Extracto
de TERT es de gran importancia en la iniciación y progresión del cáncer. Muchos estudios han demostrado la
de TERT
polimorfismos como factores de riesgo para muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de pulmón. Sin embargo, los impactos de
de TERT variantes en la progresión del cáncer y la eficacia del tratamiento han seguido siendo controvertido. Este estudio tuvo como objetivo investigar la asociación de
TERT
polimorfismos con el resultado clínico del cáncer avanzado de pulmón no microcítico (CPNM) pacientes que reciben quimioterapia de primera línea basada en platino, incluyendo la tasa de respuesta, el beneficio clínico, libre de progresión la supervivencia (PFS), la supervivencia global (OS) y grado 3 o 4 de toxicidad. Siete polimorfismos de
de TERT
fueron evaluados, y se inscribieron un total de 1.004 pacientes con CPNM avanzado inoperable tratados con quimioterapia basada en platino. Se exhibe que la variante de heterocigotos de rs4975605 mostró asociación significativa con una baja tasa de beneficio clínico, y se muestra un efecto mucho más fuerte en no fumadores subconjunto hembra, que conduce a la tasa de beneficio clínico disminuido de 82,9% (C /C genotipo) a 56,4% (C /A genotipo; OR ajustada, 3,58;
P = 1,40
× 10
-4). También se observa que los rs2736109 polimorfismo mostraron correlación significativa con la SLP (log-rank
P = 0,023
). En la edad & gt; 58 subgrupos, los pacientes que portan el genotipo heterocigótico tenía una mediana de la SLP ya que los que llevan los genotipos de tipo salvaje (
P
= 0,002). Los resultados del presente estudio, por primera vez, a nuestro conocimiento, proporcionan una evidencia sugerente de un efecto de
TERT
polimorfismos sobre la variabilidad de progresión de la enfermedad en los pacientes chinos con platino tratados con NSCLC avanzado.
Cita: Zhao X, Wang S, Wu J, Li X, Wang X, Z Gao, et al. (2015) Asociación de
Los polimorfismos de TERT
con el resultado clínico de células no pequeñas cáncer de pulmón pacientes. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10.1371 /journal.pone.0129232
Editor Académico: Xiaoping Miao, MOE clave Laboratorio de Medio Ambiente y Salud, Escuela de Salud Pública, Tongji Medical College, Universidad Huazhong de Ciencia y Tecnología, CHINA
Recibido: February 25, 2015; Aceptado: May 6, 2015; Publicado: 28 de mayo de 2015
Derechos de Autor © 2015 Zhao et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos: Todos los datos relevantes están dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
financiación:.. los autores no recibieron ninguna financiación específica para este trabajo
Conflicto de intereses:. los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
el cáncer de pulmón sigue siendo la causa principal de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo [1]. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa alrededor del 85% de los casos de cáncer de pulmón, con la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada (estadio IV IIIor), lo que hace imposible el tratamiento quirúrgico. Actualmente, la quimioterapia basada en platino ha sido ampliamente utilizado como tratamiento de primera línea para el CPNM avanzado, trayendo beneficios modestos, pero también efectos adversos, con las tasas de supervivencia de cinco años inferior al 15% [2]. Los estudios clínicos han sugerido que los efectos de la quimioterapia basada en platino varían mucho entre los individuos [3,4]. Así, la investigación del tumor y los perfiles genéticos de los pacientes, con el fin de identificar biomarcadores predictivos para una mejor eficacia y una toxicidad mínima, puede proporcionar nuevas oportunidades para adaptar el tratamiento.
Tres de todo el genoma de estudios de asociación (GWAS) identificado variantes de susceptibilidad en la telomerasa transcriptasa inversa (
de tERT) gen asociado con el riesgo de cáncer de pulmón [5-7].
de TERT
codifica la subunidad catalítica del complejo telomerasa ribonucleoprotein, que cataliza la adición de repeticiones teloméricas en los extremos de los cromosomas, por lo tanto juega un papel crucial en el mantenimiento de la integridad del genoma, el control de la proliferación celular, y la regulación de la homeostasis del tejido [8 , 9]. La telomerasa se cree generalmente que es crítico en la iniciación y progresión del cáncer. activación de la telomerasa es un requisito previo esencial para la inmortalización de células [10]. Se carece de actividad en la mayoría de las células humanas normales con relación proliferativa limitada, mientras que se activa en & gt; 90% de las células cancerosas, por lo que crecen continuamente [11,12]. expresión de TERT también se incrementa en los cánceres, y significado pronóstico se demostró en muchos tipos de cáncer [13-16]. Además, los estudios funcionales y mecánicos han sugerido que de TERT actúa como un regulador transcripcional directa de vías de señalización oncogénicas que no sólo modulan sus propios niveles sino también el control de la inducción de genes diana crítica para la supervivencia celular y la progresión del cáncer [8,17-20]. Lo que es más, la telomerasa se informó a ser el blanco de muchas clases de agentes contra el cáncer, y tanto la disfunción inhibición de la telomerasa y los telómeros se han demostrado como consecuencia del tratamiento con platino, lo que sugiere la influencia potencial de terc sobre la eficacia del tratamiento de quimioterapia basada en platino [ ,,,0],21,22].
En los estudios de epidemiología molecular, varios
se han reportado TERT
polimorfismos están asociados con el riesgo de muchos tipos de cáncer [10]. Sólo unos pocos estudios han prestado atención a las asociaciones entre los
de TERT variantes y la progresión del cáncer, mientras que los hallazgos han mantenido controvertido [13-16]. Es de destacar que no hay informes acerca de la correlación entre
de TERT
polimorfismos y los resultados clínicos de los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia basada en platino. En el presente estudio, se investigó 7 polimorfismos de nucleótido único (SNP) en
de TERT
gen y se estimó la asociación de los polimorfismos con la respuesta al tratamiento, progresión de la enfermedad, el pronóstico y los efectos adversos en 1004 pacientes con CPNM avanzados que reciben de primera la línea de base de platino quimioterapia. El objetivo de este estudio fue explorar la influencia potencial de
TERT
variantes genéticas en el tratamiento y la progresión del NSCLC avanzado.
Material y Métodos
Los pacientes reclutamiento y seguimiento hasta
Se reclutaron 1.004 pacientes con estadio inoperable y recién diagnosticado histológicamente IIIA-IV no pequeñas de cáncer de pulmón de células en Shanghai, china, entre marzo de 2005 y enero de 2010. los pacientes incluidos en este estudio cumplió con los criterios definidos anteriormente [ ,,,0],3,23]. La información clínica para todos los pacientes se registró de manera sistemática en la entrada, incluyendo la edad al momento del diagnóstico, el sexo, el tabaquismo, estadio clínico y la histología del tumor. Antes de la quimioterapia, todos los pacientes recibieron evaluación completa incluyendo la historia clínica, examen físico y pruebas de laboratorio. El registro médico estaba disponible y revisado por los oncólogos. Para el consumo de tabaco, los que habían fumado menos de un cigarrillo por día y menos de un año de su vida fueron definidos como nunca habían fumado, de lo contrario, se consideraron fumadores cada vez. Las estadísticas de supervivencia se obtuvieron de varias fuentes, incluyendo las llamadas de seguimiento, índice de muerte de la Seguridad Social, y para pacientes hospitalizados y los registros médicos clínicos ambulatorios. Los investigadores estaban cegados a la condición de variante genética de los pacientes. El protocolo de investigación fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Fudan y los hospitales participantes, y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de cada individuo.
Todos los 1004 pacientes incluidos en el estudio fueron inoperable y se les dio de primera línea quimioterapia basada en platino (sin cirugía previa, radioterapia o quimioterapia concurrente) de la siguiente manera: cisplatino (75 mg /m
2), o carboplatino (AUC 5), ambos administrados en el día 1 cada 3 semanas, en combinación con navelbina ( 25 mg /m
2), en los días 1 y 8 cada 3 semanas, o gemcitabina (1250 mg /m
2), en los días 1 y 8 cada 3 semanas, o paclitaxel (175 mg /m
2), en el día 1 cada 3 semanas, o docetaxel (75 mg /m
2), en el día 1 cada 3 semanas. Pocos pacientes se les dio otro tratamiento a base de platino. Todos los fármacos quimioterapéuticos se administran por vía intravenosa, y todos los tratamientos eran de dos a seis ciclos.
Las respuestas de quimioterapia de los pacientes fueron evaluados a partir del final de los dos primeros ciclos de tratamiento de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos ( RECIST) directrices versión 1.0, que divide las respuestas en cuatro categorías: respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (EP). La tasa de respuesta fue definida como el porcentaje de pacientes con RC o RP, y el beneficio clínico representado aquellos con CR, PR, o SD [24]. La supervivencia libre de progresión (SLP) se calculó a partir de la fecha de la quimioterapia a partir de la fecha de progresión de la enfermedad o la muerte (lo que ocurra primero). La supervivencia global (OS) se calculó a partir de la fecha de la quimioterapia a partir de la fecha de la muerte.
La incidencia de la toxicidad de la quimioterapia se evaluó dos veces por semana de acuerdo con el Instituto Nacional del Cáncer Criterios Comunes de Toxicidad versión 3.0. Toxicidades incluyeron neutropenia, anemia, trombocitopenia, náuseas y vómitos. Cada uno de estos se agrupan en (i) de grado 2 o menos como toxicidad leve, y (ii) de grado 3 o 4 toxicidad tan graves. Grado 3 o 4 de neutropenia, anemia, trombocitopenia o componen la toxicidad hematológica severa, y grado 3 o 4 náuseas o vómitos componen la toxicidad gastrointestinal severa [25]. No se observó toxicidad de grado 5 (muerte).
El genotipado de SNP
Los datos de genotipos en el
Región de TERT
gen (incluyendo 2 kb aguas arriba) de los chinos Han en Beijing ( CHB) fueron adquiridos de la población de la base de datos de HapMap SNP fase 2 (http://www.hapmap.org/), y la etiqueta de SNPs con una frecuencia menor alelo (MAF) ≥ 0,05 y un coeficiente de correlación (
r
2
) umbral & lt; 0,8 fueron seleccionados utilizando Haploview 4.1 (http://www.broadinstitute.org/haploview). SNP potencialmente funcionales publicados en los estudios anteriores también estaban involucrados. Las muestras de sangre fueron recolectadas de los pacientes en el momento de la contratación. El ADN genómico se preparó usando QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Alemania). Todos los seleccionados SNPs se genotipo utilizando un personalizado iSelect HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, EE.UU.), con los criterios de control de calidad de la siguiente manera: un tipo de referencia genotipificación de SNP por & gt; 0,90, y una puntuación GenCall & gt; 0.2. Un total de 7 SNPs pasó los filtros de calidad. La concordancia entre las réplicas de genotipo estaba por encima de 99,9%.
El análisis estadístico
Se realizaron análisis estadísticos para investigar las relaciones entre los
SNPs y los resultados clínicos de TERT gratis (tasa de respuesta, el beneficio clínico , SSA, SG y la toxicidad grave) después de la quimioterapia basada en platino. Características de los pacientes se ensayaron frente a los resultados de las pruebas de chi-cuadrado (para variables dicotómicas) o log-rank pruebas (para las variables de supervivencia). La asociación entre cada polimorfismo genético y los resultados dicotómicos se evaluaron mediante odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC) utilizando el modelo de regresión logística no condicional, con el ajuste de las características del paciente (edad, sexo, estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group, tabaquismo , el estadio TNM, tipo histológico, y los regímenes de quimioterapia) para mostrar
P Hotel & lt; 0,1 en las pruebas de chi-cuadrado. Las asociaciones de variantes genéticas con la supervivencia se evaluaron mediante la prueba de log-rank, y los coeficientes de riesgo (HR) y 95% IC se calculó por Cox modelo de regresión de riesgos proporcionales, con el ajuste de las características del paciente para producir
P Hotel & lt; 0,1 en las pruebas de log-rank. método de Kaplan-Meier se utilizó para trazar la curva de supervivencia. Las variantes genéticas que producen
P Hotel & lt; 0,05 en el análisis multivariado fueron seleccionados para el análisis de la estratificación en las características de los subgrupos, y
valores de p para la interacción se calcularon para investigar la influencia de genotipos en los resultados entre las características de los subgrupos. desequilibrio de ligamiento por pares (LD) entre los polimorfismos se evaluaron utilizando
D '
y
r
2
, y bloques de haplotipos se definió por el Gabriel
et al
método utilizando Haploview 4,1 [26]. Las frecuencias de haplotipos se calcularon usando el programa de Fase 2.0 (versión 2.0.2) [27]. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SPSS (versión 15.0), y una de dos caras
P
valor & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para cada corrección SNP, Bonferroni para el
P
valor multiplicando el número de SNPs analizados en este estudio [3].
Resultados
Características de los pacientes y el resultado clínico
Las características del paciente y los resultados clínicos de los 1004 pacientes incluidos en este estudio se muestran en la Tabla 1. todos los pacientes habían recibido dos a seis ciclos de quimioterapia basada en platino de primera línea. Las correlaciones entre las variables se analizaron mediante pruebas de chi-cuadrado o log-rank pruebas (datos no mostrados). De los sujetos, la tasa de respuesta a la quimioterapia fue del 18,2%, y el beneficio clínico fue de 80,7% (0,1% de los pacientes con CR, 18.1% de los pacientes con PR, el 62,6% de los pacientes con SD, y el 19,3% de los pacientes con enfermedad de Parkinson). Para el análisis de supervivencia, en el momento de la recolección de datos final (julio de 2012), el tiempo de seguimiento medio fue de 46,5 meses, y la muerte se había producido en el 74,9% de los pacientes reclutados. La mediana de la SLP fue de 9,1 meses y la mediana de SG fue de 19,3 meses. Para el análisis de toxicidad, 232 (23,9%) pacientes sufrieron de pacientes de grado 3 o 4 de toxicidad hematológica, y 80 (8,3%) con experiencia de grado 3 o 4 de toxicidad gastrointestinal. Algunos pacientes no se inscribieron a causa de la pérdida durante el seguimiento. Los 7 SNPs se encuentran en equilibrio de Hardy-Weinberg (
P Hotel & gt; 0,05; Tabla 2).
Asociación de variantes genéticas con respuesta a la quimioterapia
Las asociaciones entre la quimioterapia
de TERT
polimorfismos y respuestas objetivas (tasa de respuesta y el beneficio clínico) a base de platino de primera línea se evaluaron utilizando el modelo de regresión logística incondicional. Hemos observado que la tasa de beneficio clínico fue significativamente menor en la variante de heterocigotos C /A de rs4975605 polimorfismo que en los de tipo salvaje homocigotos C /C (OR ajustada, 1,51; IC del 95%, 01.01 a 02.25;
P
= 0,046; Tabla 3). Los análisis adicionales de la estratificación entre rs4975605 y el beneficio clínico se realizaron por los subgrupos de pacientes característicos de la edad, sexo, estado de fumar, por etapas TNM, tipo histológico, y los regímenes de tratamiento. Un modelo dominante se asumió debido al tamaño relativamente pequeño de la muestra en análisis de subgrupos. Hemos observado que las variantes rs4975605 mostraron la mayor asociación con el beneficio clínico en las hembras no fumadores subconjunto (OR ajustada, 3,58; IC del 95%, 1,86-6,90;
P = 1,40
× 10
- 4; restante significativa después de la corrección de Bonferroni; Tabla 3), con se exhibió una influencia significativa de la interacción (
P
= 0,003). Varias asociaciones significativas entre rs4975605 y el beneficio clínico también se observaron en los subgrupos de ≤ 58 años de edad, de sexo femenino, que nunca habían fumado, el estadio IV, el tipo histológico de adenocarcinoma, y el régimen de cisplatino-Navelbine.
Asociación de genética variantes con la supervivencia
Asociaciones de
TERT
variantes genéticas con SLP y la SG fueron evaluados mediante la prueba de log-rank y Cox modelo de regresión de riesgos proporcionales. Se observa que los rs2736109 polimorfismo mostraron una influencia significativa en el tiempo PFS de los pacientes con CPNM después de un tratamiento a base de platino (log-rank
P = 0,023
). análisis de la estratificación por subgrupos característicos de los pacientes se llevaron a cabo y el modelo genético más significativo se asumió como el mejor modelo de ajuste. Hemos observado que el tiempo de la mediana de SLP de pacientes con heterocigotos G /A de rs2736109 era más que aquellos con el genotipo homocigoto de tipo salvaje en la edad & gt; 58 subgrupos (log-rank
P = 0,007
; HR ajustado, 0,65; IC del 95%, desde 0,50 hasta 0,85;
P = 0,002
; restante significativa después de la corrección de Bonferroni;
P
para la interacción = 0,012, Tabla 4, figura 1)
Estas parcelas fueron generados por el software SPSS
terc
sólo tiene un desequilibrio de ligamiento (LD) de bloques de acuerdo a la trama reconstruida LD de 1.004 pacientes (Fig S1), que se define por el método de Gabriel
et al
. Los rs2736109 polimorfismo se observó en alto LD con rs2736098 (
D '
= 0,977;
r
2
= 0,765). Se realizaron otros análisis de haplotipos para investigar las relaciones entre los
TERT
variantes genéticas y la SLP. Sin embargo, no se observó una asociación significativa entre los haplotipos rs2736098-rs2736109 y PFS, tanto en los pacientes en general como en el análisis de subgrupos (datos no mostrados).
Asociación de variantes genéticas con grado 3 o 4 de toxicidad
Las asociaciones entre cada
de TERT
SNP y cada grado 3 o 4 de toxicidad fueron evaluados por el modelo de regresión logística incondicional. No hubo correlación estadísticamente significativa entre los polimorfismos y una toxicidad grave de la quimioterapia basada en platino (datos no mostrados). El heterocigoto C /A de rs4975605 mostró un efecto protector para la neutropenia severa (OR ajustada, 0,58; IC del 95%, 0,32 a 1,07,
P = 0,081
), y el genotipo heterocigótico de rs2736109 está representada una influencia sobre el riesgo toxicidad severa gastrointestinal. (OR ajustada, 1,68; IC del 95%, 0,99 a 2,83,
P = 0,054
), pero ninguno de ellos alcanzó el nivel estadísticamente significativa (Tabla 5)
Discusión
En este estudio, se evaluó sistemáticamente las asociaciones de
TERT
polimorfismos con el resultado clínico de los pacientes con CPNM avanzado que reciben quimioterapia de primera línea basada en platino. Se encontró que la variante heterocigota C /A de rs4975605 polimorfismo mostró asociación significativa con una baja tasa de beneficio clínico y, visualiza una influencia mucho más fuerte en el subgrupo de mujeres no fumadores que los demás, lo que lleva a la tasa de beneficio que se redujo de 82,9% (genotipo C /C) al 56,4% (C /a genotipo;
P = 1,40
× 10
-4). También se observó una correlación significativa entre los rs2736109 polimorfismo y la SSP, especialmente en la edad & gt; 58 subgrupos, con los pacientes portadores de la variante heterocigota G /A genotipo que tiene una SSA ya que la mediana de los que llevan las de tipo salvaje genotipos homocigotos (
P
= 0,002).
es de gran importancia para la integridad del genoma y desempeña un papel crucial en la iniciación y progresión del cáncer. Muchos estudios de epidemiología molecular han demostrado variaciones genéticas en el
de TERT
gen como factores de riesgo para muchos tipos de cáncer [5,10]. Mocellin
et al
. han resumido ochenta y cinco estudios de
TERT
polimorfismos que se inscriben 490901 sujetos con un total de 24 tipos de tumores, y han demostrado los polimorfismos rs2736098, rs2736100, rs2853676 y asociados significativamente con el riesgo de cáncer de pulmón [10]. Lo que es más, varios estudios han informado de que los rs2736100 polimorfismo muestran una correlación significativa con el riesgo de cáncer de pulmón en las mujeres no fumadores [28-30]. La acumulación de pruebas ha demostrado que la respuesta patogénesis y el tratamiento de cáncer de pulmón molecular difiere en el consumo de tabaco. Los cánceres de pulmón que se plantean en los fumadores nunca se sugiere tener diferentes vías moleculares cancerígenos y perfiles distintos de mutaciones oncogénicas; por ejemplo, los pacientes con cáncer de pulmón en los fumadores nunca son mucho más propensos a portar mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (
EGFR
) [31,32]. Los estudios funcionales y mecánicos han indicado que de TERT juega un papel importante en la regulación de rutas de señalización oncogénicas y actúa como un regulador transcripcional de la expresión de EGFR, lo que implica su papel potencial en la progresión de los cánceres de pulmón que se plantean en los no fumadores [17,18,33]. En el presente estudio, no se observó una asociación significativa entre rs2736100 y los resultados clínicos de la quimioterapia basada en platino, tanto en los pacientes en general y en subgrupos de estado fumando. Sin embargo, los rs4975605 polimorfismo mostraron una influencia significativa en beneficio clínico después del tratamiento a base de platino, y exhibieron un efecto mucho más fuerte en no fumadores subgrupo de mujeres. Esto sugiere que las variantes rs4975605 muestran impacto significativo en la tasa de enfermedad progresiva (PD) en los pacientes NSCLC avanzado después del tratamiento a base de platino de primera línea. El análisis encontró que Futher rs4975605 heterocigóticos exhibió una influencia significativa en SLP en no fumadores subgrupo de mujeres (HR ajustado, 1,50; IC del 95%, 01/03 a 02/19;
P = 0,037
), lo que sugiere su impacto significativo sobre la progresión CPNM avanzado .
En los análisis de supervivencia, se observó polimorfismo rs2736109 los asociados significativamente con la SLP de pacientes con CPNM avanzado que reciben quimioterapia de primera línea basada en platino. El efecto del polimorfismo también fue evidente en el subgrupo de & gt; 58 años de edad, de sexo masculino, fumadores nunca, nunca fumadores, etapa IV, tipo histológico de células escamosas, los regímenes de cisplatino y carboplatino-Navelbine-paclitaxel. Los rs2736109 polimorfismo se encuentra en la región promotora putativa de
de TERT. Curiosamente, la anotación funcional indica que rs2736109 se encuentra en el sitio de unión de GATA-2 del factor de transcripción y la variante de alelo A crea un nuevo sitio de unión de GATA-1 en comparación con la de tipo salvaje alelo G de acuerdo con la predicción TFSEARCH (http: //www .cbrc.jp /investigación /db /TFSEARCH.html), lo que implica su impacto potencial sobre el factor de transcripción actividad y la expresión de TERT de unión. Se necesitarán nuevos estudios funcionales y mecánicos para aclarar el papel real de esta variante genética. En este estudio, no se observó ninguna asociación entre
de TERT
polimorfismos y OS. OS como criterio de valoración del tratamiento del cáncer es clínicamente significativa y evaluado objetivamente, con las limitaciones de los efectos de confusión de eventos post-protocolo, por ejemplo, las terapias posteriores. Como nos centramos en el tratamiento de primera línea en el presente estudio, hemos creído PFS, con mayor poder estadístico y una menor probabilidad de confusión por las terapias posteriores, es más adecuado para nuestra investigación de OS [34-36].
se realizaron análisis de la asociación entre el
de TERT
polimorfismos y grado 3 o 4 de toxicidad en pacientes con CPNM avanzado durante la quimioterapia basada en platino de primera línea, sin embargo, no se observó asociación estadística significativa. Los compuestos de platino pueden formar ambos aductos entre hebras de ADN y intrastrand que resultan en la inestabilidad del ADN y la muerte celular, que son responsables de la citotoxicidad de los agentes de platino tanto en las células tumorales y las células normales [3]. Se cree que se inhibe la telomerasa en la mayoría de las células humanas normales, única actividad restante en algunos tejidos, tales como las poblaciones de células madre, células germinales masculinas, y linfocitos activados [9]. Curiosamente, en el presente estudio, se observó que el rs4975605 heterocigóticos, que mostró una influencia significativa en la tasa de beneficio bajo, aparece un efecto protector para la incidencia de grado 3 o 4 de neutropenia (
P = 0,081
); Del mismo modo, el heterocigoto de rs2736109, que mostró una correlación significativa con el tiempo mediana de la SLP, exhibió un impacto sobre el riesgo de grado 3 o 4 ocurrencia toxicidad gastrointestinal (
P = 0,054
), aunque ninguno de ellos alcanzó el nivel estadísticamente significativo. Estos sugieren que el
de TERT variantes muestran una respuesta consistente a los agentes de quimioterapia en las células tumorales y las células normales.
En el estudio farmacogenético actual, todos los 1.004 pacientes con CPNM avanzado matriculados son chinos Han y fueron tratados en tres centros médicos con los mismos criterios exactos para el reclutamiento de pacientes y la recogida de información, lo que limita los potenciales efectos de confusión de la heterogeneidad clínica. El tamaño de muestra de 1.004 pacientes es grande, puede ser uno de los grupos más grandes reportados hasta la fecha. Sin embargo, cuando se centra en los análisis de subgrupos, el tamaño de la muestra en algunos subgrupos, como cada solo régimen, eran todavía pequeño. la investigación detallada en subconjuntos régimen individuales requieren estudios con muestras más grandes en el futuro. Los hallazgos más significativos en este estudio, rs4975605 con un beneficio clínico y rs2736109 con la SSP, todos aparecieron en los heterocigotos, que también pueden ser el resultado de tamaño limitado de la muestra. Debido al número relativamente pequeño de homocigotos variantes (por ejemplo, rs4975605, MAF = 0,1), especialmente en subgrupos, no puede ser suficiente poder estadístico para detectar el efecto real de los homocigotos. Alternativamente, este efecto podría ser más probable que sea sujeto a sesgo de selección que la de los heterocigotos, que a menudo están presentes en un mayor número de sujetos [37]. Además, también es posible que la pérdida de heterocigosidad (LOH) en esta región del gen [38], o la variante juega un papel en un modelo overdominant, con los heterocigotos que funcionan en un modo claro. Estos deben ser examinados en estudios posteriores.
A lo mejor de nuestro conocimiento, este es el primer estudio que demuestra asociaciones significativas entre el
de TERT
polimorfismos y los resultados de la quimioterapia basada en platino en pacientes chinos con avanzada NSCLC. Nuestros resultados, aunque obtenido a partir de un estudio retrospectivo, sugieren que
TERT
variantes pueden desempeñar un papel importante en las diferencias interindividuales en la progresión de la enfermedad de los pacientes con CPNM avanzado después de la quimioterapia basada en platino. Nuestros resultados pueden ser un punto de partida interesante para la investigación futura y, serán necesarios más estudios para validar nuestros resultados.
Apoyo a la Información
S1 Fig. Representación gráfica de la estructura de bloque de ubicaciones y SNP de
de TERT
en nuestras muestras de población.
relaciones desequilibrio de ligamiento por pares entre el
de TERT
polimorfismos fueron reportados utilizando el coeficiente de correlación
r
2
.
doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001
(TIF)
Acknowledgments
We gracias a nuestros voluntarios para donar su sangre, y nuestros colaboradores para la recolección de la muestra de sangre y la información.