académico: Michael Platten, Hospital de la Universidad de Heidelberg, Alemania