Extracto
Antecedentes
Los estudios recientes sobre la asociación entre la glutatión S-transferasa (T1
GSTT1
) polimorfismo y el riesgo de cáncer de próstata mostraron resultados no concluyentes. Para aclarar esta posible asociación, se realizó un meta-análisis de estudios publicados
Métodos
Los datos se obtuvieron de las siguientes bases de datos electrónicas:. Pubmed, Embase, y la Chinese Biomedical Database (CBM). Se utilizó el odds ratio (OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC 95%) para evaluar la fuerza de la asociación. Se resumieron los datos sobre la asociación entre el
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null genotipo y el riesgo de cáncer de próstata en la población en general, y de subgrupos realizaron análisis por grupo étnico, ajustado RUP, y los tipos de controles.
Resultados
en última instancia, un total de 43 estudios con un total de 26.393 sujetos (9.934 casos y 16.459 controles) fueron elegibles para el metanálisis. En general, hubo una asociación significativa entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,14, IC del 95% 1.1 a 1.29, P = 0,034). El metanálisis de ajustado RUP también mostró una asociación significativa entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,34; IC del 95%: 1,09 a 1,64; p = 0,006). Resultados similares se encontraron en el análisis de subgrupos por grupo étnico y tipos de controles.
Conclusión
Este meta-análisis demuestra que
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null genotipo se asocia con la susceptibilidad al cáncer de próstata, y
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genotipo nulo contribuye a un mayor riesgo de cáncer de próstata
Visto:. Yang Q, Du J, Yao X (2013) Asociación significativa de la glutatión S-transferasa T1 genotipo nulo con cáncer de próstata riesgo: Un meta-análisis de 26.393 sujetos. PLoS ONE 8 (1): e53700. doi: 10.1371 /journal.pone.0053700
Editor: Georgina L. Hold, Universidad de Aberdeen, Reino Unido
Recibido: 8 Agosto, 2012; Aceptado: 3 de diciembre de 2012; Publicado: 24 Enero 2013
Derechos de Autor © 2013 Yang et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen el apoyo o la financiación para reportar
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de próstata es una causa común de mortalidad por cáncer y una de las neoplasias más frecuentemente diagnosticado en los hombres [1], [2]. La identificación de factores de riesgo para el cáncer de próstata es de importancia crítica para el desarrollo de intervenciones potenciales y ampliar nuestra comprensión de la biología de esta enfermedad [2], [3]. productos endógenos y los factores ambientales podrían resultar en la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y metabolitos de nitrógeno que causa lesión de la célula y la inestabilidad genética, y más resultado en la carcinogénesis de próstata en [2]. (GST) glutatión S-transferasas jugar un papel activo en la desintoxicación de una variedad de agentes carcinógenos endógenos o exógenos por el glutatión (GSH) Conjugación [4], [5]. Estas enzimas también juegan un papel crucial en la protección de ADN del daño oxidativo por ROS [4], [5]. En los seres humanos, GST super familia se compone de muchos citosólica, mitocondrial, y las proteínas microsomales, y la familia citosólica tiene ocho clases distintas alfa, kappa, mu, omega, pi, sigma, theta, zeta y [6]. La clase de theta GST es codificada por el T1 glutatión S-transferasa (
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) gen localizado en el brazo largo del cromosoma 22 (22q11.23), y la eliminación homocigótica (genotipo nulo) de
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gen causa la ausencia completa de GST enzimas de actividad [7], [8]. En 2009,
se informó genotipo y de próstata GSTT1 nulo
riesgo de un meta-análisis sobre la asociación entre. Este meta-análisis que incluyó 22 estudios (3.837 casos y 4.552 controles) concluyó que no hubo asociación entre el
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nula genotipo y de próstata de riesgo [9]. Sin embargo, este meta-análisis incluyó tamaño de la muestra relativamente pequeña, y muchos nuevos estudios recientemente han examinado la asociación entre el
genotipo y de próstata GSTT1 nulo
riesgo [10] - [20], pero los resultados siguen siendo poco concluyentes e inconsistente. Por lo tanto, para aclarar esta posible asociación, se realizó un meta-análisis actualizado de los estudios publicados, que puede proporcionar una evidencia de la asociación de
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nula genotipo y de próstata de riesgo.
Materiales y Métodos
identificación y Elegibilidad de los estudios pertinentes
los datos se obtuvieron de las siguientes bases de datos: PubMed, Embase y y Chinese Biomedical Database (CBM). Se identificaron publicaciones relevantes a través de una búsqueda en la literatura utilizando la siguiente estrategia de búsqueda: ( "El glutatión S-transferasa T1" o "
GSTT1
" o "
GSTT
") y ( "cáncer de próstata" o "carcinoma de próstata"). Bibliografía adicional se recogió de referencias cruzadas dentro de los dos artículos originales y de revisión. No se aplicó ninguna restricción de idioma. Un estudio se incluyó en el metanálisis actual si: (1) que se publicó hasta mayo de 2012; (2) que era un estudio de casos y controles; (3) los sujetos de control son libres de cáncer de próstata, independientemente de si tenían hiperplasia prostática benigna (HPB) o no. Se excluyeron los estudios de genealogías basadas en la familia con varios casos afectados por familia debido a que el análisis se basó en consideraciones de vinculación. Cuando un estudio informó los resultados en diferentes grupos étnicos, los tratamos como estudios separados.
Extracción de datos
La información se extrae cuidadosamente de todas las publicaciones elegibles de forma independiente por dos de los autores de acuerdo con la inclusión criterios enumerados anteriormente. Las discrepancias se resolvieron mediante discusión entre todos los autores. Los datos extraídos de los estudios seleccionados incluyeron autor, año de publicación, país, el origen étnico, la definición de los casos, las características de los controles, el número total de casos y controles, la frecuencia del genotipo
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polimorfismo, y ajustado odds ratio ( OR) y su intervalo de confianza del 95% (IC del 95%). Diferentes descensos se clasificaron como caucásicos, asiáticos del este, africanos, indios y otros. Si los datos de frecuencia de genotipos originales no estaban disponibles en los artículos pertinentes, se envía una solicitud al autor correspondiente para obtener datos adicionales. En los hechos, se enviaron dos solicitudes, pero no se obtuvieron respuestas.
Métodos estadísticos
La fuerza de la asociación entre el
genotipo y el cáncer de próstata GSTT1 nulo
riesgo se evaluó mediante el cálculo del OR agrupado con su IC del 95%. Los OR agrupados se obtuvieron utilizando cualquiera de los efectos fijos (método de Mantel-Haenszel) [21] o de efectos aleatorios (método de DerSimonian y Laird) modelos [22], y la importancia de la OR combinado fue determinada por la Z-test. La heterogeneidad hipótesis se comprobó mediante la prueba de Chi-cuadrado, calculado para Q-estadística [23] y el I
2 estadística [24]. Una estadística significativa Q (P & lt; 0,10) o I
2 Estadística (I
2 & gt; 50%) indicó evidente heterogeneidad entre los estudios, y se seleccionó el modelo de efectos aleatorios para poner en común las RUP. De lo contrario, se seleccionó el modelo de efectos fijos para poner en común las RUP. Los análisis de subgrupos se realizaron por el origen étnico, ajustado RUP, y los tipos de controles. Los análisis de subgrupos se realizaron en primer lugar por RUP ajustados incluyendo análisis de subgrupos de ajustado RUP y el análisis de subgrupos de las RUP no ajustados. Análisis de subgrupos se realizó entonces la etnia y etnias se clasificaron como caucásicos, asiáticos del este, africanos, indios y otros. Por último, se realizaron análisis de subgrupos según los tipos de controles. El sesgo de publicación se investigó con el gráfico de embudo. El gráfico en embudo debe ser asimétrica cuando hay un sesgo de publicación, y la asimetría del gráfico en embudo fue evaluado por el método de prueba de regresión lineal de Egger [25]. Los análisis se realizaron utilizando el software Stata versión 11 (StataCorp LP, College Station, TX). Un valor de p menor de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo, y todos los valores de p son dos caras.
Resultados
Características de los estudios elegibles
Había 97 artículos relevantes para la búsqueda Es decir, y se excluyeron 50 artículos (39 registros superpuestos; 4 no eran estudios de casos y controles; 3 no exploró
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polimorfismo; 2 fueron meta-análisis; 2 eran revisiones), dejando 47 estudios para la publicación completa revisión [10] - [20], [26] - [61] (Figura S1). De éstos, se excluyeron 6 estudios (2 eran críticas; 2 fueron sólo caso de los estudios; 1 estaba basada en la familia estudio de casos y controles; 1 se puso estudio superposición) [56] - [61], dejando 41 estudios [10] - [ ,,,0],20], [26] - [55] (Figura S1). Un estudio informó los resultados en dos grupos étnicos diferentes [37] y un estudio informó los resultados en dos grupos [11], y los trató como estudios separados. Por último, se utilizaron un total de 43 estudios independientes con un total de 26, 393 sujetos (9, 934 casos y 16, 459 controles) en el metanálisis actual [10] - [20], [26] - [55] . Características de los estudios elegibles para el metanálisis actual se presentan en la Tabla 1. Los 43 estudios independientes consistieron en 21 caucásicos, asiáticos del este 6, 6, 2 Indins africanos y 6 poblaciones mixtas. Se informó OR ajustadas con sus correspondientes IC del 95% en 13 estudios [11] - [13], [26], [28],. Hubo 7 estudios utilizaron pacientes con HBP como los controles [10], [12], [17], [18], [29], [35], [51], mientras que sólo 4 estudios utilizaron los controles con exclusión de los pacientes con HBP [10 ], [12], [17], [28].
meta-análisis
El resumen de metanálisis para
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genotipo nulo con la próstata el riesgo de cáncer se muestra en la Tabla 2.
en general, hubo una asociación significativa entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,14; IC del 95%: 1.01- 1,29, P = 0,034) (Figura 1). El metanálisis de ajustado RUP también mostró una asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,34; IC del 95%: 1,09 a 1,64; p = 0,006) (Figura 2).
En el análisis de subgrupos se realizó en primer lugar por el origen étnico (caucásicos, asiáticos del este, africanos e indios). Hubo una asociación evidente entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata en los caucásicos (OR = 1,17, IC del 95%: 1,01 a 1,35; p = 0,044), los asiáticos del este (OR = 1,28, IC del 95% 1,07 a 1,54; p = 0,007), y los indios (OR = 2,09, IC del 95%: 1,60 a 2,74; p. & lt; 0,001), pero no en los africanos (OR = 0,72, IC del 95%: 0,23 a 2,34; p = 0,571)
En el análisis de subgrupos de los controles de la HBP, no hubo asociación evidente entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,15; IC del 95%: 0,73 a 1,80; p = 0,549) . En el análisis de subgrupos de los controles sin la HPB, había una asociación evidente entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (OR = 1,41; IC del 95%: 1,06 a 1,88; p = 0,020).
Evaluación del sesgo de publicación
Tanto gráfico de embudo y la prueba de Egger se realizaron para evaluar el sesgo de publicación de los estudios. La forma de los gráficos en embudo no reveló ninguna evidencia de asimetría obvia para cualquier modelo genético en el meta-análisis general y de subgrupos (Figura 3). A continuación, se utilizó la prueba de Egger para proporcionar evidencia estadística de la simetría gráfico en embudo. Los resultados todavía no sugieren ninguna prueba evidente de sesgo de publicación para cualquier modelo genético (P
prueba de Egger = 0,117). Por lo tanto, no hay riesgo evidente de sesgo en este meta-análisis.
Discusión
La susceptibilidad genética al cáncer ha sido un foco de investigación y muchos de asociación genética meta-análisis han sido publicados para encontrar algunos de los posibles polimorfismos de susceptibilidad [3], [10] - [20], [26] - [55]. Estudios previos que evaluaron la asociación entre el
genotipo y el cáncer de próstata GSTT1 nulo
riesgo reportaron resultados no concluyentes e inconsistentes. Por lo tanto, para llegar a una conclusión fiable para la asociación de
genotipo y de próstata GSTT1 nulo
riesgo, se realizó el presente meta-análisis de 43 estudios independientes con un total de 26, 393 sujetos (9, 934 casos y 16 , 459 controles). En general, hubo una asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (Tabla 2). El metanálisis de ajustado RUP también mostró una asociación significativa entre el
GSTT1
genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata (Tabla 2). asociación similar también se encontró en el análisis de subgrupos por grupo étnico y tipos de controles (Tabla 2). Por lo tanto, nuestra meta-análisis demuestra que
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null genotipo se asocia con la susceptibilidad al cáncer de próstata, y
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genotipo nulo contribuye a un mayor riesgo de cáncer de próstata.
La literatura anterior no proporcionó una evaluación global sobre la asociación entre el
genotipo y de próstata GSTT1 nulo
el riesgo de cáncer, pero una tendencia para los posibles efectos genéticos se sugirió en los primeros datos de la asociación entre el
GSTT1 genotipo nulo
y el riesgo de cáncer de próstata. asociaciones genéticas postuladas para el cáncer de próstata deben ser cuidadosamente validado, porque temprano y pequeños estudios de asociación genética pueden llegar a conclusiones falsas. Dos meta-análisis anteriores se publicaron para evaluar la asociación entre el
GSTT1 nulo riesgo
genotipo y el cáncer de próstata, pero ambos fallaron en encontrar una asociación significativa [9], [62] (Figura 4). En comparación con los dos meta-análisis, nuestro meta-análisis proporciona varios hallazgos nuevos. Nuestra meta-análisis incluye los participantes mucho más grandes y más nuevos estudios (43 estudios, 9, 934 casos y 16 controles), 459 y es la mayor meta-análisis de la asociación entre el
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nula genotipo y el riesgo de cáncer de próstata . La presente meta-análisis tiene mucho mayor poder para detectar la asociación real, y sacar una conclusión más precisa y fiable. Los resultados combinados en el metanálisis sugiere una asociación significativa entre el
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genotipo nulo y mayor riesgo de cáncer de próstata, lo que proporciona una evidencia completa y fiable para la conclusión de la asociación anteriormente (Figura 4).
En nuestro meta-análisis, los casos y los controles han sido reclutados a través de diferentes fuentes. Los sujetos de control en nuestro meta-análisis se definen como libre de cáncer, y los pacientes con HBP también están inscritos en muchos estudios incluidos en el meta-análisis. Aunque no existe una asociación evidente entre la HPB y el cáncer de próstata, también existe una asociación significativa entre el
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polimorfismo y la HPB y el
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frecuencia del genotipo nulo es mayor en los pacientes con HBP que en los controles sanos [10]. Nuestra meta-análisis sugieren no existe una asociación evidente entre el
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nula genotipo y el riesgo de cáncer de próstata en el análisis de subgrupos de los estudios con controles de BPH, pero existe una asociación evidente entre el
GSTT1 genotipo nulo
y un mayor riesgo de cáncer de próstata en el análisis de subgrupos de los estudios con controles no BPH (Tabla 2), lo que indica que esta discrepancia en el
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frecuencia del genotipo nulo entre los pacientes con HBP y controles sanos pueden afectar a la asociación entre
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null genotipo y el riesgo de cáncer de próstata. Puesto que también hay una asociación evidente entre el
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genotipo nulo y aumento del riesgo de la HBP, la frecuencia de
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genotipo nulo es mucho mayor en los pacientes con HBP que en los controles sanos [10 ]. Cuando un estudio de casos y controles selecciona a los pacientes con HBP como los controles para evaluar la asociación entre el
GSTT1 nulo riesgo
genotipo y el cáncer de próstata, la mayor frecuencia de
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genotipo nulo en los pacientes con HBP puede convertirse en un importante factor de confusión y podrían sesgar la estimación real de la asociación entre el
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nula genotipo y el riesgo de cáncer de próstata [10].
GST son la familia más importante de las isoenzimas de fase II que se conocido para desintoxicar una variedad de compuestos electrofílicos incluyendo carcinógenos, fármacos quimioterapéuticos, toxinas ambientales, y los productos de ADN generados por reactiva daños especies de oxígeno a moléculas intracelulares [4], [6]. GSTs también juegan un papel importante en antimutangen celular y mecanismos de defensa antioxidante, y estas enzimas puede regular las vías que previenen el daño de varios agentes carcinógenos [4], [6]. El genotipo nula de
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gen causa la ausencia completa de actividad GST enzimas, disminuye la capacidad de desintoxicación de compuestos electrófilos, y puede aumentar la susceptibilidad a diversos tipos de cáncer [7]. Por lo tanto, existe evidencia bioquímica obvia para la relación de
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genotipo nulo con el riesgo de cáncer de próstata. Además,
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genotipo nulo también se ha estudiado ampliamente en términos de susceptibilidad a otras enfermedades malignas. Los metanálisis anteriores han arrojado asociaciones significativas de
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genotipo nulo con el cáncer colorrectal [63], el cáncer de mama [64], el cáncer de pulmón [65] y el carcinoma hepatocelular [66], lo que sugiere más
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genotipo nulo juega un papel importante la carcinogénesis y puede afectar a la susceptibilidad del huésped a cánceres comunes.
Algunas limitaciones de este estudio deben ser reconocidos. En primer lugar, se detectó heterogeneidad significativa entre los estudios en el análisis general y los análisis de subgrupos en los caucásicos y africanos. Hay varios aspectos podrían explicar la heterogeneidad significativa: la diferente proporción de pacientes con HBP en los controles, diferente definición de grupo de control y grupo étnico. Además, se sabe que una vía de señalización de andrógenos más corto existe en estos individuos de la población de África, que contribuye al riesgo de cáncer de próstata y puede sesgar la estimación real de las asociaciones de genes de cáncer en los africanos [67]. Por lo tanto, se necesitan más estudios con estimaciones de ajuste para los factores de riesgo conocidos. En segundo lugar, el meta-análisis sigue siendo la investigación retrospectiva que está sujeto a las deficiencias metodológicas de los estudios incluidos. Minimizamos la probabilidad de sesgo mediante el desarrollo de un protocolo detallado antes de iniciar el estudio, mediante la realización de una búsqueda minuciosa de los estudios publicados, y mediante el uso de métodos explícitos para la selección de los estudios, la extracción de datos y análisis de datos. En tercer lugar, algunos errores de clasificación sesgo es posible. La mayoría de los estudios no pudieron excluir los casos de cáncer de próstata latente en el grupo de control. Por último, no podríamos abordar gen-gen y las interacciones genes-medio ambiente. Este último puede ser importante para los genes que codifican proteínas con función desintoxicante, pero requeriría información detallada sobre las exposiciones a diversos carcinógenos potenciales y datos a nivel individual y darían más sentido sólo para exposiciones comunes que se encuentran para ser fuertes factores de riesgo para la enfermedad .
En conclusión, este estudio es, a lo mejor de nuestros conocimientos, la mayor meta-análisis de la asociación entre el
GSTT1 nulo riesgo
genotipo y el cáncer de próstata. Este meta-análisis demuestra que
GSTT1
null genotipo se asocia con la susceptibilidad al cáncer de próstata, y
GSTT1
genotipo nulo contribuye a un mayor riesgo de cáncer de próstata.
Apoyo a la Información
Figura S1.
PRISMA diagrama de flujo de 2009 en este meta-análisis.
doi: 10.1371 /journal.pone.0053700.s001 gratis (TIF)
Lista de verificación S1. Lista de verificación
PRISMA.
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Reconocimientos
Agradecemos a todas las personas que dan apoyo técnico y discusión útil del papel