Extracto
Antecedentes
estudios observacionales previos han demostrado que la terapia con insulina puede modificar el riesgo de cáncer de próstata (CaP). Sin embargo, estos estudios arrojaron resultados controvertidos. Por lo tanto, hemos realizado este meta-análisis para determinar si el uso de la insulina se asoció con el riesgo de CaP en pacientes con diabetes mellitus (DM).
Método
Una búsqueda bibliográfica se realizó en PubMed, EMBASE y la base de datos Cochrane Biblioteca central entre enero de 1966 y enero de 2013. modelos de efectos fijos y de efectos aleatorios se utilizaron para estimar los riesgos relativos agrupados (RR) y los intervalos de confianza del 95% (IC). Los análisis de subgrupos y también se realizaron análisis de sensibilidad.
Resultado
Un total de 11 (10 cohortes, y de un control de casos) los estudios publicados entre 2007 y 2013 fueron incluidos en el meta-análisis, la representación de datos de 205,523 sujetos varones y 7.053 CaP casos. Hubo cinco estudios que investigan la influencia de la insulina y otros agentes reductores de la glucosa en el riesgo de CaP, y seis estudios que investigan la influencia de la insulina glargina y no glargina. El uso de insulina no se asoció con el riesgo de CaP en comparación con otros agentes reductores de la glucosa (IC RR = 0,89, 95%, 0,72-1,09). El uso de insulina glargina no contribuyó a la susceptibilidad a CaP en comparación con el uso de la insulina glargina no (IC RR = 1,26, 95%, 0,86-1,84). El análisis de sensibilidad confirmó la estabilidad de los resultados actuales, ya que ningún estudio individual afectado el resultado combinado de manera significativa.
Conclusiones
Nuestros resultados sugieren que, puede haber ninguna asociación significativa entre el uso de la insulina y el riesgo de CaP en comparación con otros agentes reductores de la glucosa en pacientes con DM, y no había evidencia sustancial para el aumento de riesgo de CaP entre los usuarios de insulina glargina en comparación con los usuarios de insulina glargina no. Se necesitan más estudios para validar estas conclusiones
Visto:. Chen Y-b, Chen Q, Wang Z, Zhou J (2013) la terapia con insulina y el riesgo de cáncer de próstata: una revisión sistemática y meta-análisis de estudios observacionales. PLoS ONE 8 (11): e81594. doi: 10.1371 /journal.pone.0081594
Editor: Sompop Bencharit, Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, Estados Unidos de América
Recibido: 26 de mayo de 2013; Aceptado 15 de octubre de 2013; Publicado: 25 Noviembre 2013
Derechos de Autor © 2013 Chen et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe.
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El cáncer de próstata (CaP) es la sexta causa principal de muerte por cáncer en los hombres en todo el mundo [1. ] y es la segunda causa principal de muerte por cáncer entre los hombres estadounidenses [2]. La causa de CaP no es bien conocida, pero se han identificado varios factores de riesgo, como la edad, la raza y los antecedentes familiares de CaP. Muchos factores de riesgo putativos, incluyendo los andrógenos, la dieta, la actividad física, factores sexuales, la inflamación y la obesidad, han sido investigados, pero su papel en la etiología del CaP siguen sin estar claros [2]. La prevalencia global de la diabetes mellitus (DM) está aumentando rápidamente como resultado del envejecimiento de la población, la urbanización y los cambios de estilo de vida asociados [3,4]. Tipo 1 DM cuentas de 5% -10% de los casos totales de DM tipo 2 representa la DM y el 90% -95%. La asociación entre el PCa y DM es estudios epidemiológicos complejos y numerosos han tratado de determinar la relación entre la DM y CaP. Algunos estudios sugieren fuertemente un vínculo positivo entre la MS y CP en términos de mortalidad [5], la incidencia [6], y el cáncer más avanzado [7].
Ya sea que el tratamiento con insulina aumenta el riesgo de cáncer es un tema importante porque casi todos los pacientes con DM finalmente precisarán tratamiento con insulina [8]. La asociación entre el crecimiento de la insulina y el cáncer está vinculado al nivel biológica a través de la hiperinsulinemia. La insulina es conocido por promover el crecimiento y la proliferación celular, y los receptores para la insulina son altamente expresado en varios tipos de células de cáncer [9,10]. Aunque varios estudios observacionales han investigado la asociación entre DM tratados con insulina y el riesgo de CaP; Sin embargo, los resultados fueron inconsistentes. Carstensen y sus colegas encontraron que el uso de la insulina se asoció con un menor riesgo de CaP [11]; Sin embargo, la disminución del riesgo significativo no fue observado por otros investigadores [12-15]. Como resultado, si el tratamiento con insulina es sigue siendo desconocido un factor de riesgo de CaP. Las formulaciones de insulina exógena utilizados para controlar la diabetes varían en su afinidad por el receptor de la insulina, IGF-1. La insulina glargina, un análogo de acción prolongada, tiene una mayor afinidad por IGF-1. Varios estudios in vitro mostraron que la potencia mitogénica de la insulina glargina fue más alta que otra insulina [16,17]. Una gran cantidad de estudios observacionales también han investigado las diferencias en el riesgo de CaP entre la terapia con insulina glargina y la terapia con insulina glargina no [18-23]. Estos estudios dieron resultados diferentes o incluso controvertidos. Por lo tanto, se realizó un meta-análisis de estudios observacionales para evaluar el efecto del tratamiento con insulina en el riesgo de CaP en pacientes con DM.
Métodos
Literatura Buscar
Este meta-análisis se llevó a cabo siguiendo la orientación proporcionada por el Manual Cochrane [24] y se informó de acuerdo con los Artículos de Información preferidos para las revisiones sistemáticas y directrices mETANÁLISIS (PRISMA) [25]. Una búsqueda bibliográfica se realizó utilizando PubMed, EMBASE, y la base de datos de Cochrane Biblioteca Central entre enero de 1966 y enero de 2013. No hubo ninguna restricción de origen y lenguas. Los términos de búsqueda incluyen: '' la insulina '', y "diabetes" o "" diabetes mellitus "o" MS "y '' cáncer (s) '' o '' neoplasia (s) '' o '' malignidad (s) ' '. Debido a que una gran cantidad de estudios investigaron el uso de insulina y el riesgo de diferentes tipos de cáncer en conjunto (no sólo para el cáncer de próstata), no nos limitamos "próstata" o "próstata" para evitar la falta de artículos importantes. Las listas de referencias de cada estudio comparativo incluidos en este meta-análisis y revisiones anteriores [26,27] se examinaron manualmente para identificar los estudios pertinentes adicionales.
Estudio de la selección
Dos revisores (CQ y CY ) seleccionados de forma independiente los ensayos elegibles. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor (WZ). Se seleccionaron los estudios que cumplían con los criterios de diseño del estudio (ensayos controlados aleatorios, estudio de cohortes o de casos y controles), población (pacientes con DM), el resultado (la incidencia de CaP informó) y uno o ambos de nuestras comparaciones de interés (1) : la insulina frente a otros agentes reductores de la glucosa; y (2) insulina glargina vs todos los otros tipos de insulina. Se excluyeron los estudios sin evaluación CaP. Cuando hubo múltiples publicaciones de la misma población, sólo los datos de la más reciente informe fueron incluidos en el meta-análisis y se excluyeron los demás. Los estudios que informan diferentes medidas de RR como cociente de riesgos, razón de tasas, razón de riesgo (HR), y la odds ratio (OR) fueron incluidos en el meta-análisis. En la práctica, estas medidas de efecto producen una estimación similar de RR, ya que el CP no es común entre los pacientes con DM [28-30].
Datos de extracción
Los siguientes datos se recogió mediante dos revisores (CQ y CY) de forma independiente mediante un formulario diseñado para tal fin: nombre del primer autor, el tiempo de publicación, país de la población estudiada, el diseño del estudio, el período de estudio, duración del seguimiento, número de sujetos de sexo masculino, el número de casos de CaP, tipo de DM, con una media de edad de los participantes, los métodos de diagnóstico de cáncer, los métodos de comprobación de datos, las estimaciones del riesgo relativo (RR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC), los factores de adaptación o ajuste de confusión. Se utilizó
La calidad metodológica de evaluación
escala Newcastle-Ottawa (NOS) para evaluar la calidad metodológica de los estudios de cohortes y de casos y controles. El NOS contiene ocho artículos que se clasifican en tres categorías: selección (cuatro artículos, una estrella cada uno), la comparabilidad (un artículo, un máximo de dos estrellas), y la exposición /resultado (tres artículos, una estrella cada uno). Un '' estrella '' presenta una '' alta calidad '' elección de estudio individual. Dos revisores (CQ y CY) evaluaron la calidad metodológica de forma independiente. El desacuerdo entre los dos revisores se resolvió mediante discusión con un tercer revisor (WZ).
síntesis y análisis de los datos
La heterogeneidad se evaluó mediante la Q de Cochran y yo
2 estadísticas. Para la estadística Q, un valor de P & lt; 0,10 fue considerado estadísticamente significativo para la heterogeneidad; para el I
2 estadística, la heterogeneidad fue interpretado como ausente (I
2: 0% -25%), baja (I
2: 25.1% -50%), moderada (I
2 : 50,1% -75%) o alta (I
2: 75,1% -100%) [31]. El análisis global que incluye todos los estudios elegibles se realizó por primera vez, y análisis de subgrupos se realizó de acuerdo con (i) el diseño del estudio (prospectivo de cohorte, retrospectivo de cohortes y estudios de casos y controles), (ii) Estudio de la población (los continentes, que los estudios realizados: Latina , Europa y Asia), (iii) el control de los factores de confusión (n ≥ 6, n ≤ 5), y (iv) el tamaño del efecto (razón de riesgo, riesgo relativo, o odds ratio) para examinar el impacto de estos factores sobre la asociación. Cuando se detectó heterogeneidad significativa, la estimación de resumen basado en el modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian -Laird) [32] se informó, el cual asume que los estudios incluidos en el meta-análisis tenido diversos tamaños del efecto. De lo contrario, se informó que la estimación de resumen basado en el modelo de efectos fijos (el método de la varianza inversa) [33], lo que supone que los estudios incluidos en el meta-análisis tenía el mismo tamaño del efecto. Para probar la solidez de la asociación y caracterizar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, el análisis de sensibilidad se llevaron a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso. Para investigar mejor las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios, se realizó un análisis de meta-regresión [34]. Se estableció un modelo univariante y, a continuación, las variables con valores de p ≥0.1 se introdujeron en un modelo multivariable. El sesgo de publicación se evaluó mediante Begg y Mazumdar ajustado prueba de correlación de rangos y la prueba de asimetría de regresión Egger [35,36]. Además, el ajuste y llenar método que estima se aplicó el número y los resultados de los estudios de potenciales faltantes resultantes de sesgo de publicación [37]. Todos los análisis se realizaron utilizando Stata versión 11.0 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Resultados de la búsqueda y las características de los estudios incluidos en el meta-análisis
Figura 1 muestra el diagrama de flujo para la selección de los estudios. Un total de 10.286 citaciones fueron identificados por la búsqueda inicial. Sobre la base de los títulos y los resúmenes, se identificaron 17 artículos de texto completo. Después de una evaluación adicional, se excluyeron seis estudios por la razón de la ausencia de datos sobre la incidencia de CaP. Ninguno estudio se identificó a partir de listas de referencia. Por fin, se identificaron un total de 11 estudios elegibles publicados entre 2007 y 2013, incluyendo 10 estudios de cohortes [11-14,18-23], y un estudio de casos y controles [15]. (Línea de base de datos y otros detalles de los estudios incluidos se muestran en la Tabla 1). Un total de 205,523 sujetos masculinos, incluyendo 7.053 casos de denuncias estaba involucrado. Hubo cinco estudios que investigan los efectos de la insulina y otros agentes reductores de la glucosa [11-15], y seis estudios de investigación de la insulina glargina y no glargina [18-23]. De los 11 estudios incluidos, se llevaron a cabo seis estudios en Europa [11,12,18,20,21,23], dos en los EE.UU. [15,22], y se llevaron a cabo los tres estudios restantes en Asia [13,14, 19]. Los NOS calificaciones de los estudios incluidos varió de 6 a 8, con una mediana de 7; todos estos estudios se consideraron de alta calidad (≥6) (que se muestra en la Tabla 1).
Autor
año sobre Country
Diseño del estudio
Todos los sujetos masculinos
casos de CaP
Edad media (años)
período de estudio
La duración del seguimiento -up (años)
Comparación
punto hora de inicio del seguimiento
Duración del tratamiento con insulina (años)
origen de datos
Tipo de
Los factores de confusión diabéticos para el ajuste
Ajustado estimación del riesgo
puntuación NOS
Gu Y 2013ChinaRetrospective cohort4,6691662.0 2.001-20.104,2 (mediana) de insulina frente a la ausencia de insulina usefrom el diagnóstico de DM9.1 (media) de Shanghai diabetes RegistryType 2 edad, el sexo, el tabaquismo, la duración de la diabetes, macrovascular, hemoglobina glicosilada, concomitante a la glucosa oral agentsRR bajando: 2,07 (0,62-6,95) 7Hsieh MC 2012Taiwan retrospectivo cohort31,56858761.4 2000-2008NRInsulin vs ninguna insulina usefrom el diagnóstico de DMNRTaiwan de Investigación Nacional de Salud Institutos databaseType 2 Edad, sexOR: 0,89 (0,34-2,36 ) 6Blin P 2012FranceProspective cohort8662068.8 2003-2010NRInsulin glargina vs humana insulinat el momento de dispensar la primera insulina prescriptionNRFrench sistema de seguro nacional de salud databaseType 2 sexo, tipo de diabetes, la edad, comorbilidades, drugHR concomitante: 0,41 (0,17, 0,99) 8Carstensen B 2012DenmarkRetrospective cohortNR2,58260.5 1.995-20.095,3 (media) de insulina frente a la ausencia de insulina usefrom el diagnóstico de la diabetes DM7-9National registro tipoDatos 1 y 2 Edad, fecha actual del seguimiento, fecha de birthRR: 0,79 (0,69 hasta 0,90) 6Ruiter R 2012Netherland cohort9 prospectivo , 2.252.663,6 1.998-20083,7 (media) insulina glargina vs no glargina insulinat el momento de la dispensación de la primera prescription1.9 la insulina (mediana) Holandés Nacional de Medicina RegisterType 2 Edad, sexo, tiempo transcurrido, hospitalización, medicamentos únicos, otra useHR la insulina: 2.74 (1,29-5,80) 8Chang CH 2011Taiwan retrospectivo cohort25,5943861.8 2004-20.071,9 (media) insulina glargina vs humana insulinat el momento de la dispensación de la primera prescription1.4 la insulina (media) Taiwán Seguro Nacional de Salud databaseType 2 Edad, año de iniciación, el sexo, la complicación , fármaco concomitante, el uso de fármacos variando el tiempo-, dosis de insulinHR: 2,59 (1,04-6,45) 7Ljung R 2011SwedenProspective cohort53,67466365.0 2.005-20082,5 (media) la insulina glargina vs insulinfrom no glargina el diagnóstico de DM2.5 (media) el prescrita drogas Registro, el Registro de cáncer, y las causas de la muerte RegisterType 1 y 2 Edad, sexRR: 1,11 (0,81-1,52) 8Morden NE2011USARetrospective cohort25,6602,07277.4 2.003-20081,9 (media) la insulina glargina vs insulinfrom no glargina el diagnóstico de la DM1 0,9 (mediana) de la Parte D de Medicare de prescripción de medicamentos programType 2 edad, raza, complicaciones de la diabetes, la obesidad, el uso de estrógenos, el tabaco, los ingresos, las comorbilidades y la insulina doseHR: 1,14 (0,91 - 1. 43) 6Colhoun HM 2009ScotlandProspective cohort18,1878768.0 2.002-20052,1 (media) insulina glargina vs insulinfrom no glargina el diagnóstico de DM2.1 (media) Información-diabetes Care escocesa Colaboración tipo 1 y 2 del cáncer Antes, tipo de diabetes, calendario yearHR 1.16 (0.16 -8.50) 7Currie CJ 2009UKRetrospective cohort32,26130162.0 2.000-20.092,4 (mediana) de insulina frente a la ausencia de insulina usefrom el diagnóstico de DM6.2 (media) la información sobre salud NetworkType 2 edad, el sexo, el tabaquismo, el diagnóstico de un cancerHR anterior: 1,10 (0,79-1,52) 7Koro C 2007USACase de control de estudio 3 , 819643NR1997-20041.8 (mediana) de insulina frente a la ausencia de insulina usefrom el diagnóstico de DM1.8 (mediana) Integrated Healthcare Information Services (IHCIS) la atención médica administrada databaseType 2 Edad, sexo, tiempo transcurrido, tiempo de seguimiento, los años de histroy registrado en base de datos antes índice dateOR: 0,77 (0,47-1,28) 6Table 1. los estudios incluidos en el meta-análisis
CaP, cáncer de próstata;. NR, No se ha notificado. NOS: Newcastle-Ottawa Escala CSV Descargar CSV
resultados del metanálisis
de insulina versus otros agentes reductores de la glucosa
Debido a la presencia de una baja heterogeneidad (I
2 = 29,6%, p = 0,224), el modelo de efectos fijos, pero no el modelo de efectos aleatorios fue elegido para proporcionar una estimación adecuada de RR combinado y su IC del 95%, y se encontró que, en comparación con otros agentes reductores de la glucosa, insulina su uso no se asoció con riesgo de CaP (RR = 0,89; IC del 95%, 0,72 a 1,09, Figura 2). Encontramos no hubo asociación estadísticamente significativa entre el uso de la insulina y el riesgo de CaP entre los estudios de cohortes (RR = 0,94; IC 95%, 0,70-1,25) o estudios de casos y controles (RR = 0,77; IC 95%, 0,47-1,27). Cuando se observó estudios estratificado por población asociación estadísticamente significativa entre los estudios realizados en Europa (RR = 0,90; IC del 95%, 0,66-1,24), Asia (RR = 1,26; IC 95%, 0,56-2,82) o América (RR = 0,77, 95% CI, 0,47 a 1,27). A continuación examinó si el ajuste de los posibles factores de confusión podría afectar el RR agrupado, no se observó una asociación estadísticamente significativa entre los estudios con un mayor control de posibles factores de confusión (RR = 1,08; IC 95%, 0,43-2,70), así como los estudios con control inferior para posibles factores de confusión (RR = 0,88; IC 95%, 0,69-1,13). Cuando se estratificó los diversos estudios realizados por el tamaño del efecto, se observó asociación estadísticamente significativa entre los estudios que utilizaron recursos humanos (RR = 1,10; IC del 95%, 0,79-1,53), RR (RR = 1,05; IC del 95%, 0,44-2,49), y O (RR = 0,79; IC del 95%, 0,51 a 1,24) (Tabla 2).
No.
de los estudios agrupados estimación
pruebas de heterogeneidad
RR
95% IC
P valor
Me
2 (%) MyBestPlay Todos studies50 .89 0.72-1.090.224 29.6 diseño del estudio de cohortes study40.94 0.70-1.250.134 46.2 de casos y controles study10.77 0,47-1,27 - Estudio de la población Europe20.90 0.66-1.240.066 70,4 America10.77 0.47-1.27-- Asian21.26 0.56-2.820.288 11,5 ajustado por factores de confusión n ≥ 6 confounders21.08 0.43-2.700.138 54,5 n ≤ 5 confounders30.88 0.69-1.130.183 41,1 expresión Riesgo relativo risk21.05 0.44-2.490.120 ratio11 58.5 Peligros .10 0.79-1.53-- odds ratio20.79 0.51-1.240.790 0.0 Tabla 2. la insulina frente a otros agentes reductores de la glucosa y el riesgo de cáncer de próstata.
CSV Descargar CSV
Para probar la robustez de asociación y aclarar las posibles fuentes de heterogeneidad estadística, análisis de sensibilidad se llevó a cabo mediante la exclusión de los estudios de uno en uno y analizar el tamaño de la homogeneidad y efecto para todos los estudios de descanso. Cuando se excluyó el estudio de Carstensen B et al [11], la heterogeneidad desapareció (I
2 = 0%, q = 0,423), lo que indica que este estudio fue la principal fuente de heterogeneidad. Después de excluir a este estudio, el resultado seguía siendo insignificante (RR = 1,02; IC del 95%, 0,78-1,31). Por otra parte, ninguna variación significativa en el RR combinado fue encontrado mediante la exclusión de cualquiera de otros estudios.
La insulina glargina frente a no glargina y el riesgo de cáncer de próstata
Debido a la heterogeneidad significativa (I
2 = 63,4%, q = 0,018) se observó, el modelo de efectos aleatorios se aplicó y se encontró que el uso de la insulina glargina no se asoció con un mayor riesgo de CaP en pacientes con DM en comparación con el uso de la insulina no glargina (RR = 1,26; IC del 95%, 0,86 a 1,84, Figura 3). Diseño del estudio no afectó el resultado agrupado: estudios de cohorte prospectivos (RR = 1,12, IC 95%, 0,54-2,35), estudios de cohortes retrospectivos (RR = 1,52, IC 95%, 0,71-3,27) en comparación con el uso de la no-glargina insulina. Cuando se estratificó estudios elegibles por su población, sin asociación estadísticamente significativa se observó entre los estudios realizados en Europa (RR = 1,12; IC 95%, 0,54-2,35) o América (RR = 1,14; IC 95%, 0,91-1,43). Sin embargo, en comparación con la insulina glargina no, el uso de la insulina glargina se asoció con un aumento estadísticamente riesgo de CaP en población asiática (RR = 2,59; IC 95%, 1,04 a 6,45). Cuando examinamos si el ajuste de los posibles factores de confusión podría afectar el RR combinado, se observó que los estudios con un mayor control de los factores de confusión potenciales (n ≥ 6) y estudios con control inferior (n ≤ 5) presentan ninguna asociación estadísticamente significativa (RR = 1,83, 95 % CI, 0,93 a 3,63 y RR = 0,80; IC del 95%, 0,39-1,68, respectivamente, Tabla 3). Cuando se estratificó los diversos estudios realizados por el tamaño del efecto, no se observó asociación estadísticamente significativa entre los estudios que utilizaron recursos humanos (RR = 1,33; IC 95%, 0,71-2,48), RR (RR = 1,11; IC del 95%, 0,81-1,52). El análisis de sensibilidad confirmó la estabilidad de los resultados actuales, ya que ningún estudio individual afectado el resultado combinado.
No.
de los estudios agrupados estimación
pruebas de heterogeneidad
RR
95% IC
P valor
Me
2 (%) MyBestPlay Todos studies61 .26 diseño 0.86-1.840.01863.4 Estudio prospectivo cohort41.12 0.54-2.350.01471.9 cohort21.52 retrospectivo 0.71-3.270.08765.8 población de estudio Europe41.12 0.54-2.350.01471.9 America11.14 0.91-1.43-- Asian12.59 1.04- 6.45 - ajustado por factores de confusión n ≥ 6 confounders31.83 0.93-3.630.02473.1 n ≤ 5 confounders30.80 expresión 0.39-1.680.11254.3 Riesgo relativo risk11.11 0.81-1.52-- Peligro ratio51.33 0.71-2.480.009 70,4 Tabla 3. la insulina glargina frente a no glargina y el riesgo de cáncer de próstata.
CSV Descargar CSV
Meta-análisis de regresión
para investigar mejor las posibles fuentes de heterogeneidad entre los estudios para la comparación de la insulina glargina y no glargina, se realizó un análisis de meta-regresión. Edad, zona geográfica, año de publicación, el control de los factores de confusión, el tiempo de seguimiento, el diseño del estudio, que pueden ser fuentes potenciales de heterogeneidad, se pusieron a prueba. Sin embargo, el meta-regresión reveló que ninguno de los factores mencionados anteriormente fue responsable de la heterogeneidad entre los estudios. Porque entre los estudios que investigan la insulina frente a otros agentes reductores de la glucosa, el estudio realizado por Carstensen B et al [11] se encontró que era la principal fuente de heterogeneidad, no se realizó un análisis de meta-regresión.
El sesgo de publicación
El sesgo potencial de publicación se evaluó mediante el gráfico en embudo y la prueba de Egger. Sin sesgo de publicación visual fue encontrado en el gráfico de embudo entre los estudios que investigan la insulina y otros agentes reductores de la glucosa y el riesgo de CaP (Figura 4A), o la insulina glargina estudios que investigan frente a no glargina y el riesgo de CaP (Figura 4B). Y la prueba de Egger sugirió que no se detectó sesgo de publicación entre los estudios que investigan la insulina frente a otros agentes reductores de la glucosa (P = 0,246), o estudios de investigación de la insulina glargina frente a no glargina (P = 0,718). Debido a que el número de estudios incluidos fue demasiado pequeño, también se implementó el método de ajuste y relleno. Para la comparación entre la insulina y otros agentes reductores de la glucosa, se demostró que, si el sesgo de publicación era la única fuente de la asimetría del gráfico de embudo, es necesario un estudio más a equilibrar el gráfico en embudo (Figura 4C). Sin embargo, el resultado no cambió significativamente después de un estudio virtual fue añadida bajo el modelo de efectos aleatorios (RR = 0,87; IC 95%, 0,69-1,10). Para la comparación entre la insulina glargina y la insulina glargina no, corte y relleno análisis no indicó ningún estudio que falta.
R: Redireccionamiento parcela para estudios de investigación de la insulina frente a otros agentes reductores de la glucosa y el riesgo de cáncer de próstata. No se observó un sesgo de publicación (P
prueba de Begg = 0,327, P
prueba de Egger = 0,246) .B: Redireccionamiento parcela para estudios de investigación de la insulina glargina frente a no glargina y el riesgo de cáncer de próstata. No se observó un sesgo de publicación (P
prueba de Begg = 0,851, P
prueba de Egger = 0,718). C: Lleno gráfico en embudo de la comparación de la insulina frente a otros tratamientos reductores de la glucosa y el riesgo de cáncer de próstata. Los diamantes negros representan un estudio que falta presunta.
Discusión
Los estudios experimentales previos han demostrado que la insulina puede promover el crecimiento celular y la proliferación de células de cáncer de próstata y receptores para la insulina son altamente expresado en varios tipos de células de cáncer, tales como CaP [9,10]. El hiperinsulinismo también es responsable de estimular la secreción de insulina como factor de crecimiento 1 (IGF-1) en el hígado, que puede actuar como un factor de crecimiento de múltiples tumores malignos
in vivo
, tales como el carcinoma de próstata [38] . Sin embargo, los estudios de observación que investigan el uso de insulina y el riesgo de CaP dieron resultados diferentes o incluso controvertidos. En el presente meta-análisis, se encontró que no hubo asociación estadísticamente significativa entre el uso de la insulina y el riesgo de CaP en comparación con otros agentes reductores de la glucosa en pacientes con DM. Cuando hicimos el análisis de subgrupos según el tipo de estudio, se encontró asociación estadísticamente significativa entre el uso de la insulina y el riesgo de CaP entre los estudios de cohortes o de casos y controles. Cuando los estudios estratificado por población, ninguna asociación estadísticamente significativa se encontró entre los estudios realizados en Europa, América del Asianor. Cuando se examinó si el ajuste de los posibles factores de confusión podría afectar el RR combinado, se observó que los estudios con un mayor control de los factores de confusión potenciales presentan ninguna asociación estadísticamente significativa, así como los estudios con control inferior para posibles factores de confusión. El análisis de sensibilidad reveló que el estudio realizado por Carstensen B et al [11] fue la principal fuente de heterogeneidad. La duración del seguimiento de largo (5,3 años) puede ser la razón por la cual hubo una diferencia significativa entre el estudio realizado por Carstensen B et al y otros estudios observacionales. La duración del seguimiento de todos los otros estudios fue inferior a cinco años. Los estudios futuros deben ser ajustados por la duración de la DM. Como sabemos, la duración de la DM de los pacientes tratados con insulina puede ser más largo que los pacientes tratados con otros agentes reductores de la glucosa.
glargina (A21Gly, B31Arg, B32Arg insulina humana), que difiere de la insulina humana mediante la sustitución de la asparagina con glicina en la posición 21 de la cadena A y por extensión carboxiterminal de la cadena B por 2 residuos de arginina, es ampliamente usado como un análogo de insulina de acción prolongada en el tratamiento de la DM. Anteriores estudios experimentales han demostrado que la insulina glargina puede tener efectos cancerígenos potenciales por su mayor potencia mitogénica en comparación con la insulina glargina no [16,17]. Sin embargo, otros estudios mostraron que la actividad mitogénica de la insulina glargina fue similar a la insulina humana [39-41]. En el presente meta-análisis, no encontramos ninguna evidencia sustancial para el aumento en el riesgo de CaP entre los usuarios de insulina glargina en comparación con los usuarios de insulina glargina no. No se encontró asociación estadísticamente significativa entre el uso de insulina glargina y el riesgo de CaP se encontró entre los estudios de cohorte prospectivos o estudios de cohortes retrospectivos. Cuando examinamos si el ajuste minucioso de los factores de confusión potenciales podría afectar el RR combinado, se observó que los dos estudios con un mayor control de los factores de confusión potenciales y estudios con control inferior presentan ninguna asociación estadísticamente significativa. Cuando se estratificó los diversos estudios de población de estudio, sin asociación estadísticamente significativa se observó entre los estudios realizados en Europa y América. Sin embargo, el uso de la insulina glargina se asoció con un aumento estadísticamente significativo 159% en el riesgo de CaP en comparación con la insulina glargina no entre los estudios llevados a cabo en Asia. Por lo tanto, el efecto oncogénico de la insulina glargina fue pronunciado en la población asiática. Debemos notar que sólo hay un estudio que investigó la asociación entre el uso de insulina glargina y el riesgo Pca entre los asiáticos, el número es bastante baja como para sacar conclusiones firmes. Este resultado debe ser confirmado por estudios más y el mecanismo también debe ser investigado en el futuro.
La fuerza de la presente meta-análisis radica en la inclusión de 11 estudios y 205,523 sujetos masculinos. La mayoría de los estudios incluidos (8 de 11) se publicaron después de 2010. Este estudio incluyó a nuestro informe de dos medidas diferentes comparaciones de exposición (insulina versus ninguna insulina y la insulina glargina frente a otras insulinas). Sin embargo, también deben tenerse en cuenta las limitaciones de este metanálisis. En primer lugar, no la búsqueda de estudios no publicados, por lo únicos estudios publicados se incluyeron en el metanálisis. Por lo tanto, el sesgo de publicación puede haber ocurrido aunque sin sesgo de publicación se indica tanto la visualización del gráfico en embudo y la prueba de Egger. En segundo lugar, hemos permitido para la exposición a cualquier combinación de otros medicamentos, incluyendo agentes hipoglucemiantes por vía oral, que puede lleva a la sobre o sub-estimación del verdadero riesgo de cáncer [12,42,43]. No obstante, algunos estudios incluidos ajustados para el uso de agentes hipoglucemiantes por vía oral para reducir al mínimo los efectos de confusión de estos fármacos. En tercer lugar, porque ningún estudio incluido distingue entre el tipo 1 y 2 DM (3 estudios investigaron la asociación entre el riesgo de CaP y el uso de insulina en pacientes con diabetes tipo 1 y 2 DM juntos, y los otros 7 estudios sólo investigaron la asociación entre el riesgo de CaP y la insulina uso entre los pacientes con DM tipo 2, se observa en la tabla 1), que no hemos hecho el análisis de subgrupos según el tipo de DM. Además, más del 90% de las personas con diabetes tienen diabetes tipo 2, por lo que la mayoría de los participantes incluidos en el meta-análisis fueron la diabetes tipo 2. Se necesitan estudios que distinguen entre los tipos 1 y 2 DM en el futuro. En cuarto lugar, la asociación entre la insulina glargina y el riesgo de CaP en la población asiática y la población americana se realizó con sólo un estudio. Por definición, esto no es un meta-análisis, por lo que más estudios son necesarios para investigar aún más la asociación en el futuro. Por último, la duración del seguimiento fueron diferentes entre los estudios incluidos, y la duración de la mayoría de los estudios fueron de menos de tres años.
En conclusión, nuestros resultados sugieren que, puede haber ninguna asociación significativa entre el uso de la insulina y el riesgo de CaP en comparación con otros agentes reductores de la glucosa en pacientes con DM, y no había pruebas sustanciales de aumento en CaP riesgo entre los usuarios de insulina glargina en comparación con los usuarios de insulina glargina no. Se necesitan más estudios, especialmente los estudios de cohortes de alta calidad con muestras de mayor tamaño, factores de confusión bien controlados y mayor duración de seguimiento para confirmar estas conclusiones.
Apoyo a la Información sobre Table S1. Lista de comprobación
PRISMA.
doi: 10.1371 /journal.pone.0081594.s001 gratis (DOC)