Extracto

terapias dirigidas moleculares han sido el foco de recientes ensayos clínicos para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario epitelial recurrente (EOC). La mayoría no ha ido bien como monoterapias para mejorar la supervivencia de estos pacientes. Poor biodisponibilidad, la falta de biomarcadores predictivos, y la presencia de múltiples vías de supervivencia todos pueden disminuir el éxito de un agente vectorizado. El dasatinib es un inhibidor de la tirosina quinasa de las quinasas de la familia Src (SFK) y en los estudios preclínicos han demostrado tener una actividad sustancial en EOC. Sin embargo, cuando se evaluó en un ensayo clínico de fase 2 para pacientes con recurrente o persistente EOC, se encontró que tienen actividad mínima. La hipótesis de que las pantallas de letalidad sintética realizaron utilizando una biblioteca siRNA diseñado de manera convincente sería identificar objetivos moleculares segundo sitio que podría crear sinergias con la inhibición SFK y mejorar la eficacia de dasatinib. El uso de un enfoque sistemático, se realizó el cribado primario de siRNA utilizando una biblioteca centrada en 638 genes correspondientes a una red centrada en EGFR, HER2, y las proteínas de andamiaje SFK-BCAR1, NEDD9, y EFS para detectar células EOC en combinación con dasatinib. Seguimos con los estudios de validación, incluyendo la detección de deconvolución, PCR cuantitativa para confirmar el silenciamiento de genes eficaz, la correlación de la expresión génica con la sensibilidad dasatinib, y la evaluación de la relevancia clínica de accesos utilizando datos sobre el cáncer de ovario TCGA. Una lista refinada de cinco candidatos (
CSNK2A1
,
DAG1
,
GRB2
,
PRKCE
, y
Vav1
) fue identificado como muestra el mayor potencial para mejorar la sensibilidad al dasatinib en EOC. De estos,
CSNK2A1
, que codifica para la subunidad alfa catalítica de la proteína quinasa CK2, se seleccionó para evaluación adicional. Se observó actividad sinérgica del inhibidor clínicamente relevante de CK2, CX-4945, con dasatinib en la reducción de la proliferación celular y el aumento de la apoptosis en varias líneas celulares de EOC. Este enfoque general a la mejora de la eficacia del fármaco se puede aplicar a otros agentes dirigidos que se han mostrado de manera similar pobre actividad clínica

Visto:. Pathak HB, Zhou Y, Sethi G, Hirst J, Schilder RJ, Golemis EA, et al . (2015) Una pantalla de letalidad sintética usando una biblioteca de siRNA enfocada para identificar sensibilizadores a la terapia de dasatinib para el tratamiento de cáncer ovárico epitelial. PLoS ONE 10 (12): e0144126. doi: 10.1371 /journal.pone.0144126

Editor: Sandra Oršulić, el Cedars-Sinai Medical Center, Estados Unidos