defectos
Extracto
Objetivo
nacimiento son una prioridad de salud en aumento en todo el mundo, y es objeto de una mayor resolución de la Asamblea Mundial de la Salud 2010. El exceso de riesgo de cáncer puede ser una carga adicional en este grupo vulnerable de los niños, pero los estudios realizados hasta la fecha han proporcionado resultados contradictorios. En este estudio se evaluó el riesgo de cáncer en niños y adolescentes jóvenes con defectos congénitos importantes.
métodos y las conclusiones
Esta retrospectiva, a nivel estatal, basado en la población, estudio de cohortes se llevó a cabo en tres estados de Estados Unidos ( Utah, Arizona, Iowa). Una cohorte de 44,151 niños y adolescentes jóvenes (de 0 a 14 años de edad) con defectos de nacimiento importante, no cromosómico seleccionados o anomalías cromosómicas se comparó con una cohorte de referencia de 147,940 niños sin defectos de nacimiento en la muestra al azar de los nacimientos de cada estado y emparejados por año de nacimiento. El resultado primario fue la tasa de cáncer antes de la edad de 15 años, según el tipo de cáncer y el tipo de defecto de nacimiento. La incidencia de cáncer se incrementó 2,9 veces (IC 95%, 2,3 a 3.7) en niños con defectos de nacimiento (123 casos de cáncer) que en el grupo de referencia; las tasas de incidencia fueron 33,8 y 11,7 por 100.000 personas-año, respectivamente. Sin embargo, el exceso de riesgo varió notablemente según el tipo de defecto de nacimiento. Aumento de los riesgos se observaron en los niños con microcefalia, paladar hendido, y el ojo seleccionado, cardíacas, renales y defectos. El riesgo de cáncer no fue mayor con muchos defectos de nacimiento comunes, incluyendo hipospadias, labio leporino con o sin paladar hendido, o hidrocefalia.
Conclusión
Los niños con algunos defectos de nacimiento estructurales, no cromosómicas, pero otros no, tienen un moderado aumento del riesgo de cáncer en la infancia. La información sobre tales riesgos selectiva puede promover de manera más efectiva la evaluación clínica, el asesoramiento y la investigación
Visto:. Botto LD, T inundación, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al. (2013) el riesgo de cáncer en niños y adolescentes con problemas de nacimiento: Un estudio de cohorte de base poblacional. PLoS ONE 8 (7): e69077. doi: 10.1371 /journal.pone.0069077
Editor: Li-Min Huang, Hospital de la Universidad Nacional de Taiwán, Taiwán
Recibido: 8 Febrero 2013; Aceptado: 5 Junio 2013; Publicado: 17 Julio 2013
Derechos de Autor © 2013 Botto et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Apoyo parcial para todos los conjuntos de datos en la Base de datos de Población de Utah fue proporcionado por el Instituto de cáncer Huntsman en la Universidad de Utah. Esta investigación fue apoyada por el Registro de Cáncer de Utah, que está financiado por Contrato#HHSN261201000026C del programa SEER del Instituto Nacional del Cáncer, con el apoyo adicional del Departamento de Salud de Utah y la Universidad de Utah. La investigación también fue apoyada por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades Centro Nacional de Defectos Congénitos y Discapacidades del Desarrollo de Grant#MM-1079/09/09. JL titular de la Cátedra de Investigación en Epidemiología del Genoma Humano. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
se estima que un 3% de los bebés nacen con defectos de nacimiento [1] - [3]. En los Estados Unidos, esto se traduce en al menos 120.000 bebés recién afectadas cada año, y millones más en todo el mundo. El impacto de los defectos de nacimiento es profundo y de gran alcance, en el próspero, así como, cada vez más, en los países de bajos ingresos. Reconociendo tales efectos, la Organización Mundial de la Salud ha identificado recientemente la prevención de defectos de nacimiento y el cuidado como una prioridad mundial [4]
La carga para la salud asociados con defectos de nacimiento es significativa.; en los Estados Unidos y muchos otros países, los defectos de nacimiento son la causa principal de muerte infantil y un importante contribuyente a la discapacidad y las hospitalizaciones pediátricas [3], [5], [6]. El riesgo de cáncer podría añadir a esta carga reconocido. Sin embargo, mientras que la evidencia de un mayor riesgo de cáncer es robusto para condiciones tales como el síndrome de Down [7] - [13], parece menos consistente durante muchos defectos congénitos estructurales, con los estudios que proporcionan estimaciones varían para los diferentes tipos de defectos de nacimiento y con frecuencia sólo para amplias categorías con especificidad clínica limitada [7] - [19].
la investigación ha descubierto la base de algunas asociaciones entre los defectos congénitos y cáncer, en su mayoría relacionados con los genes implicados en la homeostasis de crecimiento [20] y la reparación del ADN /mantenimiento [20], [21]. Sin embargo, para la mayoría de los casos en los que los defectos de nacimiento y cáncer ocurren al mismo tiempo, las causas y mecanismos subyacentes, ya sea genética o ambiental, siguen sin estar claros. Más pistas podrían ser descubiertos por una mejor información sobre las características y magnitud del riesgo de cáncer en niños con defectos de nacimiento. Al ayudar a identificar quién es y que no es, en mayor riesgo de cáncer, tal información podría traduce en mejores resultados de la atención y largo plazo
Sin embargo, este tipo de estudios son un reto:. Requieren grandes muestras de población, seguimiento longitudinal, detallado e información validada sobre el fenotipo clínico, y las poblaciones de referencia apropiados. En este estudio, evaluamos una gran cohorte basado en la población de niños en Estados Unidos y adolescentes jóvenes con defectos de nacimiento para cuantificar y calificar el riesgo de cáncer antes de la edad de 15 años.
Métodos
Diseño del estudio , Marco, temas (Tabla 1)
La Junta de Revisión Institucional (IRB) en cada uno de los tres estados (Universidad de Utah, IRB, el Departamento de Salud, IRB, de recursos para el Consejo genético y epidemiológico de la opinión de Investigación de Utah; Departamento de Servicios de Salud, sujetos Humanos Junta de Revisión de Arizona, la Universidad de Iowa, Oficina de Investigación de sujetos Humanos) aprobó el estudio. Estos IRB dispensado el requisito de obtener el consentimiento informado debido a que el estudio se utilizaron los datos existentes recogidos bajo como condiciones a informar estatutos de vigilancia de salud pública y no requiere contacto con el paciente.
Los tres estados se asociaron para aumentar la población de estudio disponibles. Esta asociación fue facilitado por la presencia de programas de vigilancia basados en la población similares de defectos de nacimiento y de cáncer (Tabla 1) con acceso a los resúmenes clínicos para la revisión de casos clínicos. El estudio comparó dos cohortes poblacionales derivados de una población nacimiento subyacente de 2,7 millones de recién nacidos vivos de madres residentes en Utah, Arizona y Iowa (estudio "UTAZIA"). La cohorte incluyó índice de todos los niños con defectos congénitos importantes seleccionados, no cromosómicas y anomalías cromosómicas identificadas a partir de los programas de vigilancia de defectos de nacimiento basados en la población de estos estados. La referencia cohorte constaba de niños sin defectos de nacimiento, seleccionados al azar de los certificados de nacimiento de los estados y (relación 03:01) emparejado frecuencia a la cohorte índice por año de nacimiento. a continuación, que vinculó la cohorte referencia a los datos de los programas de vigilancia de defectos de nacimiento excluir a los niños con defectos de nacimiento.
Orígenes de datos, inclusiones, exclusiones, Casos Clínicos Opiniones sobre
Los datos primarios fuentes fueron los programas de vigilancia de nacimiento, para seleccionar el defecto cohorte de nacimiento, y las bases de datos de registro civil, para seleccionar la cohorte de referencia y obtener resúmenes de muerte. Estas cohortes iniciales fueron revisados (Figura 1) para los criterios de inclusión y exclusión, lo que lleva a las cohortes del estudio final. En pocas palabras, los sujetos fueron seleccionados en base a la presencia de defectos congénitos importantes seleccionados, como se define por el nacimiento de la Red Nacional de Prevención de defectos [22]. Estos defectos de nacimiento representan condiciones más clínicamente significativas (que se encuentra en el 1,5 al 2 por ciento de los nacimientos en total) mientras que excluye condiciones comunes que se identifican de manera incompatible alrededor del momento del nacimiento, pueden resolverse espontáneamente, o requieren (por ejemplo, ductus menores o sin procedimientos médicos arterioso en la válvula recién nacido, bicúspide aórtica sin estenosis, testículos no descendidos, las etiquetas pre-auricular, nevus pigmentados).
Debido a principios de letalidad, también excluyeron los recién nacidos con anencefalia y bebés que pesan menos de 400 g en nacimiento o menos de 20 semanas de edad gestacional. revisión del caso clínico de un genetista clínico certificado por el consejo y un oncólogo pediatra dado lugar a la exclusión de condiciones secundarias (19 en la cohorte defecto de nacimiento) clasificados erróneamente como defectos de nacimiento primaria (por ejemplo, "hidrocefalia", debido a los tumores cerebrales obstruir el flujo del líquido cefalorraquídeo [8], hidronefrosis debido al efecto de masa de los tumores abdominales, y "anoftalmía" debido a la extirpación del ojo después de un diagnóstico de retinoblastoma), y también a la exclusión de todos los casos de histiocitosis de células de Langerhans (dos en la cohorte de referencia, uno en la cohorte de defecto de nacimiento), debido a la controversia sobre si esta condición es una verdadera malignidad [23], [24]. Las cohortes finales del estudio se resumen en la Tabla 1.
clasificación de datos
Se clasificaron los defectos congénitos estructurales, no cromosómicas basadas en consideraciones clínicas y evolutivas. Por ejemplo, separamos las deficiencias de las extremidades en transversal, preaxial y tipos postaxial. También clasifican jerárquicamente defectos cardíacos [25]: cada niño con un defecto cardíaco fue asignado a un solo grupo defecto en el corazón, basada en la temporización embriológico y el mecanismo [25] - [27]. defectos cardíacos complejos incluyen ventrículo único y sus variantes (por ejemplo, doble entrada ventricular izquierda) y defectos de lateralidad (por ejemplo, Heterotaxia). Cuando un caso de defecto de nacimiento no cromosómico tenía dos o más no relacionadas principales defectos de nacimiento, se cuentan en cada grupo de defecto de nacimiento específico; por ejemplo, un caso de espina bífida e hipospadias contribuyó a que los recuentos de ambos espina bífida e hipospadias. Sin embargo, los totales de grupo, en general y por el sistema de órganos (por ejemplo, defectos de nacimiento no cromosómicas, defectos cerebrales) cuentan las personas con estas condiciones, no defectos.
Se incluyeron niños con trisomía 21 más el síndrome de Klinefelter (XXY 48, 21) en el grupo de trisomía 21. Se clasificaron los niños con otras anomalías cromosómicas (por ejemplo, deleción 22q11) que tenía un gran defecto de nacimiento (por ejemplo, un defecto del corazón) en "otras anomalías cromosómicas." Se agruparon los cánceres utilizando la Clasificación Internacional de los cánceres infantiles [28]. Un niño desarrolló dos cánceres primarios; Se consideraron sólo el primer cáncer diagnosticado.
Métodos estadísticos
Nos limita el análisis de defectos de nacimiento estructurales individuales a los casos no cromosómicas. Se analizaron los casos cromosómicas separado, mediante el diagnóstico cromosómico. Para identificar los casos de cáncer, que vinculó ambas cohortes de programa de vigilancia del cáncer de cada estado. Para identificar las muertes, que también vinculó estas cohortes por nombre, fecha de nacimiento y sexo a bases de datos administrativos (registro de estado fundamental, Índice Nacional de Muerte, y de la Administración de Seguridad Social). Vínculos utilizan un enfoque probabilístico y determinístico combinado, seguido de revisión manual de los partidos individuales de registro [29]. El tiempo de seguimiento (Tabla 1) fue 363.000 años-persona (PY) en la cohorte índice y 1,38 millones de PY en la cohorte de referencia.
El uso de estos datos se calculan persona a tiempo como la duración desde el nacimiento hasta el cáncer el diagnóstico antes de la edad de 15 años, la muerte, o al final del período de seguimiento (diciembre de 2005 para Arizona y Iowa, y diciembre de 2008 para Utah), lo que ocurriera primero. la incidencia de cáncer en edad específica se basa en el número de casos por cada 100.000 p de seguimiento a través de esa edad. Para tener en cuenta apropiadamente para datos censurados, se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la supervivencia libre de cáncer y la incidencia de cáncer acumulativo. Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para ajustar los factores de confusión potenciales, incluyendo parto prematuro, peso al nacer, el sexo y la raza materna /origen étnico, edad, educación y estado. Los datos que faltaban no fueron imputados. Por razones de confidencialidad, el número de casos de cáncer no se especifica si se trata de menos de cinco. Tamaño de la muestra de la cohorte con defectos de nacimiento se determina con base en el número más grande disponible de los programas de vigilancia de defectos congénitos tres. Los análisis estadísticos se realizaron con SAS 9.1 (SAS Institute, Cary, NC).
Resultados
Las características basales de la cohorte con defectos de nacimiento y la cohorte de referencia se muestran en la Tabla 2. La cohorte con defectos congénitos tenían una mayor proporción de nacimientos masculinos, menor duración de los embarazos, y menor peso medio al nacer. El exceso de sexo masculino fue impulsado por la presencia de hipospadias, un defecto común de los hombres concretos. La cohorte de referencia fue similar a la población a luz subyacente total de 2,7 millones de nacimientos vivos en los mismos años (datos no mostrados) para todas las características maternas e infantiles disponibles en los certificados de nacimiento. La incidencia de cáncer fue de 2,9 veces mayor en la cohorte de índice (33,8 por 100.000 p) en comparación con la cohorte de referencia (11,7 por 100.000 p), con una variación considerable por el fenotipo (Tabla 3). Ya que el ajuste de las características maternas e infantiles no cambió apreciablemente las estimaciones, se presentan las estimaciones no ajustadas y un resumen de las estimaciones ajustadas en la Tabla S1.
Defectos de Nacimiento no cromosómico
En comparación con la cohorte de referencia, el riesgo de cáncer se incrementó al doble entre los niños con defectos de nacimiento no cromosómicas. La Tabla 3 resume el riesgo de cáncer por tipo de defecto congénito. Entre los grupos defecto con al menos tres casos de cáncer, el riesgo fue mayor en los niños con defectos oculares, microcefalia, paladar hendido, y un poco de corazón y defectos renales. Retinoblastoma se produjo en un pequeño número de niños con cataratas y microftalmia (datos no mostrados). También se identificó una asociación positiva entre los defectos del corazón, como grupo, y el cáncer; Sin embargo, el análisis de subgrupos fue limitado por el pequeño número de diagnósticos de cáncer por tipo de defecto cardíaco. Los tipos de cáncer para los que se aumentó el riesgo incluyen los cánceres "embrionarios" de la infancia, como el neuroblastoma, retinoblastoma, y el hepatoblastoma (Tabla 4). Por el contrario, para muchos defectos comunes, incluyendo hipospadias, estenosis pilórica, labio leporino con o sin paladar hendido, y la hidrocefalia, el riesgo de cáncer fue no aumentó en comparación con la cohorte de referencia.
Las anomalías cromosómicas
n caso de cáncer se informó entre los 615 niños con trisomía 13 o 18 (Tabla 3). Entre los niños con síndrome de Down, la incidencia de cáncer era 14 veces mayor que en la cohorte de referencia. Los niños con síndrome de Down representaban el 7% de la cohorte de índice (3202/44151), pero aportaron el 35% de los diagnósticos de cáncer (43/123). La distribución de común frente a las formas variantes del síndrome de Down (por ejemplo, Robertsoniana (21; 21), duplicación parcial del cromosoma 21 o trisomía 21 con el síndrome de Klinefelter) fueron similares en los niños con síndrome de Down que hizo frente a no desarrollaron cáncer . El exceso de riesgo de cáncer en los niños con síndrome de Down fue impulsado principalmente por las leucemias (Tabla 5), con la tasa de incidencia más alta (TIR) observado para la leucemia mieloide aguda (TIR, 224,0). Como grupo, los cánceres distintos de leucemias y linfomas (Tabla 5, fila inferior) se produjeron a una frecuencia comparable a la cohorte de referencia (IRR, 1,0), aunque dentro de este grupo las tarifas de los tipos individuales de cáncer variaban considerablemente, con aumento de las tasas observaron para los trastornos mielodisplásicos, osteosarcoma, y teratoma (Tabla 5).
el grupo "otras anomalías cromosómicas" tenía un 7 veces mayor riesgo en comparación con la cohorte de referencia. Los cánceres registrados incluyeron linfoma linfocítico, nefroblastoma, y astrocitoma pilocítico, en niños con Wolf-Hirschhorn /síndrome de 4p-, Cri-du-chat síndrome 5p- /, y el síndrome de Turner.
Efecto de Revisión de Casos Clínicos y clasificación
Debido a los informes anteriores de mayor riesgo de cáncer en niños con hidrocefalia o defectos del corazón, se evaluaron estas asociaciones antes y después de la revisión de casos clínicos. Antes de la revisión de casos clínicos que habíamos identificado 15 diagnósticos de cáncer en niños con hidrocefalia, lo que sugiere un 10 veces mayor riesgo de cáncer (TIR, 10.7). Sin embargo, con la revisión de casos clínicos, todos menos uno de los diagnósticos hidrocefalia resultaron ser secundaria a un tumor cerebral obstruyendo el flujo cefalorraquídeo o para la hemorragia intraventricular en un bebé prematuro (1 caso). Después de excluir estos casos, el exceso de riesgo de cáncer desapareció (TIR 0.9, Tabla 3). Del mismo modo, después de la clasificación jerárquica de los defectos del corazón, muchos de los mayores riesgos previamente significativas (atresia tricúspide /estenosis y defectos del tabique ventricular) se redujeron a niveles comparables a la cohorte de referencia, a pesar de un riesgo de cáncer moderadamente elevado permaneció durante algunos defectos septales (Tabla 3)
Tiempo Curso de riesgo de cáncer
las curvas de supervivencia libre de cáncer de las cohortes de índice y de referencia divergieron significativamente (p. & lt; 0,001) poco después del nacimiento, notablemente en el grupo con anomalías cromosómicas (Figura 2, panel superior), y en menor medida en el grupo con defectos de nacimiento no cromosómicas (Figura 2, panel central). El riesgo para el cáncer fue más alta en los primeros 3 a 5 años (Figura 1, panel inferior), tras lo cual fue similar a la cohorte de referencia (véase la Tabla S2 de datos adicionales). Un patrón similar se observa en los niños con síndrome de Down (datos no mostrados). La incidencia acumulada correspondiente de cáncer con el tiempo se muestra en la Figura 3.
La incidencia acumulada se expresa como una proporción (0,01 = 1 por ciento).
Discusión
resultados clave
En este estudio basado en la población, los niños y adolescentes jóvenes con grandes defectos de nacimiento no cromosómico tenían un dos veces más riesgo de cáncer antes de la edad de 15 años. Sin embargo, el riesgo de cáncer varió notablemente según el tipo de defecto de nacimiento. En particular, se encontró mayor riesgo de cáncer en niños con defectos microftalmia, genitourinarias (hipoplasia renal y defectos renales obstructivas), microcefalia y paladar hendido (Tabla 3). Estas asociaciones podrían ser pistas sobre las condiciones de predisposición al cáncer subyacentes, que podrían poner en práctica en otros estudios. Por el contrario, y de modo tranquilizador, por muchos defectos comunes el riesgo de cáncer fue baja y similar a la observada en la población de referencia de los niños sin defectos de nacimiento
.
En relación con el tipo de cáncer, el exceso de riesgo de cáncer en los niños con no defectos de nacimiento -chromosomal parecían estar impulsado principalmente por tumores distintos de leucemias y linfomas; tales tumores embrionarios "", que incluyen el neuroblastoma, el hepatoblastoma, y nefroblastoma, se restringieron temporalmente a la infancia y extremadamente raro en el futuro. Biológicamente, estos tumores podrían representar el punto final del desarrollo de órganos mis-programados y no el resultado de la exposición temprana a agentes cancerígenos, ya diferencia de los cánceres típicos del adulto, pueden compartir características fisiopatológicas con defectos de nacimiento. Hasta la fecha, la evidencia de causalidad o mecanicistas en común entre los defectos congénitos y cáncer ha sido escasa. Aparte de unas pocas condiciones mendelianos (por ejemplo, síndrome de Fanconi [21]) y los trastornos genómicos (por ejemplo, el síndrome de Beckwith Wiedemann [20]), algunos de los factores genéticos son conocidos estar asociada tanto con los principales defectos de nacimiento y cáncer infantil. Algunos factores morfológicos, tales como bajo peso al nacer, están asociados con defectos de nacimiento y posiblemente con hepatoblastoma [30]; Sin embargo, el papel causal de bajo peso al nacer no está claro, ya que también podría representar un resultado asociado o un marcador de la exposición (por ejemplo, para tabaquismo de los padres). Incluso se sabe menos de los factores ambientales. Por ejemplo, el tabaquismo de los padres es un factor de riesgo establecido para hendiduras orofaciales [31], pero su relación con la mayoría de tipos de cáncer infantil sigue siendo incierto [32] - [34]. Por último, nos encontramos con una de 14 veces mayor riesgo de cáncer entre los niños con síndrome de Down debido principalmente a linfoide y leucemia mieloide. A pesar de este riesgo relativo es alta, el riesgo absoluto era bastante bajo. Por ejemplo, la leucemia infantil, el riesgo absoluto fue del orden de 1 caso en 600 años-persona. Es de destacar que en el síndrome de Down el riesgo de otros tipos de cánceres (por ejemplo, los tumores embrionarios "") no se redujo, a diferencia de lo que ha sido reportado para los cánceres que ocurren más tarde en la vida de las personas con síndrome de Down [35].
El riesgo de cáncer también era dependiente del tiempo. Las curvas de tiempo sin cáncer de la cohorte de referencia y las cohortes afectadas (Figura 2) divergen temprano en la vida. Curiosamente, las curvas siguen siendo divergentes para los niños con anomalías cromosómicas, pero parecen estabilizarse en la primera infancia para niños con defectos de nacimiento no cromosómicas. Esto se refleja en el aumento de las curvas de incidencia acumulada en las principales cohortes del estudio (Figura 3), y se confirma por las tasas de riesgo específicos de la edad (Figura 2, panel inferior) que indican un exceso de riesgo agrupada en los primeros 3 a 5 años de vida. La implicación clínica es que la vigilancia clínica se puede enfocar en el tiempo, así como por el tipo de defecto
Varios estudios de alta calidad, algunos aspectos recientes, han examinado de la relación entre los defectos congénitos y cáncer.; los resultados, sin embargo, son variables e inconsistentes [7] - [19], [36] - [48]. Entre los defectos genitourinarios, se confirmó un aumento del riesgo de cáncer en niños con hipoplasia renal y defectos renales obstructivas [7], [8], incluso después de una revisión cuidadosa de los casos para excluir hidronefrosis debido a un efecto de masa de un tumor abdominal, pero no encontró un aumento del riesgo en niños con hipospadias. Entre los niños de la cohorte de referencia, la incidencia de cáncer fue mayor en los niños más pequeños, como se ha visto en varias ocasiones en grandes estudios de población [7], [49], [50], y era muy similar (11,7 frente a 11,6 por 100.000 p ) a la reportada en un estudio canadiense reciente comparable en el mismo grupo de edad [7].
el riesgo de cáncer era tranquilizador baja y comparable a la cohorte de referencia para muchos defectos comunes, tales como hipospadias, labio leporino (con o sin paladar hendido), estenosis pilórica, e hidrocefalia. Esto está en contradicción con algunos hallazgos anteriores [8] - [10], [14], [15], [48]. La incorporación de la revisión del expediente clínico en nuestro estudio podría explicar algunas de las discrepancias. Por ejemplo, algunos estudios informaron una asociación entre los tumores cerebrales y malformaciones cerebrales tales como hidrocefalia [8], [13], [14]. Se ha expresado preocupación [8] que en los estudios basados en el Registro de un diagnóstico de la hidrocefalia puede ser asignado a los casos en los que la hidrocefalia era secundario a un tumor cerebral obstruyendo el flujo de líquido cefalorraquídeo, la generación de una falsa asociación. Debido a esta preocupación, se comparó la asociación entre el cáncer cerebral e hidrocefalia antes y después de la revisión de casos clínicos, y encontramos que lo que inicialmente parecía ser una fuerte asociación desapareció por completo una vez que se identificaron y se excluyeron los casos de hidrocefalia secundaria.
para el síndrome de Down, estudios previos [7] - [10], [12], [13], [17], [51] - [53] informó de los patrones de riesgo similares, con alguna variación en la magnitud de las estimaciones. Los niños con trisomía 13 o 18 tenían un perfil de riesgo diferente. informes de casos previos han documentado la aparición de un tumor de Wilms y el hepatoblastoma en algunos niños con trisomía 18 [45], [54] - [56]. En nuestro estudio de cohorte poblacional encontramos ningún caso de cáncer en este grupo, lo que sugiere que un exceso de riesgo para el cáncer en los niños con trisomía 13 o 18, si está presente, es probablemente baja y tiene un impacto limitado de la población; este impacto limitado también se debe a la alta mortalidad (y por lo tanto poco tiempo en riesgo de cáncer) en este grupo de niños. Esto es consistente con una estimación sugiere que el riesgo absoluto es del orden de 1% o menos [56].
En comparación con los estudios reportados hasta la fecha, el estudio actual añade información sobre los grupos de defectos congénitos específicos que son clínicamente relevante y más preciso que las agrupaciones basadas exclusivamente en las convenciones de codificación CIE [7], [8]. Mientras que la agrupación específica en algunos casos puede dar lugar a muestras relativamente pequeñas, que proporciona un nivel de detalle que puede ser útil para los clínicos e investigadores, y facilita metanálisis futuros.
Limitaciones
en los estudios de los defectos de nacimiento, determinación es un reto importante. En este estudio, que se basa en recién nacidos vivos siguió el paso del tiempo, las tasas de defectos de nacimiento individuales fueron consistentes con las tasas de prevalencia en niños nacidos vivos registrados en los programas de vigilancia de alta calidad en los Estados Unidos [22] e internacionales [57]. revisión del caso clínico se completó mediante la revisión de los registros médicos resumidos en informes sobre defectos de nacimiento y de vigilancia del cáncer, en lugar de la exploración clínica directa; por lo tanto, algunos diagnósticos y síndromes clínicos pueden haberse perdido.
Un sesgo de evaluación de cáncer en niños con defectos de nacimiento es poco probable, por varias razones. Los niños con defectos de nacimiento no se supervisan más de cerca para el cáncer que otros niños, y porque el cáncer a menudo se desarrolla años después de que se haga un diagnóstico de un defecto congénito importante, la evaluación diagnóstica para detectar defectos congénitos no dejara al descubierto casos de cáncer. Lo contrario, sin embargo, es probablemente una preocupación mayor; hallazgo sin diagnosticar previamente defectos congénitos durante la evaluación diagnóstica de un niño con cáncer. Los factores que creemos que hacen tales sesgo poco probable en este estudio incluyen el enfoque en los principales defectos de nacimiento, lugar de anomalías menores que son más propensos a haber pasado por alto temprano en la vida, y la revisión del caso clínico que examinó el momento del diagnóstico (para asegurar que el diagnóstico defecto de nacimiento precedió a la del cáncer). La revisión del caso también mitiga específicamente otro sesgo potencial, es decir, el error de codificación como un defecto de nacimiento de un hallazgo estructural que fue una consecuencia del cáncer: un ejemplo de ese error de codificación es "hidrocefalia" secundario a un tumor cerebral que impide la circulación de cefalorraquídeo fluido.
Se utilizó cohortes poblacionales y cáncer y la muerte registros basados en la población para reducir al mínimo la selección y seguimiento de los sesgos. Debido a que no hay un registro único país existe el cáncer de ancho, la gente que se trasladó desde el estado de luz a otro estado y no desarrollaron cáncer no habrían sido identificados en el estudio. Si esto ocurre de manera diferencial en las dos cohortes, el sesgo podría haber surgido. Si similar en las diferentes cohortes, tales inexactitudes tendería a diluir las estimaciones de riesgo de cáncer hacia la nula. Este estudio también ha limitado el poder para detectar los riesgos de cáncer débiles asociados con defectos raros, una limitación común a muchos estudios de cohortes. Un meta-análisis de estudios similares podría reforzar la cuantificación del riesgo asociado con defectos raros. Varios subgrupos de defectos de nacimiento fueron pequeños, con pocos eventos de cáncer (Tabla 3) y las estimaciones de riesgo asociados son inherentemente inestables: la adición de un solo o unos pocos casos de cáncer cambiaría las estimaciones de riesgo considerablemente. Sin embargo, el riesgo resultados-cáncer primario entre defectos de nacimiento no cromosómicas y anomalías cromosómicas-como seleccionados así como los análisis secundarios de los grupos de defectos de nacimiento más grandes, eran considerablemente más estable (Tabla 3), debido al tamaño relativamente grande cohorte. Debido a los muchos grupos analizados (& lt; 150 en las Tablas 3, 4, 5), el azar puede haber jugado un papel en algunos de los resultados más allá de los análisis primarios. La corrección de múltiples ensayos es objeto de controversia en los estudios epidemiológicos; epidemiólogos altamente mirados no están de acuerdo no sólo en los métodos sino también de su valor intrínseco [58] - [60]. Las correcciones se aplican a menudo en los estudios con un número masivo de pruebas. Miles de 'pruebas' se hacen comúnmente en estudios de asociación de genoma completo o en estudios nutricionales con cientos de compuestos y múltiples resultados. En este estudio, sin embargo, el número de pruebas es todavía relativamente baja y se proporciona el alcance completo del análisis, lo que permite una evaluación directa de la posible función de probabilidad. Además, el análisis de los grupos principales (por ejemplo, el riesgo general de cáncer, con o sin anomalías cromosómicas) estaba basado en hipótesis, y en base a los informes anteriores. En última instancia, sin embargo, como en todos los estudios, las asociaciones serán confirmados o rechazados en aplicación de replicación, y en concreto, los resultados conjuntos de los estudios de alta calidad.
Por último, el estudio se centró en el cáncer infantil, definidas como el cáncer que ocurra antes a la edad de 15 años. Si los niños con defectos de nacimiento corren un mayor riesgo de cáncer a una edad posterior es una pregunta importante que puede ser contestada con un seguimiento más prolongado.
Interpretación y conclusiones
Se encontró una modesta pero significativa mayor riesgo de cáncer de malformaciones congénitas no cromosómicas específicas, incluyendo microcefalia, catarata congénita, microftalmia, paladar hendido, hipoplasia renal, defectos renales obstructivas y defectos cardíacos seleccionados. Por el contrario, para muchos defectos de nacimiento común, el riesgo fue no aumentó significativamente. En un entorno clínico, centrándose en las estimaciones generales de riesgo sería inexacto y puede inducir a error, y puede producir una preocupación innecesaria en muchas familias con niños afectados mientras que potencialmente no considerar adecuadamente el riesgo de cáncer en niños con fenotipos clínicos específicos. En algunos de estos cuadros clínicos asociados con un mayor riesgo de cáncer, en profundidad podría estar indicada la consulta genética, con el objetivo de identificar las condiciones de predisposición al cáncer reconocidos. Además, con el creciente poder de evaluación molecular, tales investigación clínica podría conducir al descubrimiento de nuevas condiciones que podrían arrojar más luz sobre el origen y desarrollo de los cánceres en los niños y adolescentes.
Apoyo a la Información sobre Table S1.
riesgo relativo ajustado para el cáncer, por tipo de defectos de nacimiento, el estudio UTAZIA
doi:. 10.1371 /journal.pone.0069077.s001 gratis (DOCX)
Tabla S2.
tasa de riesgo con intervalos de confianza del 95% (IC 95%) para el cáncer, por edad, en niños con defectos de nacimiento no cromosómicas y en cohorte de referencia de los niños sin defectos de nacimiento, el estudio UTAZIA. tasa de riesgo es por 100.000 personas-año
doi:. 10.1371 /journal.pone.0069077.s002 gratis (DOCX)
Reconocimientos
Agradecemos al Dr. Sonja Rasmussen, MD, MS, y el Dr. Jun Li, MD. PhD, Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, de asesoramiento técnico. No se recibió una compensación por su contribución.
Agradecemos al Recurso de Utah para la investigación genética y epidemiológica (RGE) para acceder a la base de datos Población de Utah.
Julian pequeño lleva a cabo un Tier 1 Cátedra de Investigación de Canadá en el Genoma humano Epidemiología.
acceso a los datos y la responsabilidad
el investigador principal (LDB) tuvo pleno acceso a todos los datos en el estudio y se responsabiliza de la integridad de los datos y la exactitud de el análisis de datos.