Extracto
Hemos desarrollado un modelo de riesgo absoluto para identificar a los individuos en la población general en riesgo elevado de cáncer de páncreas.
pacientes y métodos
Uso de datos sobre 3.349 casos y 3.654 controles del Consorcio PanScan, hemos desarrollado un modelo de riesgo relativo para los hombres y las mujeres de ascendencia europea sobre la base de factores de riesgo no genéticos y genéticos para el cáncer de páncreas. Se estimaron los riesgos absolutos en base a estos riesgos relativos y las tasas de incidencia de la población
Resultados
Nuestro modelo de riesgo incluido el tabaquismo actual (multivariable ajustado odds ratio (OR) y el intervalo de confianza del 95%:. 2.20 [1.84 -2.62]), consumo excesivo de alcohol (& gt; 3 bebidas /día) (OR: 1,45 [1,19-1,76]), la obesidad (índice de masa corporal & gt; 30 kg /m
2) (OR: 1,26 [1.09- 1,45]), la diabetes & gt; 3 años (casos y controles anidados OR: 1,57 [1.13 a 2.18], de casos y controles OR: 1,80 [1,40-2,32]), antecedentes familiares de cáncer de páncreas (OR: 1,60 [1.20 a 2.12] ), no ABO O genotipo (AO vs genotipo OO) (OR: 1,23 [1,10-1,37]) a (BB vs. genotipo OO) (OR 1,58 [0,97-2,59]), rs3790844 (chr1q32.1) (OR : 1,29 [1,19-1,40]), rs401681 (5p15.33) (OR: 1,18 [1.10 a 1.26]) y rs9543325 (13q22.1) (OR: 1,27 [1,18-1,36]). Las áreas bajo la curva ROC para los modelos de riesgo incluyendo sólo los factores no genéticos, factores genéticos, única y tanto los factores no genéticos y genéticos fueron 58%, 57% y 61%, respectivamente. Estimamos que menos de 3 /1.000 blancos no hispanos de Estados Unidos tienen más de un 5% del valor de tiempo de vida riesgo absoluto.
Conclusión
A pesar de que los modelos de riesgo absoluto mediante factores de riesgo establecidos puede ayudar a identificar una grupo de individuos en riesgo superior al promedio de cáncer de páncreas, la utilidad clínica inmediata de nuestro modelo es limitada. Sin embargo, un modelo de riesgo puede aumentar el conocimiento de los diferentes factores de riesgo para el cáncer de páncreas, incluidos los comportamientos modificables
Visto:. Klein AP, Lindström S, Mendelsohn JB, Stęplowski E, Arslan AA, Bueno-de-Mesquita HB , et al. (2013) un modelo de riesgo absoluto para identificar individuos en riesgo elevado de cáncer de páncreas en la población general. PLoS ONE 8 (9): e72311. doi: 10.1371 /journal.pone.0072311
Editor: Francisco X. real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), España |
Recibido: 7 de noviembre de 2012; Aceptado: 10 de julio de 2013; Publicado: 13 Septiembre, 2013
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Financiación:. Estudio de Salud de la Mujer Universidad de Nueva York es apoyado por becas de investigación R01CA034588, R01CA098661, P30CA016087 centro subvención del Instituto Nacional del Cáncer y el ES000260 centro de donación de la Nacional Instituto de Ciencias de la Salud Ambiental. El programa WHI es financiado por el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y la Sangre, NIH, a través de contratos N01WH22110, 24152, 32100-2, 32105-6, 32108-9, 32111-13, 32115, 32118-32119, 32122, 42107- 26, 42129-32 y 44221. la Clínica Mayo Epidemiología Molecular del estudio el cáncer pancreático es apoyado por la espora Clínica Mayo de cáncer de páncreas (P50 CA102701). Los autores desean reconocer Traci Martillo, Jodi Cogswell, Hugues Sicotte, Ann Oberg, Janet Olson, Martha Matsumoto, y Dennis Robinson. El estudio de la Universidad de Yale fue apoyada por la beca número 5R01CA098870 del NCI, NIH. La cooperación de los 30 hospitales de Connecticut, incluyendo el Hospital de Stamford, en permitir el acceso del paciente, se agradece. Este estudio fue aprobado por el Estado de Departamento de Investigación Humana Comité de Salud Pública de Connecticut. Ciertos datos utilizados en este estudio se obtuvieron del Registro de Tumores de Connecticut en el Departamento de Salud Pública de Connecticut. Los autores asumen la plena responsabilidad de los análisis y la interpretación de estos datos. El PHS, NHS, HPFS y WHS en Harvard fueron apoyados por el NCI, NIH (subvenciones CA87969 Nº P01, P01 CA55075, CA127003 P50, R01 CA124908, RO1 CA97193, CA34944 SR1, RO1 CA40360, RO1 HL26490, RO1 HL34595, RO1 CA047988 , SR1 HL043851, SR1 HL080467). El trabajo en la Universidad Johns Hopkins fue apoyada por el Instituto Nacional del Cáncer (Subvenciones P50CA62924 y R01CA97075) y la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de páncreas. Estudio de Salud de los hombres de Shanghai fue apoyada por la beca de investigación extramural Instituto Nacional del Cáncer [R01 CA82729]. Estudio de Salud de Mujeres de Shanghai fue apoyada por la beca de investigación extramural Instituto Nacional del Cáncer [R37 CA70867] y, parcialmente, para la recogida de la muestra biológica, por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer (División de Epidemiología del Cáncer y Genética). Los autores están en deuda con las contribuciones de los Dres. Yu-Tang Gao y Yong-Bing Xiang en estos dos estudios de cohortes. Los estudios no serían posibles sin el apoyo y dedicación de los participantes en el estudio y el personal de la SMHS y SWHS. Memorial Sloan Kettering Cancer Center reconoce el trabajo de Jennifer A. Simon e Irene Orlow. El trabajo en el MD Anderson fue apoyado por el NIH subvención RO1 CA98380. El estudio de UCSF fue apoyado en parte por el Instituto Nacional del Cáncer otorga CA59706, CA108370, CA109767, CA89726 (E. A. Holly, PI) y CA98889 (E. J. Duell, PI) y por el Fondo de Investigación del Cáncer de páncreas Rombauer. La Universidad de Toronto estudio fue apoyado por subvenciones del NIH (R01 CA97075, como parte del consorcio PACGENE), la Fundación Lustgarten para la Investigación del Cáncer de páncreas y de la Red de Investigación de Cáncer de Ontario. Los autores reconocen la Fundación del Cáncer de páncreas Canadá (www.pancreaticcancercanada.ca) por su continuo apoyo a la investigación en la detección precoz del cáncer de páncreas, y el Estudio de detección de cáncer de páncreas en el Hospital Monte Sinaí y el Hospital Princess Margaret. Los autores reconocen Ayelet Borgida y Heidi Rothenmund por sus contribuciones dedicadas hacia la recolección de datos y el estudio de coordinación. PLCO fue apoyada por los contratos individuales del NCI a la Universidad de Colorado en Denver NO1-NC-25514, Universidad de Georgetown NO1-NC-25522, Pacific Health Research Institute NO1-NC-25515, del Sistema de Salud Henry Ford NO1-NC-25512, de la Universidad de Minnesota, NO1-NC-25513, Washington University NO1-NC-25516, de la Universidad de Pittsburgh NO1-NC-25511, Universidad de Utah NO1-NC-25524, Marshfield Clinic Fundación de Investigación NO1-NC-25518, de la Universidad de Alabama en Birmingham NO1-NC-75022, Westat, Inc. NO1-NC-25476, Universidad de California, Los Ángeles NO1-NC-25404. El Estudio ATBC fue apoyada por los fondos proporcionados por el Programa de Investigación Intramural del Instituto Nacional del Cáncer, NIH, y por medio de contratos de EE.UU. Servicio de Salud Pública (N01-NC-45165, N01-RC-45035, y N01-RC-37004) del Instituto Nacional del Cáncer. Para las cohortes EPIC, todos los coautores coordinaron la contratación inicial y la gestión de los estudios. Los autores agradecen a todos los participantes que tomaron parte en esta investigación y los proveedores de fondos y el apoyo y el personal técnico que hicieron posible este estudio. El trabajo descrito en este documento se llevó a cabo con el apoyo de la Comisión Europea: Salud Pública y Protección del Consumidor Dirección 1993-2004; Dirección General de Investigación 2005-. "; Ligue contre le Cancer, Societé 3M, Mutua General francesa de la Educación, Instituto Nacional de la Salud y de la Investigación Médica (INSERM) (Francia); La ayuda alemana Cáncer, el Centro Alemán de Investigación del Cáncer, Ministerio Federal de Educación e Investigación (Alemania); Sociedad Danesa del Cáncer (Dinamarca); ISCIII RETIC (RD06 /0020) del Ministerio de Salud, el que participan los gobiernos y las instituciones regionales (España) española; Investigación del Cáncer del Reino Unido, Consejo de Investigación Médica, Stroke Asociación, Fundación Británica del Corazón, Departamento de Salud, Agencia de Seguridad Alimentaria, el Wellcome Trust (Reino Unido); Ministerio griego de Salud y Solidaridad Social, Fundación Helénica de la Salud y la Fundación Stavros Niarchos (Grecia); Asociación Italiana para la Investigación sobre el Cáncer (AIRC) (Italia); Ministerio holandés de Salud Pública, Bienestar y Deportes, los fondos de prevención holandeses, Fondos de Investigación LK, holandés ZON (Zorg Onderzoek Nederland), Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF) (Países Bajos); Sociedad Sueca del Cáncer, Consejo científico de Suecia, Gobierno Regional de Skåne y Västerbotten (Suecia). La pista II fue apoyado por el Instituto Nacional de Envejecimiento de subvención (5U01AG018033) y las subvenciones del Instituto Nacional del Cáncer (CA105069, CA73790). Los autores expresan su agradecimiento a los participantes de la cohorte de la pista II y gracias al personal en el Centro George W. Comstock para la Investigación en Salud Pública y Prevención por su dedicación y contribuciones al estudio: Judy Hoffman-Bolton, Clara Krumpe, Kitty y Spoonire Betty Miner. La Nutrición de cohortes Estudio de Prevención del Cáncer II está apoyada por la Sociedad Americana del Cáncer. Los autores agradecen a todos los hombres y mujeres en el Estudio de Prevención del Cáncer II Cohorte Nutrición por sus muchos años de dedicada participación en el estudio. Los autores desean agradecer a Debbie Winn, Daniela Seminara y Scott Rogers de ayuda para la coordinación de la financiación para el proyecto y Donghui Li para apoyar el estudio con CA98380 subvención suplementaria. Este proyecto ha sido financiado en su totalidad o en parte con fondos federales del Instituto Nacional del Cáncer, de los Institutos Nacionales de Salud, bajo el Contrato No. HHSN261200800001E. El contenido de esta publicación no refleja necesariamente los puntos de vista o las políticas del Departamento de Salud y Servicios Humanos, ni la mención de nombres comerciales, productos comerciales u organizaciones no implica reconocimiento alguno por parte del Gobierno EE.UU.. Los autores reconocen la contribución del personal del Fondo para el genotipado, específicamente, Zhaoming Wang, Chenwei Liu, Deng Xiang, Laurie Burdett, Aurelie Vogt, y Belynda Hicks. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Los autores han leído la política de la revista y tienen los siguientes conflictos que informe: Las licencias de el descubrimiento de genes (Myriad Genetics) para los co-descubrimiento de mutaciones en el cáncer de páncreas PALB2 (MG, AK). Consultor o función de asesoramiento para Genentech, Roche, Pfizer, Amgen, Genómica Heath, Metamark Genómica, Imclone, Sanofi (CF). Estos conflictos no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales.
Introducción
El cáncer de páncreas es la 4
ª causa principal de muerte por cáncer en el Estados Unidos [1]. Mientras que el riesgo de por vida (85 años) de cáncer de páncreas para los caucásicos estadounidenses es sólo el 1,5% [1], la tasa de supervivencia a cinco años es inferior al 4,8%, el más pobre de cualquier tipo de tumor importante [1]. La razón principal de la baja tasa de supervivencia es la alta proporción de pacientes (& gt; 80%) que son diagnosticados con enfermedad localmente avanzada o metastásica. Sin embargo, las tasas de supervivencia de cinco años para los pacientes con enfermedad resecable en estadio temprano pueden superar el 20% [1], [2], lo que subraya la necesidad de mejorar la detección temprana. Numerosos estudios están en curso para identificar y validar biomarcadores prometedores [3], [4] para la detección temprana. Además, varios estudios clínicos han demostrado que la formación de imágenes de ultrasonidos a través del correo ndoscopic, resonancia magnética o tomografía computarizada puede detectar cambios precancerosos en el páncreas entre los individuos de alto riesgo [5] - [8].
Dada la baja incidencia de cáncer de páncreas en la población general, la revisión generalizada puede no ser factible en la práctica, incluso con una prueba muy sensible y específica. Por lo tanto, la identificación de individuos con riesgo sustancialmente elevado será importante para el éxito de los estudios de detección temprana. El cáncer de páncreas tiende a agruparse en familias y la heredabilidad se ha estimado en 0,36, lo que indica una fuerte influencia genética [9]. Aunque las mutaciones de la línea germinal de alta penetrancia se han identificado, sólo explican una pequeña fracción de casos (menos del 5%), lo que indica que muchas variantes de susceptibilidad (raras y comunes) aún no se ha identificado. No parece haber diferencias demográficas entre los cánceres de páncreas esporádicos y familiares. Si bien ha habido algunos indicios de que los cánceres de páncreas familiares pueden tener una edad de inicio un poco antes (aproximadamente 5 años), este hallazgo ha sido inconsistentes [10], [11]. No hay diferencias en la patología de los cánceres de páncreas invasivas en pacientes con cáncer de páncreas familiar vs no familiares se han reportado [12] (A. Klein, trabajo no publicado). Sin embargo, los precursores no invasivos son más comunes en pacientes con cáncer de páncreas familiar y estas lesiones precursoras del grado más alto de las lesiones que se producen en pacientes sin antecedentes familiares [12]
riesgo de cáncer de páncreas se ha asociado con el hábito de fumar [13], Alto consumo de alcohol [14], [15], la diabetes mellitus [16], el aumento del índice de masa corporal [17], antecedentes familiares de cáncer de páncreas [18] y la variación genética heredada. Germinal mutaciones en varios genes,
BRCA2
,
PALB2
,
p16
,
ATM
,
STK11
,
PRSS1
,
SPINK1
y reparar el ADN desajuste, se han asociado con un mayor riesgo de cáncer de páncreas [19] - [26]. Además, dos estudios recientemente terminados en todo el genoma de asociación (GWAS), PanScan1 y PanScan2, han identificado variantes en
ABO gratis (rs505922), 1q32.1 (rs3790844), 13q22.1 (rs9543325) y 5p15. 3 (rs401681) que están asociados con un modesto aumento del riesgo de cáncer de páncreas [27], [28]. El
ABO
polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) rs505922 está en fuerte desequilibrio de unión con los alelos de grupo sanguíneo O /O no indican que los individuos con grupos sanguíneos O no tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de páncreas [29] , [30]. Además, los haplotipos de SNP rs8176746 y rs505922 están perfectamente correlacionados con los alelos O y B, respectivamente [29], [30], y la evaluación de ambos SNPs permite la discriminación completa entre los grupos sanguíneos.
El objetivo de este estudio fue para derivar un modelo de riesgo absoluto de cáncer de páncreas en la población general. Mediante el uso de datos de ambos estudios prospectivos de cohortes y estudios de casos y controles retrospectivos, hemos desarrollado un modelo de riesgo relativo que incluía factores de riesgo establecidos para el cáncer de páncreas. A continuación, calcula el riesgo absoluto de los participantes de desarrollar cáncer de páncreas mediante la combinación del modelo de riesgo derivada de los datos de incidencia a partir de los registros de SEER.
Métodos
Población de estudio
El Consorcio es PanScan compuesta de 12 estudios de casos y controles anidados dentro de las cohortes prospectivos y 8 estudios de casos y controles retrospectivos que participaron en dos GWAS de cáncer de páncreas [27], [28]. Las cohortes incluyen: El Estudio de Prevención de beta-caroteno alfa-tocoferol (ATBC), nos da una pista sobre el cáncer y el Estudio de las Enfermedades del Corazón (CLUEII), Cancer Prevention Study (CPSII), estudio prospectivo europeo sobre cáncer y Estudio de Nutrición (EPIC), Health Professionals Follow-up Study (HPFS), Nurses 'Health Study (NHS), La Universidad de Nueva York, el Estudio de Salud de la Mujer (NYU-WHS), Physicians Health Study (PHS), próstata, pulmón, colorrectal cáncer ovárico Screening Trial (PLCO ), Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI), y el Estudio de Salud de la Mujer (WHS) Hombres Shanghai y el Estudio de Salud de la Mujer (SMWHS),. Se llevaron a cabo los estudios de casos y controles retrospectivos de la Clínica Mayo, la Universidad de Yale (Connecticut Cáncer de Páncreas Estudio de caso control), Grupo de Salud (Seattle Puget Sound) y Kaiser Permanente en California del Norte (Estudio Pacífico), Memorial Sloan Kettering Cancer Center, el MD Anderson Centro de Cáncer de la Universidad de California en San Francisco, Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, y el Monte Sinaí de Toronto.
Declaración de Ética
la aprobación Juntas de Revisión Institucional, incluyendo la aprobación del procedimiento de consentimiento, se obtuvo para cada de los estudios de la siguiente manera: ATBC y Ag.Health (Instituto de cáncer de estudios especiales Junta de Revisión Institucional Nacional (SSIRB)), PISTA (Johns Hopkins School of Public Health (JHSPH) Revisión Institucional Oficina de la Junta), CPS II (Junta de Revisión Institucional de la Universidad de Emory ), EPIC (Agencia Internacional para la Investigación sobre el cáncer (IARC) Institucional Oficina de la Junta de Revisión), HPFS WHS, NHS y PHS (sistema de Partners Healthcare, Comité de Investigación humana, Socios Oficina de Investigación humana), PLCO Cancer Institute Estudios especiales Revisión Institucional Nacional ( Junta (SSIRB)), SMWHS (Universidad Junta de Revisión Institucional de Vanderbilt), WHI (Centro de Investigación de cáncer Fred Hutchinson Institucional Review Board), Group Health - Pacífico (Grupo Health Research Institute, revisión de sujetos humanos Office), la Universidad Johns Hopkins (Johns Hopkins Medicine, Oficina de sujetos Humanos de Investigación, Junta de Revisión Institucional), Mayo (Mayo Clinic Institucional Review Board), MDA (MD Anderson Cancer Center, Oficina de Protocolo de Investigación, Institutional Review Board), MSKCC (Centro de cáncer Memorial Sloan-Kettering, Junta de Revisión Institucional /privacidad Junta), TORONTO (Red Universitaria de Salud, el Consejo de Ética de Investigación), (UCSF) de la Universidad de California en San Francisco, Programa de Investigación humana Protección, Comité de Investigación humana, Yale (Yale University, Comité de Investigación humana). Se obtuvo consentimiento escrito de todos los participantes en el estudio. Además, debido a que el Instituto Nacional del Cáncer es el centro de coordinación para la PanScan I y II de los estudios, la Junta de Revisión Institucional de Estudios Especiales del Instituto Nacional del Cáncer (SSIRB) revisó y aprobó el protocolo PanScan en su totalidad.
Una breve Descripción de cada estudio se proporciona en las Tablas S1 y S2. estaban disponibles para los 3.851 casos y 3.924 controles genotipo de datos y de covarianza. Los análisis se limita a los blancos no hispanos como un cuatro por ciento de los participantes del estudio informó de ascendencia no europea (n = 493), lo que impide análisis significativos dentro de este subgrupo. Los participantes diagnosticados con diabetes (n = 467) en los 3 años siguientes al diagnóstico de cáncer de páncreas fueron excluidos debido a la posible causalidad inversa. Para determinar los posibles efectos de confusión de la diabetes proximal para el diagnóstico del cáncer de páncreas, se realizaron análisis de sensibilidad de inclusión /exclusión de estos participantes, así como el modelado de un indicador variable que denota el diagnóstico de la diabetes dentro de los tres años anteriores al diagnóstico de cáncer de páncreas. Las estimaciones puntuales de los otros factores de riesgo no se modificaron sustancialmente entre los modelos. Un total de 3.349 casos y 3.654 controles se incluyeron en los análisis.
Descripción de covarianza y SNP datos
Para cada estudio, se recopiló información sobre la edad, el sexo, el origen étnico, la historia de tabaquismo ( Nunca /ex /actual), antecedentes de diabetes mellitus (nunca /& gt; 3 años de duración), el índice de masa corporal (IMC, ≤30 /& gt; 30), el consumo excesivo de alcohol (≤ 3 bebidas por día /& gt; 3 bebidas por día), y la historia familiar de cáncer de páncreas (sí /no). La edad se define como la edad al momento del diagnóstico de casos y la edad a la entrevista para los controles (Tabla 1). Los siguientes criterios se utilizan para seleccionar los factores de riesgo para su inclusión en el 1) Factor de modelo ha sido consistentemente asociado con el riesgo de cáncer de páncreas y 2) se disponía de datos, tanto del de casos y controles y estudios de cohortes. Faltan los datos de covarianza se modelaron usando el método del indicador echa en falta cuando se crea un nivel separado 'perdido' dentro de cada covariable. Los detalles de recepción de datos para las diversas covariables se han descrito en publicaciones anteriores [15], [17], [31], [32] La genotipificación en PanScan se ha descrito anteriormente [27], [28]. alelos ABO se derivaron de genotipos para rs505922 y rs8176746 como se describe anteriormente [30]. Completar el análisis de caso, realizado para el genotipo de datos; el pequeño número de participantes para los cuales los datos que faltaban en al menos uno de los marcadores genéticos (n = 6) fueron excluidos de todos los análisis que incluyeron factores de riesgo genéticos.
Métodos Estadísticos
Antes de la puesta en común de datos a partir de los estudios de cohortes y de casos y controles, modelos de regresión logística se ajustaron por separado tanto a los datos de cohortes y de casos y controles. Comparamos o estimaciones para cada factor de riesgo a partir de los estudios de casos y controles y de cohortes y buscamos diferencias sustantivas. Con la excepción de la historia de diabetes mellitus, no se observaron diferencias sustanciales. Los datos se combinaron en el análisis posterior.
Para construir un modelo de riesgo relativo de cáncer de páncreas, nos ajustamos un modelo de regresión logística para el estado de casos y controles en función de los antecedentes de tabaquismo, antecedentes de diabetes, antecedentes familiares de páncreas cáncer, el consumo de alcohol, la obesidad y los marcadores de riesgo identificados-GWAS incluyendo grupos sanguíneos ABO, ajustado por sexo, la edad y el estudio. En particular, nos ajustamos el siguiente modelo de regresión logística:
Los términos X
edad, X
estudio, X
fumar etc. ¿Cuáles son vectores de variables categóricas indicador, que corresponden a las categorías en las Tablas 1 y 2. Por ejemplo, un ex fumador tendría X
fumador
= (1,0,0)
T, mientras que un no fumador tendría X
fumador
= (0,0,0)
T. El SNP
X
1q32
,
X
5p15 y X
13q22
se codificaron como cargos de alelos de riesgo, y
X
sexo
era un indicador para el sexo femenino. Hemos modelado el efecto de los antecedentes de diabetes mellitus por separado para casos y controles retrospectivo y estudios de casos y controles anidados potenciales.
Dadas las estimaciones de los odds ratios de registro, se calculó el riesgo relativo para un individuo con una perfil de riesgo específico de la siguiente manera:
a continuación se utilizó este modelo de riesgo relativo para calcular las curvas ROC (ROC) (mediante la comparación de la distribución de las RUP en los casos frente a los controles) y las tasas de incidencia específicas por edad (descritos más adelante) . También nos ajustamos a los modelos de riesgo relativos a) con exclusión de los factores genéticos y b) incluyendo sólo los factores genéticos, con el fin de comparar la contribución relativa de los factores genéticos y no genéticos correr el riesgo de predicción.
Se calculó el área bajo las curvas ROC con la estadística de Mann-Whitney y se compararon las áreas para diferentes modelos utilizando el método descrito por DeLong et al. [33] tal como se aplica en el SAS PROC LOGÍSTICO. Estos cálculos se realizaron en el subconjunto de datos que no tienen datos de covarianza genéticos o no genéticos que faltan (435 casos y 458 controles de los estudios de cohortes y 885 casos y 1.093 controles de los estudios de casos y controles).
Edad incidencia específico de un individuo con el perfil de riesgo X se calculó como
ρ
sEXO gratis (
t
) RR (X), donde la tasa de incidencia de referencia específico del sexo
ρ
sEXO gratis (
t
) se calculó como el sexo y la tasa media de incidencia específica por edad, dividido por el riesgo relativo promedio en los controles sin datos faltantes de covarianza [34] apropiado. Las tasas promedio de incidencia por edad para los hombres y las mujeres blancas se basaron en los datos SEER (Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales, http://seer.cancer.gov/) para los años 2000-2008 (SEER17). La incidencia de referencia fue la incidencia entre los participantes que nunca habían fumado, nunca habían sido diagnosticados con diabetes, no tenían antecedentes familiares de cáncer de páncreas, bebió un promedio de ≤3 bebidas alcohólicas /día, tenía un adulto IMC entre 18,5 y 25, y lo hizo no llevar a cualquiera de los alelos de riesgo en los cuatro loci de riesgo conocidos. riesgos de toda la vida se calcularon mediante la integración de las tasas de incidencia específicas por edad, lo que representa la mortalidad por otras causas [34], [35].
Para examinar el valor de añadir el genotipo de datos a una predicción de riesgo no genéticos clásicos herramienta, que trazan el riesgo de por vida estimado de casos y controles basados en un modelo sin factores genéticos y un modelo con factores genéticos. También se calculó el índice de reclasificación neta (NRI) para hombres y mujeres por separado, utilizando el doble de riesgo de vida promedio para definir las categorías de alto y bajo riesgo [36], [37].
Resultados
las características demográficas y los factores de riesgo de los participantes del estudio se presentan en la Tabla 1. multivariable ajustados odds ratio (OR) se presentan en la Tabla 2 para la asociación entre los factores de riesgo incluidos en nuestro modelo y el cáncer de páncreas. En nuestra población de estudio, el tabaquismo actual se asoció con un mayor riesgo de cáncer de páncreas (OR: 2.21, 95% intervalo de confianza [IC] 1,85, 2,64) como lo fueron el uso excesivo de alcohol (OR 1,37; IC del 95%: 1,12, 1,68), el IMC & gt; 30 (OR 1,20; IC del 95%: 1,04, 1,40), la diabetes de & gt; duración de 3 año (cohortes o 1,62, IC del 95%: 1,15, 2,28; casos y controles OR: 1,77, IC95%: 1,37, 2,31) y antecedentes familiares de cáncer de páncreas (OR 1,58; IC del 95%: 1,19, 2,11). Además, todas las cuatro variantes genéticas ensayados se asocian con el cáncer de páncreas (OR para los no-O genotipos ABO variaron desde 1,25 hasta 1,58, y las relaciones de alelo por probabilidades para los otros tres SNPs de riesgo variaron desde 1,18 hasta 1,49).
el área bajo la curva ROC (curva ROC) para un modelo de riesgo incluyendo sólo los factores genéticos fue del 57% (IC del 95%: 0,55 a 0,59), mientras que la curva ROC para un modelo que incluye sólo los factores no genéticos fue del 58% (95% CI 0,56 a 0,60). La curva ROC para un modelo de inclusión de factores genéticos y no genéticos fue del 61% (IC 95%: 0,58 a 0,63), lo que fue estadística y significativamente más grande que tanto el modelo incluyendo sólo los factores no genéticos y el modelo incluyendo sólo los factores genéticos (p & lt; 0,0001).
la figura 1 muestra los riesgos a diez años de cáncer de páncreas entre hombres y mujeres en diferentes categorías de edad (51-60, 61-65, 66-70, 71-75, 76-80 y) como una función del percentil de riesgo en base a un modelo que incluye todos los factores de riesgo (ver Métodos). Esta figura demuestra la importancia de la edad como predictor del riesgo de cáncer de páncreas, con el riesgo aumenta con la edad. Sólo unos pocos individuos tenían un riesgo absoluto 10 años mayor que 2%, incluso si todos los factores de riesgo genéticos y no genéticos estaban presentes.
La puntuación de riesgo incluye la historia de tabaquismo, consumo de alcohol pesado, índice de masa corporal, antecedentes de diabetes, antecedentes familiares de cáncer de páncreas, el genotipo ABO y tres variantes genéticas comunes asociadas con el cáncer de páncreas.
la figura 2 muestra la distribución de los riesgos estimados de por vida para los modelos que incluyen o no incluyen factores genéticos. riesgos individuales varían ligeramente dependiendo de qué modelo se utilizó para estimar ellos. La mediana de la diferencia en las estimaciones de riesgo de por vida de la modelo con la genética a la modelo sin la genética fue de 0,0% (rango intercuartil -0,2% a 0,2%), tanto para los controles masculinos y femeninos. El NRI comparando el modelo de riesgo con la genética para el modelo de riesgo que no tienen factores genéticos era -0.010 -0.020 ± 0.0.008 y ± 0,011 para hombres y mujeres respectivamente (Tabla 3). Ninguna de estas estimaciones fue estadísticamente significativa (de un solo lado
p = 0,89 y
p = 0,97
, respectivamente), lo que sugiere que la adición de factores genéticos de riesgo para el modelo no mejoró la utilidad clínica (definida como la capacidad de clasificar correctamente a los individuos en riesgo el doble de la media).
como era de esperar, teniendo en cuenta que se incluyeron los factores de riesgo establecidos para el cáncer de páncreas en nuestro modelo de riesgo no genéticos, mejorando la calidad de la clasificación en relación con un modelo nulo que clasificaba a los individuos de acuerdo con su promedio específico del sexo. El NRI comparar el modelo con no genéticos factores de riesgo por sí solos a este modelo nulo fue de 0,025 ± 0,010 (de un solo lado
p =
0,009
) para los hombres y 0,026 ± 0,010 (de un solo lado
p = 0.0004
) para las mujeres. Sin embargo, como se evaluó el rendimiento del modelo en el mismo conjunto de datos utilizados para construir el modelo de riesgo, estos NRI pueden estar algo sobreestimadas. Por otra parte, no está claro si el doble de riesgo promedio de por vida es un umbral clínicamente accionable: sólo el 8,4% de los casos en hombres (3,5%) de las mujeres tienen más del doble del riesgo promedio de por vida. La mayoría de las personas identificadas como de alto riesgo no se llegan a desarrollar cáncer de páncreas, debido a los riesgos promedio de por vida en los hombres y las mujeres son bajos. Dos veces el riesgo promedio de vida es de 2 x 1,47% = 2,94% en hombres y 2 x 1,31% = 2,62% en mujeres y 96,3% de hombres y 96,6% de las mujeres por encima de estos umbrales de riesgo será
No
desarrollar páncreas cáncer en su vida.
los modelos de riesgo con y sin las variables genéticas no identificar subgrupos de individuos con riesgos muy altos de toda la vida. El uso de controles para estimar la distribución de los riesgos en los Estados Unidos los blancos no hispanos, 4 /1.000 hombres y 2 /1.000 mujeres serían clasificados como de riesgo de por vida superior al 5%, y ninguno se clasificarían como de riesgo de por vida de más de 7%.
Discusión
en este estudio, hemos generado un modelo de riesgo de cáncer de páncreas en base a los factores de riesgo no genéticos y genéticos establecidos y los riesgos absolutos calculados sobre la base de estimaciones de riesgo relativo y la incidencia de los Estados Unidos. Los factores de riesgo considerados fueron el tabaquismo, el consumo excesivo de alcohol, índice de masa corporal elevado, diabetes, antecedentes familiares de cáncer de páncreas, el grupo sanguíneo ABO no O y tres variantes genéticas comunes identificadas por los GWAS. Se encontró que incluso si todos estos factores de riesgo conocidos se incluyen en el modelo, la mayoría de las personas sólo estarán al modesto aumento de los riesgos debido a relativamente pocas personas tienen un alto número de factores de riesgo. Además, se encontró que los factores genéticos no aportan ningún elemento sustantivo a un modelo de riesgo basado en factores de estilo de vida solamente, como la mayoría de las personas se mantuvieron en los mismos estratos de riesgo.
Los riesgos absolutos bajos observados aquí para la mayoría de los individuos , junto con la actual falta de herramientas de detección no invasivos costo y baja, argumentar en contra de los programas de cribado de la población general y subrayar la importancia de la investigación para identificar nuevos marcadores de riesgo. Dada la muy alta tasa de mortalidad de cáncer de páncreas, sigue siendo una pregunta abierta si las futuras herramientas de detección se podrían implementar para los individuos en la población que se encuentran en los más altos riesgos, por ejemplo, los individuos con riesgo de por vida estimado por encima del 5%. Es importante tener en cuenta que nuestro modelo no tiene en cuenta las variantes genéticas de alta penetrancia conocidos o fuerte riesgo familiar. Los individuos con una fuerte historia familiar de cáncer pueden beneficiarse de asesoramiento genético. Para esas personas el asesoramiento genético en conjunto con el PancPRO [38] modelo puede proporcionar estimaciones de riesgo a nivel individual.
Este estudio se basa en datos de una serie de estudios de cohortes y de casos y controles y constituye el mayor análisis de modelo de riesgo de cáncer de páncreas hasta la fecha. También es la primera modelo de riesgo para el cáncer de páncreas, que incluye factores de riesgo no genéticos. Nuestro modelo puede ser fácilmente modificado para incluir nuevos factores de riesgo descubiertos.
Nuestro estudio tiene varias limitaciones. Al igual que con todas las puntuaciones de riesgo que incluyen variantes genéticas identificadas a partir de los GWAS, somos más probable incluyendo sustitutos de las variantes genéticas causantes. La identificación de los alelos causales podría resultar en un mejor rendimiento en nuestro modelo. Además, al centrarse en los marcadores significativos en todo el genoma, no estamos incluidos los marcadores que están verdaderamente asociados con el riesgo de cáncer de páncreas, pero no alcanzaron significación estadística. Más sofisticadas técnicas de modelado de varias variables podrían ser capaces de utilizar estos marcadores de riesgo latentes para mejorar la capacidad de predicción, pero estos métodos aumentar en gran medida el riesgo de overfitting y requieren tamaños de muestra de un orden de magnitud mayor que el número de casos y controles utilizados en este estudio [39 ], [40].
Sólo se midieron los factores de riesgo modificables durante un momento en el tiempo. A medida que estos factores de riesgo pueden cambiar con el tiempo, nuestra evaluación no refleja por completo la exposición acumulativa de por vida. Se categorizaron las variables continuas con el fin de equilibrar el modelo de la parsimonia y la flexibilidad; Sin embargo, este enfoque puede haber conducido a una pérdida de información a escala fina en la distribución de la exposición.