Extracto
Antecedentes
Existe controversia con respecto a si todavía alendronato (ALN) el uso aumenta el riesgo de cáncer de mama o cáncer de esófago.
Métodos
Este documento explora la posible asociación entre el uso de ALN oral en pacientes con osteoporosis y el posterior riesgo de cáncer mediante el Nacional de Salud base de datos de sistema de seguro (SNS) de Taiwán con un análisis de regresión de riesgo proporcional de Cox. La cohorte de la exposición contenía 5.624 pacientes con osteoporosis utilizan ALN y la frecuencia de concordancia al azar por la edad y el sexo de los pacientes con osteoporosis 3 sin ningún tipo de medicamentos contra la osteoporosis en el mismo período.
Resultados
Para una dosis ≥1.0 g /año, el riesgo de desarrollar cáncer en general fue significativamente mayor (razón de riesgo: 1,69, 95% relación de confianza: 1,39 a 2,04) que en los pacientes con osteoporosis sin ningún tipo de fármacos contra la osteoporosis. Los riesgos para el desarrollo de hígado, de pulmón y de próstata y el linfoma también fueron significativamente mayores que en el grupo control.
Conclusiones
Este estudio retrospectivo de cohorte de base poblacional no encontró una relación entre la ALN y, o bien utilizar el cáncer de esófago o de mama, pero inesperadamente descubierto que el uso de ALN con dosis ≥1.0 g /año aumentó significativamente los riesgos de incidencia global del cáncer, así como el hígado, el pulmón y cánceres de próstata y el linfoma. Más grandes estudios imparciales basadas en la población para hacer cumplir se requieren nuestros hallazgos antes de que cualquier conclusión de confirmación puede hacerse
Visto:. Lee W-Y, Sun L-M, Lin M-C, Liang J-A, Chang S-N, Sung F-C, et al. (2012) una dosis más alta de alendronato oral aumenta el riesgo del cáncer posterior de la osteoporosis Los pacientes en Taiwán: un estudio de cohorte de base poblacional. PLoS ONE 7 (12): e53032. doi: 10.1371 /journal.pone.0053032
Editor: Carlos M. Isales, Georgia Health Sciences University, Estados Unidos de América
Recibido: 9 Agosto, 2012; Aceptado 22 de noviembre de 2012; Publicado: 31 de diciembre 2012
Copyright: © 2012 Lee et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. El estudio fue apoyado en parte por los proyectos de estudio (DMR-101-061 y 100-076-DMR) en el hospital de los autores y el Departamento de Salud de Taiwán de ensayo clínico y el Centro de Investigación y de la excelencia (DOH101-TD-B-111-004 ), y el Departamento de Taiwan del Centro de Investigación del cáncer de la Salud para la excelencia (DOH101-TD-C-111-005). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito. No se recibió financiación externa adicional para este estudio
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
El alendronato (ALN) es la forma más común de. bisfosfonato usado para la prevención y tratamiento de la osteoporosis [1], [2]. toxicidades gastrointestinales se observan con frecuencia en los usuarios de la ALN orales, y la esofagitis es un efecto adverso conocido del uso ALN [3], [4]. enfermedad por reflujo gastroesofágico es un factor de riesgo para el adenocarcinoma del esófago a través de la vía de Barrett [5] - [7]. Aún existe controversia en cuanto a si el uso ALN aumenta el riesgo de cáncer de esófago. Algunos estudios sugieren un posible aumento en el riesgo de cáncer de esófago [8], [9], pero otros no han encontrado una relación [10] - [12]. Por el contrario, han informado de varios estudios que el uso de bisfosfonatos puede estar asociada con un menor riesgo de cáncer de mama [13] - [17]., Aunque los estudios observacionales pueden obtener resultados contradictorios, y los expertos exhortan a la prudencia en la interpretación de los resultados [18]
ALN oral es ampliamente utilizado a nivel mundial; Por lo tanto, una pequeña magnitud del peligro podría tener importantes implicaciones clínicas, y puede atraer la atención del público también. Un gran estudio poblacional puede ayudar a aclarar esta controversia. Estábamos interesados en explorar esta cuestión y se realizó un estudio utilizando la base de datos del sistema de Seguro Nacional de Salud (SNS) de Taiwán.
Materiales y Métodos
Fuente de datos
La presente estudio se utilizaron los datos de reembolso del sistema SNS universal en Taiwán, que registra todas las reclamaciones médicas y ha proporcionado asistencia sanitaria asequible para todos los residentes en Taiwán desde 1996. a finales de 2007, más del 99% de la población estaba inscrito en este seguro programa, que se contrajo con un 97% de las clínicas y hospitales. Para el uso administrativo y de investigación, el Instituto Nacional de Investigación en Salud (INDH), Departamento de Salud, establecido varias bases de datos de reclamaciones seleccionados al azar representativa de toda la población. Conjuntos de información disponibles para la base de datos cubren todos los servicios médicos recibidos por cada persona inscrita 1996-2009, así como las características de los pacientes, los hospitales y médicos. En este estudio, hemos utilizado los datos de las reclamaciones de seguros de 1 millón de pacientes seleccionados al azar entre todos los inscritos en Taiwán en 1996-2000. Hemos sido capaces de utilizar un número de identificación codificado para cada paciente para enlazar archivos, incluyendo el registro de la medicación prescrita, órdenes de hospitalización y atención ambulatoria. Los detalles de la base de datos se han descrito anteriormente [19]. Los diagnósticos fueron codificados con los Códigos Internacionales de Enfermedades 9
ª Edición Modificación Clínica (CIE-9-MC). Confirmamos que todos los datos se aplica el anonimato y se analizaron de forma anónima. Además, este estudio también fue aprobado por la Junta de Revisión de Ética de la Universidad Médica de China (CMU-REC-101-012).
Estudio Muestra
Los pacientes del estudio fueron identificados en la base de datos con recién diagnosticado osteoporosis (ICD-9-CM 733,0) y se sometió a un tratamiento ALN entre 1998 y 2009 (n = 6.040). La fecha de la primera prescripción ALN se utilizó como índice de la fecha. Se excluyeron los pacientes tratados con otros fármacos contra la osteoporosis (n = 71) o con un historial de cáncer anterior a la fecha índice (n = 345). Por último, se extrajeron 5.624 pacientes para ser participantes en el estudio, definida como la cohorte de ALN.
Para cada uno de los restantes 5.624 pacientes que toman ALN, se seleccionaron al azar tres pacientes con osteoporosis de la misma época sin ningún tratamiento con fármacos anti-osteoporosis, y se utilizan los mismos criterios de exclusión y la frecuencia idénticos con la cohorte de casos por edad y sexo para establecer el grupo de control (cohorte no ALN) con 16.294 sujetos totalmente. Por otra parte, hemos dividido el caso de cohorte en tres grupos en función de la dosis de ingesta de ALN:. & Lt; 1,0 g /año, desde 1,0 hasta 2,9 g /año, y ≥3.0 g /año
Estudio Punto final
vinculamos los pacientes del estudio en el registro de la base de datos de pacientes con enfermedades Catastróficas (CIPD) para identificar nuevos casos diagnosticados de cáncer utilizando el número de identificación único del paciente. El diagnóstico de cáncer en la Base de Datos Nacional de Investigación de Seguros de Salud (NHIRD) requiere confirmación histológica y se informa en la CIPD. Cada paciente del estudio fue seguido hasta que un diagnóstico de cáncer maligno (ICD-9-CM 140-208) se hizo, hasta que los pacientes fueron censurados por la pérdida durante el seguimiento, la muerte, o la última retirada del SNS, o hasta el 31 diciembre 2009 , al final del seguimiento (lo que ocurriera primero).
Análisis estadístico
la distribución de las características demográficas como el género, la edad, la ocupación, y las comorbilidades se compararon entre los pacientes con y sin tratamiento ALN utilizando pruebas de chi-cuadrado. regresión de Poisson se utilizó para calcular la densidad de incidencia y la proporción de la tasa de cáncer por sexo y edad.
Un análisis de regresión de riesgos proporcionales de Cox multivariado se utilizó para determinar los efectos del uso de ALN en el riesgo de cáncer. El modelo se realizó para calcular los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) y el intervalo de confianza del 95% (IC del 95%) del consumo de ALN para el género, la edad o el tipo de cáncer específico. proporciones sin cáncer se compararon mediante el método de Kaplan-Meier, y los tres grupos de dosificación ALN-ingesta se estimaron mediante una prueba de log-rank. La prueba de hipótesis de modelo de riesgo proporcional de Cox estaba utilizando residuos de Schoenfeld escalados. No hubo una relación significativa entre los residuos de Schoenfeld para el cáncer y el tiempo de seguimiento, e indicó que el supuesto se cumplió (p = 0,16)
Todos los análisis se realizaron mediante el software estadístico SAS (versión 9.1 para Windows;. SAS Institute, Inc., Cary, NC, EE.UU.), y el nivel de significación se fijó en 0,05.
resultados
se identificaron 5.624 pacientes con osteoporosis tratados con ALN entre 1998 y 2009 como casos, y 16,294 pacientes con osteoporosis sin ALN como controles. De los 5.624 casos, el 84,1% de ellos eran mujeres (Tabla 1). No hubo diferencias significativas en cuanto al sexo (
P
= 0,45), la edad (
P
= 0,24), o comorbilidades (
P = 0,11
para la hipertensión,
P
= 0,95 para la diabetes,
P = 0,08
para la hiperlipidemia) se encontraron entre los casos y los controles de la ALN.
la Tabla 2 muestra la relación entre las densidades de incidencia y tasa de cáncer por sexo y años. En general, no hubo diferencias de la tasa de incidencia de cáncer entre la cohorte de ALN y el grupo de control no ALN (12,2 por 1.000 personas-año frente a 11,1 por 1.000 años-persona, TIR = 1,10; IC del 95% = 0,95-1,28). Se observaron resultados similares cuando nos separamos las mujeres (11,2 por cada 1.000 persona-años frente a 10,4 por 1.000 personas-año, TIR = 1,08; IC del 95% = 0,91-1,27) y los hombres (19,8 por 1.000 personas frente a 16,6 por 1.000 años-persona, TIR = 1,19; IC del 95% = 0,85-1,68). Los pacientes varones ≥ 75 años de la cohorte ALN tenían mayor incidencia de cáncer (21,4 por 1.000 años-persona) guía empresas
ALN pacientes se agruparon en tres grupos en función de la dosis: & lt; 1,0, 1,0 a 2,9 y ≥. 3,0 g /año. Hubo 3.073 pacientes tratados con dosis bajas, 1.358 pacientes tratados con la dosis mediana y 1.193 pacientes tratados con dosis altas. La distribución de sexo, edad y comorbilidad entre cuatro grupos hubo diferencias significativas esperan hiperlipidemia (p & lt; 0,05, datos no mostrados). El riesgo de cáncer asociado con diferentes niveles de dosificación de ALNs muestra que, en comparación con la cohorte no ALN, los HRs ajustadas de cáncer se aumentaron con un aumento de la dosis en la cohorte ALN. El riesgo más alto fue en los pacientes con una dosis ≥3.0 g /año (HR = 2,29; IC = 1,76-2,99 95%) (Tabla 3). También hemos observado que los pacientes con una dosis & lt; 1,0 g /año tenían un menor riesgo de desarrollar cáncer que el grupo no ALN (IC HR = 0,79, 95% = 0,64-0,96). El análisis de Kaplan-Meier mostró que la tasa libre de cáncer fue significativamente menor en el mayor cohorte ALN dosis que en la cohorte no ALN (log-rank
P Hotel & lt; 0,0001; Fig. 1). HR estratificadas sobre el género mostraron tendencias similares en las mujeres y en los hombres. Para los hombres en la cohorte de ALN, que luego se utilizó una dosis de & lt; 1,0 g /año como grupo de referencia. El riesgo de cáncer fue más alta con una dosis ≥3.0 g /año (HR = 3,08; IC del 95% = 1,51-6,27).
Los modelos de regresión proporcional de Cox multivariantes específicos para diferentes tipos de cáncer se presentan en la Tabla 4. en general, en comparación con la cohorte no ALN, la cohorte ALN no se asoció con riesgos de cáncer en cualquier sitio individual. Sin embargo, el análisis estratificado de la dosis ALN mostró que, con una dosis más alta (≥1.0 g /año), los CRI aumentaron significativamente para todos los tipos de cáncer (HR = 1,69; IC del 95% = 1,39-2,04), cáncer de hígado (HR = 1,94, 95 IC = 1.16 a 3.24%), cáncer de pulmón (HR = 3,07; IC del 95% = 1,97-4,76), el cáncer de próstata (HR = 3,25; IC del 95% = 1,43-7,36), y el linfoma (HR = 4,37, IC del 95% = 1,49 a 12,8).
Discusión
los resultados del análisis ajustado de este estudio de cohorte basado en la población indican que la exposición a ALN orales ≥1.0 g /año aumentó significativamente el riesgo de cáncer en general. Para el riesgo individual de cáncer, el uso de ALN oral no se asoció significativamente con el esófago incidente o cáncer de mama; por el contrario, se encontró inesperadamente significativamente mayores riesgos para el hígado, pulmón y cánceres de próstata y el linfoma con la dosis más alta ALN. Estos resultados difieren de las de los informes de la literatura anterior.
El cáncer ha sido la causa principal de muerte en Taiwán desde 1982. La tasa de incidencia ajustada por edad se ha incrementado de manera constante, y se llegó a 270 nuevos casos por cada 100.000 personas en 2007 [20]. Esta tendencia es diferente de los Estados Unidos de Vigilancia de Epidemiología y Resultados Finales de datos, que mostraron que las tasas globales de incidencia de cáncer en los EE.UU. disminuyeron en un 0,7% por año entre 1999 y 2006 [21]. Debido a este problema sigue siendo un reto para la salud pública en Taiwán, se ha llegado a la atención del gobierno, lo que resulta en investigaciones basadas en la población sobre la epidemiología preventivo del cáncer. El programa ofrece una cobertura completa del SNS, y la NHIRD Nacional contiene registros ambulatorios de servicios, registros de servicio del hospital, y los datos de reclamaciones de prescripción. Se nos permitió seleccionar pacientes adecuadamente emparejado representativa de la población subyacente. Recientemente lo usamos para evaluar el riesgo de malignidad en pacientes con enfermedad renal en fase terminal, y nuestro artículo mostramos resultados interesantes [22]. El presente estudio se utilizó un diseño similar y se intentó determinar si el uso de ALN orales se relaciona con el riesgo de desarrollo de cáncer.
Un estudio de la Universidad de Oxford indica que el riesgo de cáncer de esófago aumentó significativamente en 2 veces , con 10 o más recetas de bifosfonatos orales y con las recetas más de aproximadamente un período de 5 años [8]. Wysowski, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), sugiere que el potencial efecto cancerígeno podría atribuirse a la toxicidad esofagitis de los bifosfonatos orales [9]. El presente estudio no revela una relación entre el uso de ALN oral y el cáncer de esófago, y está de acuerdo con los informes de los Estados Unidos y Europa [10] - [12]. Sin embargo, la falta de una relación positiva en este estudio también puede ser debido a la relativamente pequeño número de caso, que puede no tener suficiente potencia para detectar diferencias entre ALN y los pacientes no ALN
.
Nuestros resultados no se corresponden con los hallazgos de estudios anteriores [13] - [17], ya que mostraron un riesgo significativamente menor de cáncer de mama en el grupo ALN uso oral. Las posibles explicaciones podrían ser las siguientes: 1) Mujer cáncer de mama invasivo en Taiwán golpea a una edad promedio relativamente joven (45-49 años) al momento del diagnóstico [23], y podemos esperar relativamente menor número de pacientes diagnosticados de cáncer de mama en las mujeres mayores con osteoporosis . Esto puede debilitar nuestro poder estadístico para detectar una diferencia significativa. 2) pacientes con osteoporosis que toman ALN orales tienden a ver a los médicos con más frecuencia que los que no tienen medicamentos, y tienen más oportunidades para la detección de cáncer de mama. Podemos esperar más casos de cáncer de mama que se detectan en este grupo, lo que puede debilitar el posible papel protector de ALN en el cáncer de mama.
La Tabla 3 revela que las HR ajustada de cáncer se incrementaron con un aumento de la dosis en el cohorte ALN, y que implicaba una asociación dependiente de la dosis. No tenemos datos exactos sobre la gravedad de la osteoporosis, pero los pacientes que toman dosis más altas se supone que tienen enfermedades severas sobre la base de un estudio anterior que encontraron las relaciones dosis-respuesta para el tratamiento ALN en mujeres con osteoporosis [24]. Nuestros datos también mostraron que el riesgo ajustado de cáncer en general es significativamente mayor para el grupo ALN con una dosis ≥1.0 g /año, y la principal diferencia fue aportado por el hígado, pulmón y cánceres de próstata y el linfoma. Este es un nuevo hallazgo, y la información relacionada limitado se puede encontrar con una búsqueda en Internet. Los estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones a dosis máximas toleradas no mostraron un aumento de la incidencia de tumores asociados con el tratamiento ALN [25]. En el uso clínico, el sitio web eHealthMe informó efectos adversos de los medicamentos a partir de los datos recientes de la FDA y la comunidad de usuarios, y reveló que, entre los usuarios de la ALN que reportaron efectos secundarios, 0,17% de ellos tienen linfoma, 0,09% tiene cáncer de próstata, el 0,06% tienen pequeños cáncer de pulmón células beta, menos del 1% (sólo 1 caso) tiene en estadio IV no pequeñas células de cáncer de pulmón, y 0,33% tiene un trastorno hepático [26]. Aunque la interpretación adecuada es difícil debido a 1) ningún grupo de comparación disponibles, 2) la incertidumbre de la exactitud de los datos, y 3) la falta de especificación para ciertas toxicidades, todavía puede ofrecer alguna información sobre la seguridad del uso de drogas. A partir de la limitada información disponible, no hemos podido encontrar ningún mecanismo plausible posible vincular la relación entre el uso de ALN y el riesgo de hígado, de pulmón y de próstata o linfoma. visitas médicas más frecuentes de los usuarios 'ALN pueden explicar en parte los resultados. El virus de la hepatitis B o C es bien conocido como un importante factor de riesgo en el desarrollo de cáncer de hígado primario. Taiwán es una zona de alta prevalencia de la hepatitis B y C, y el carcinoma hepatocelular es común en Taiwán [27]. Se recomienda a la hepatitis B o C portadores tener laboratorio periódicas y exámenes de ecografía abdominal. Los pacientes con osteoporosis teniendo ALN se supone que tienen más frecuentes seguimiento clínico de los pacientes con osteoporosis no tomar cualquier medicamento contra la osteoporosis. Los médicos pueden centrarse más en los pacientes con comorbilidad de la hepatitis B o C y ordenar algunos exámenes recomendados, y más carcinoma hepatocelular podría ser diagnosticado. La misma explicación (más chequeos clínicos, más la detección del cáncer) podría aplicarse a los cánceres de pulmón y de próstata, así porque ambos tienen métodos sencillos de detección del cáncer. Para los pacientes con linfoma, los síntomas clínicos /signos pueden alertar a los pacientes /médicos, fomentando una mayor evaluación, y las visitas más de los médicos ofrecer una mayor probabilidad para el diagnóstico precoz del cáncer.
Algunos pueden dudar de si existe o no un efecto inverso-causalidad para la relación entre el uso de ALN y el cáncer. Para aclarar la relación, incorporamos un lapso de tiempo entre la exposición ALN y el desarrollo del cáncer en nuestro modelo. La Figura 1 demuestra que las proporciones libres de cáncer entre los pacientes tratados con ALN ≥1.0 g /año, & lt; 1,0 g /año, y en el grupo de control fueron significativamente diferentes en el tiempo. Esto indica que los riesgos de cáncer son cada vez más diferentes entre los tres grupos en el tiempo, y el efecto inverso, la causalidad es menos probable.
Este estudio cuenta con las fortalezas de su gran tamaño, periodo consiguiente de seguimiento, y el uso NHIRD del lugar de consumo de drogas auto-reporte. Sin embargo, ciertas limitaciones todavía deben abordarse. En primer lugar, la información detallada, como el hábito de fumar, consumo de alcohol, índice de masa corporal, el estado socioeconómico, y la historia familiar de cáncer no estaban disponibles desde el NHIRD, todos los cuales son los principales factores de riesgo para varios tipos de cáncer y plausiblemente podría estar asociado con la osteoporosis y anti -osteoporosis medicamentos. Sin embargo, debido a NHIRD cubre casi toda la población de Taiwán y la política de reembolso es universal, estos factores afectan a la prescripción de ALN sería poco probable. En segundo lugar, la evidencia derivada de un estudio de cohorte es generalmente menos fiable que la de los ensayos aleatorios debido a un diseño de estudio de cohorte es expuesta a errores relacionados con el ajuste de confusión. A pesar de nuestro estudio de diseño meticuloso con un control adecuado de los factores de confusión, una limitación clave es que el sesgo podría mantenerse si existen o no de confusión desconocidos. En tercer lugar, los diagnósticos en el SNS reclamaciones sirven sobre todo los fines de facturación administrativa y no sean objeto de verificación con fines científicos. No se pudo contactar directamente a los pacientes sobre el uso de ALN porque sus números de identificación fueron anónimas. Las recetas para estos fármacos antes de 1996 no fueron obtenidos en nuestro análisis. Esto podría causar una subestimación de la dosis acumulativa y puede debilitar la asociación observada. Sin embargo, los datos sobre la prescripción de ALN y diagnóstico de cáncer fueron altamente fiable. En cuarto lugar, varios tipos de cáncer específicos analizados en el cuadro 4 tienen un número de casos muy pequeñas. Como tal, el estudio no puede tener un gran poder para detectar diferencias entre ALN y los pacientes no ALN.
En conclusión, este estudio de cohorte retrospectivo basado en la población no encontró una relación entre el uso de ALN y, o bien de esófago o de mama cáncer. Por otro lado, el análisis de subgrupos se encontró que el aumento de dosis de ALN era más probable que estar relacionado con el riesgo de cáncer, y el uso de ALN con dosis ≥1.0 g /año aumentó significativamente el riesgo de incidencia de cáncer en general, así como hígado, pulmón, y los cánceres de próstata y el linfoma. Algunos mecanismos subyacentes no determinadas aún no se han explorado. Además gran población basada en estudios imparciales para hacer cumplir nuestros hallazgos son necesarios antes de que cualquier conclusión de confirmación se puede hacer.