Extracto
enfoques individualizados para el pronóstico son cruciales para la gestión eficaz de los pacientes con cáncer. Hemos desarrollado una metodología para asignar probabilidades de muerte específicas de la enfermedad a los 5 años individualizadas a 1.222 pacientes con melanoma y a 1.225 pacientes con cáncer de mama. Para cada tipo de cáncer, tres subgrupos de riesgo fueron identificadas por la estratificación de los pacientes de acuerdo con la etapa inicial, y las probabilidades de predicción se generaron sobre la base de los factores más estrechamente relacionados con la muerte específica de la enfermedad a los 5 años. probabilidades de subgrupos separados se fusionaron para formar un solo índice compuesto, y su eficacia predictiva se evaluó mediante una serie de medidas, incluyendo el área (AUC) en virtud de su curva característica de funcionamiento del receptor (ROC). La metodología centrada en el paciente logra una AUC de 0,867 en la predicción de muerte específica de la enfermedad a los 5 años, en comparación con 0,787 utilizando la clasificación por estadios de la AJCC solo. Cuando se aplica a pacientes con cáncer de mama, se logra una AUC de 0,907, en comparación con 0,802 utilizando la clasificación por estadios de la AJCC solo. Un algoritmo de pronóstico producido a partir de una submuestra de formación seleccionada aleatoriamente de 800 pacientes con melanoma conserva 92,5% de su eficacia pronóstico (medido por AUC) cuando el mismo algoritmo se aplicó a una submuestra de validación que contiene el resto de pacientes. Por último, el enfoque de pronóstico medida mejoró la identificación de candidatos de alto riesgo para la terapia adyuvante en el melanoma. Estos resultados describen una nueva metodología de pronóstico centrada en el paciente con la mejora de la eficacia predictiva en comparación con la etapa AJCC solo en dos tumores malignos distintos procedentes de dos poblaciones separadas
Visto:. Kashani-Sabet M, Sagebiel RW, Joensuu H, Miller JR III (2013) establece una metodología centrada en el paciente que mejora la precisión de las predicciones pronóstico en el cáncer. PLoS ONE 8 (2): e56435. doi: 10.1371 /journal.pone.0056435
Editor: Soheil S. Dadras, Universidad de Connecticut Health Center, Estados Unidos de América
Recibido: 16 Agosto, 2012; Aceptado 10 de enero de 2013; Publicado: 27 Febrero 2013
Derechos de Autor © 2013 Kashani-Sabet et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo recibió el apoyo de Estados Unidos Servicio de Salud Pública de Subvenciones CA114337 y CA122947 (al MKS). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:. Mohammed Kashani-Sabet poseen acciones en el melanoma Diagnostics, Inc., y James R. Miller III tiene interés de propiedad en MDMS, LLC. Hay más no a las patentes, productos en desarrollo o los productos comercializados para declarar. Esto no altera la adhesión de los autores a todas las políticas de PLoS ONE sobre los datos y compartir materiales, como se detalla en línea en la guía para los autores.
Introducción
El arte de pronóstico tiene una larga historia, ya que los médicos han tratado de comprender el comportamiento clínico de la enfermedad. Los antiguos egipcios estimó la supervivencia del paciente con el fin de llegar a una conclusión inicial de cualquiera de "un paciente Voy a tratar a" o "un paciente no debe ser tratado" (el primero con la oportunidad de curar y el último pensamiento como incurables). Más recientemente, los modelos de pronóstico se han desarrollado utilizando los análisis computarizados de grandes bases de datos de pacientes con factores comúnmente grabadas con el fin de predecir el resultado. En este tipo de análisis del factor de centrado, los resultados se presentan por lo general en términos de riesgo relativo, odds ratios y P-valores asociados a cada factor. En el ámbito de cáncer, clasificaciones en etapa se desarrollaron a partir de estos análisis pronósticos y constituye la principal forma de predecir los resultados del paciente y de tomar decisiones de tratamiento. Sin embargo, no son rutinariamente los productos de análisis centradas en el paciente. Asignación de una probabilidad de supervivencia a 5 años para un grupo de pacientes en una etapa particular de un tumor maligno dado no es el mismo que proporciona una probabilidad de pronóstico a la medida por separado para cada paciente individual.
análisis centrados en el paciente adoptan un enfoque diferente . conclusiones de pronóstico se expresan en términos de probabilidad de experimentar y /o el tiempo necesario para experimentar algún acontecimiento relevante, tales como la recurrencia o la muerte de un paciente individual. Los factores pronósticos ayudan a determinar estas probabilidades y los tiempos transcurridos, pero los factores, a sí mismos, no son el foco principal de los análisis. medidas de éxito centrados en el paciente deben reflejar la precisión de las predicciones probabilísticas individuales en lugar de la potencia relativa de los factores pronósticos. Además, los pronósticos basados en el paciente deben identificar y explotar los factores más relevantes que pueden impulsar decisiones clínicas para un paciente individual. El riesgo de progresión o muerte puede predecirse mejor suprimiendo los factores más allá de los incorporados en la clasificación provisional y mediante el análisis de los factores pronósticos disponibles en formas novedosas específicamente. En este manuscrito, se desarrolló una metodología de pronóstico centrada en el paciente y lo aplicamos a las bases de datos establecidas de pacientes con melanoma y cáncer de mama para determinar su exactitud predictiva, en comparación con la predicción estrictamente sobre la base de la etapa inicial.
Materiales y métodos
Ética Declaración
Este análisis pronóstico fue aprobado por las juntas de revisión institucional de la Universidad de California, San Francisco, y en el Centro Médico California Pacific. El análisis se basó en una revisión de la historia de la mayoría de los pacientes incluidos en los conjuntos de datos. En consecuencia, se consideró un riesgo mínimo por estos comités de evaluación, y no se requiere el consentimiento informado. escrito el consentimiento informado se obtuvo de los pacientes cuyos tejidos se ensayaron como parte del análisis. Estos procedimientos fueron aprobados por las juntas de revisión institucionales antes mencionados.
poblaciones de estudio
Hemos acumulado una cohorte de 1.222 pacientes de los Estados Unidos, con diagnóstico de melanoma cutáneo primario entre 1971 y 2006, cuya composición demográfica aparece en Tabla S1. La media y los períodos de seguimiento promedio fue de 7,93 años y 7,44 años, respectivamente.
Además, tuvimos acceso a un descrito anteriormente [1] conjunto de datos de 1.225 pacientes con cáncer de mama de Turku, Finlandia, con una media y la mediana de seguimiento de 8,5 años y 9,97, respectivamente. La composición demográfica de la cohorte de cáncer de mama aparece en la Tabla S2.
Análisis de los factores pronósticos
melanoma.
Quince factores pronósticos se registraron en el momento del diagnóstico de primaria cutánea melanoma y distribuidos en dos grupos factor pronóstico. El primer factor grupo compuesto por seis factores, entre ellos tres factores histológicos incorporados en la clasificación por estadios de la AJCC actual (es decir, el grosor del tumor, ulceración y el índice mitótico) [2], y tres factores clínicos incluyeron en los análisis del comité de estadificación del melanoma AJCC (es decir, , edad, sexo, y el sitio de tumor) [3], [4]. Los siguientes nueve factores histológicos fueron incluidos en un segundo grupo de factores: el subtipo histológico, nivel de Clark, la presencia o ausencia de microsatélites, el compromiso vascular, la regresión, el grado de vascularización del tumor, el nivel de linfocitos infiltrantes de tumor, el número de ganglios linfáticos positivos, y el plazo de -subgroup AJCC estadio inicial. El potencial importancia pronóstica de estos factores se examinó anteriormente [5]. La manera en la que se definieron estos factores pronósticos adicionales, medidos y codificados se describió anteriormente [6], [7].
El impacto pronóstico de nueve factores moleculares (NCOA3, SPP1, RGS1, WNT2, FN1, ARPC2, PHIP, POU5, y la subunidad p65 de NF-kB), que constituye un tercer grupo de factores, fue examinado en los tejidos de 375 de los 1.222 pacientes con melanoma utilizando análisis inmunohistoquímico. El papel individual de varios de estos marcadores en la progresión del melanoma, incluyendo los métodos utilizados para la tinción inmunohistoquímica y la puntuación, se describió previamente [8] - [11]. La importancia pronóstica de varios de estos factores moleculares ha sido validado en otros conjuntos de tejido o por otros investigadores [10], [12] -.. [14]
Breast Cancer
Realizamos un análisis similar en nuestra cohorte de 1.225 pacientes con cáncer de mama. Los factores pronósticos disponibles se dividieron en los siguientes tres grupos: el primer grupo de factores incluida la edad del paciente, la localización anatómica del tumor primario dentro de la mama, el tamaño del tumor primario a lo largo de su dimensión más larga (en milímetros), el recuento mitótico, y ulceración de el tumor primario. El segundo grupo de factor de constaba de los siguientes doce factores: el tipo de tumor primario (ductal o lobular), el grado del tumor, necrosis, formación de túbulos, pleomorfismo nuclear, la inflamación, de nivel de receptor de estrógeno (fmol./mg.), A nivel de receptor de progesterona (fmol. /mg.), la bilateralidad, valor de la escala T, valor de la escala N, y el valor de la escala M. El tercer factor grupo formado por los dos factores siguientes:. Radioterapia (sí o no), y el tipo de terapia adyuvante, en su caso
Análisis estadístico
Para desarrollar un algoritmo de pronóstico centrada en el paciente para la muerte específica de la enfermedad dentro de los 5 años del diagnóstico, tanto en el 1222 melanoma y 1.225 pacientes con cáncer de mama fueron estratificados por primera vez en tres subgrupos de riesgo definidos, sobre la base de la etapa AJCC el momento del diagnóstico, si está disponible, o T, N, y la etapa /o M . En la cohorte del melanoma, esto dio lugar a un subgrupo de bajo riesgo que contiene 503 pacientes, un subgrupo de riesgo intermedio que contiene 423 pacientes, y un subgrupo de alto riesgo que contenía 296 pacientes. En la cohorte de cáncer de mama, el subgrupo de bajo riesgo abarcó 552 pacientes, el subgrupo compuesto intermedio 387 pacientes, y el subgrupo de alto riesgo incluyó a 286 pacientes. La estratificación de las dos muestras en estos tres subgrupos sirve para mantener suficiente subgrupo tamaños para apoyar las estimaciones estadísticas estables, mientras que preserva el orden de rango de las tasas de supervivencia a 5 años según el estadio inherente a cada cohorte.
A continuación, cada factor pronóstico se transformó , separado dentro de cada subgrupo de riesgo, a través de la creación de particiones de escala y el espaciado del Algoritmo (SPSA) en una correspondiente de impacto univariante Reflejando Index (UIRI), como se describe en Métodos S1.
Para cada uno de el grupo de factor pronóstico nueve y paciente combinaciones de subgrupos de riesgo, se ha desarrollado un algoritmo de pronóstico individualizado (se describe en Métodos S1). El algoritmo se basa en el análisis de regresión logística cuya variable dependiente fue la experiencia o no experiencia de la muerte específica de la enfermedad dentro de los cinco años del diagnóstico y cuyas variables independientes fueron los valores calculados para UIRI los factores de riesgo y subgrupo de pacientes que constituyen esa combinación. a continuación, un algoritmo de pronóstico de material compuesto se construyó mediante la fusión de las salidas de regresión logística de los tres subgrupos de riesgo del paciente, cuando todos los factores de riesgo (es decir, sus valores UIRI) se utilizaron como variables independientes de la regresión.
La eficacia pronóstica de el algoritmo compuesto se evaluó mediante tres medidas: las AUC generada por un receptor de funcionamiento característico análisis (ROC); su error de predicción probabilística individual medio; y su tasa de errores de clasificación de mínima alcanzable (estos dos últimos se definen en Métodos S1). Todos los valores de p comunicados son de doble cara.
Resultados
Para desarrollar un enfoque centrado en el paciente, se analizó una cohorte de 1.222 pacientes con melanoma cutáneo primario (Tabla S1) y una cohorte independiente de 1.225 pacientes con cáncer de mama (Tabla S2).
Un pronóstico del modelo adaptado para melanoma
Inicialmente, se estratifican nuestra cohorte melanoma, basada principalmente en la etapa inicial, en tres subgrupos de pacientes. El subgrupo de bajo riesgo tuvieron una supervivencia específica de la enfermedad a los 5 años del 94,6% (DSS), el subgrupo de riesgo intermedio tenía un 75,4% a los 5 años del DSS, y el subgrupo de alto riesgo tuvo un 49,3% de DSS 5 años. Los tres subgrupos fueron significativamente diferentes características de supervivencia, cuando se evaluó por los 5 años DSS (prueba de Kruskal-Wallis corregido para las observaciones atadas, P & lt; 0,001) y mediante análisis de Kaplan-Meier (log-rank test, p. & Lt; 0,001, figura 1A) .
Panel B. análisis de Kaplan-Meier de DSS por subgrupos de pronóstico en la cohorte de cáncer de mama.
Para cada grupo y subgrupo factor pronóstico de pacientes que desarrollaron un algoritmo de pronóstico independiente que mejor valor predictivo de mortalidad específica de la enfermedad a los 5 años. algoritmos separados se fusionaron en un solo algoritmo, compuesto para cada subgrupo de riesgo. Cada algoritmo compuesto produce un índice pronóstico compuesto correspondiente. Los valores de este índice fueron probabilidades individuales de muerte específica de la enfermedad 5-año asignado por el algoritmo de pronóstico de material compuesto para cada paciente. En virtud de un análisis ROC, el índice compuesto genera una AUC de 0,867 (Fig. 2A). Fue capaz de predecir correctamente el 84,0% de los eventos específicos de la enfermedad a los 5 años, lo que resulta en una tasa de errores de clasificación de 16,0%
.
Panel B. parcelas ROC de las probabilidades de muerte a los 5 años del cáncer de mama específicas estimado por diferentes análisis de regresión logística. En cada panel, la curva 1 representa la línea ROC utilizando AJCC estadio inicial (no estratificada), la curva 2 del gráfico ROC estratificado por etapa AJCC, y la curva 3 del gráfico ROC determinada por el índice compuesto ponderado.
Se comparó la eficacia de pronóstico del índice compuesto con varias otras metodologías de pronóstico. Inicialmente, se evaluaron los seis factores pronósticos disponibles habitualmente, mediante la estimación de las probabilidades individuales de muerte específica de la enfermedad a los 5 años a partir de una regresión logística múltiple de estos factores. Esto produjo una AUC de 0,762, y una tasa de errores de clasificación de 21,2% (Tabla 1).
A continuación, se realizó una regresión logística maniquí-variable utilizando etapa AJCC, por sí sola, para asignar enfermedad a 5 años específicos de las probabilidades de muerte en nuestra muestra el melanoma y determinan su eficacia pronóstica. Este análisis arrojó una AUC de 0,787 (figura 2A y en la Tabla 1.) Y reduce el error de predicción probabilística absoluta media (de pares relacionados T-test, P & lt; 0,001, Tabla 1).
A continuación, se incluyen los seis factores pronósticos y la fase inicial de la AJCC se usa para estratificar a los 1.222 pacientes en los tres subgrupos de riesgo. Las estimaciones de probabilidad individuales generados por el análisis de regresión logística para cada subgrupo se fusionaron, dando como resultado una AUC de 0,823, y aún más reducidos de error probabilístico absoluta media (apareado T-test, P & lt; 0,001, Tabla 1).
a continuación, incorporamos los dieciocho factores pronósticos adicionales y formamos el algoritmo compuesto descrito anteriormente para generar el índice pronóstico final. Mejora el modelo de esta manera aumentó el AUC de 0,867 y redujo aún más la media absoluta de error probabilístico (apareado T-test, p. & Lt; 0,001, figura 2A y en la Tabla 1)
A continuación, construimos una por separado. índice ponderado diseñado para reflejar la potencia predictiva relativa de cada factor pronóstico en cada subgrupo de riesgo (Tabla S3). Por lo tanto, el grosor del tumor, el índice mitótico, la vascularización del tumor, nivel de expresión RGS1, y el nivel de expresión FN1 fueron uniformemente potentes predictores, con pesos positivos en todos los tres subgrupos.
Un pronóstico del modelo adaptado para el cáncer de mama
Se utilizó un procedimiento idéntico para desarrollar predicciones personalizadas de DSS de 5 años para los pacientes con cáncer de mama, utilizando los datos de nuestra cohorte de 1.225 pacientes. Se estratificó la cohorte global en tres subgrupos de riesgo, sobre la base de los criterios de clasificación AJCC para el cáncer de mama. El subgrupo de bajo riesgo tuvo un 88,6% de DSS de 5 años, el subgrupo de riesgo intermedio tenía un 60,2% a los 5 años del DSS, y el subgrupo de alto riesgo tuvo un 19,9% de DSS 5 años. Los tres subgrupos pronósticos tuvieron significativamente diferentes características de supervivencia, cuando se evaluó por los 5 años DSS (prueba de Kruskal-Wallis corregido para las observaciones atadas, P & lt; 0,001) y mediante análisis de Kaplan-Meier (log-rank test, p. & Lt; 0,001, figura 1B ).
la aplicación del enfoque centrado en el paciente a los pacientes con cáncer de mama generó una AUC de 0,907 (Fig. 2B). El índice pronóstico compuesto final desarrollado para el cáncer de mama fue capaz de predecir correctamente el 84,1% de las muertes específicas de la enfermedad a los 5 años, lo que resulta en una tasa de errores de clasificación de 15,9%.
El análisis factorial inicial centrada consistió en cinco factores pronósticos que eran comparables, lo más posible los factores utilizados en el análisis de melanoma (a excepción de género, ya que todos los pacientes eran mujeres). La combinación de estos factores a través de regresión logística y el desarrollo de una probabilidad individualizado de la muerte específica de la enfermedad a los 5 años resultó en una AUC de 0,743 (Tabla 2).
A continuación, se realizó una regresión logística ficticia variable utilizando etapa AJCC, por sí sola, para asignar probabilidades de muerte específicas de la enfermedad a los 5 años debido al cáncer de mama y se determina su eficacia pronóstica. Este análisis arrojó una AUC de 0,802 (Figura 2B.) Y la reducción de error de predicción probabilística absoluta media (apareado T-test, P & lt; 0,001, Tabla 2).
A continuación, se estratificó la cohorte utilizando los tres pronóstica subgrupos con DSS distinta. Las estimaciones de probabilidad individuales generados por la regresión logística múltiple para cada subgrupo se fusionaron, dando como resultado una AUC de 0,880 y un reducido aún más el error absoluto medio probabilístico (apareado T-test, P & lt; 0,001, Tabla 2).
Finalmente, incorporamos catorce factores pronósticos adicionales y formaron el algoritmo de material compuesto descrito anteriormente para generar el índice de pronóstico final. Este procedimiento aumentó el AUC de 0,907 y reduce aún más el error probabilístico absoluta media (apareado T-test, p. & Lt; 0,001, figura 2B y Tabla 2).
Un índice ponderado por separado de manera similar identificado factores pronósticos que eran relativamente potentes predictores de mortalidad específica de la enfermedad a los 5 años en cada subgrupo de riesgo (Tabla S4). Por lo tanto, el índice mitótico y el grado tumoral fueron uniformemente potentes predictores, con pesos positivos en todos los tres subgrupos.
Una validación por división muestral del pronóstico Metodología Medida de melanoma
Con el fin de determinar la fiabilidad del procedimiento utilizado para la construcción de nuestro algoritmo de pronóstico de material compuesto, que se dividió aleatoriamente la muestra de pacientes con melanoma en una submuestra de formación 800 y una submuestra de validación de los pacientes restantes. Los pacientes de los dos sub-muestras se dividieron en tres subgrupos de riesgo independientes, usando exactamente los mismos criterios utilizados para estratificar a los pacientes en la muestra total.
A continuación, se construyó un algoritmo compuesto a partir de la submuestra de entrenamiento, utilizando el mismo procedimiento aplicado para toda la cohorte. Este algoritmo era bastante similar al algoritmo producido para la muestra total. El índice compuesto generado por el algoritmo de pronóstico de material compuesto construido a partir de la submuestra formación se encontró que era superior a los índices probabilísticos correspondientes derivados de los seis factores pronósticos disponibles habitualmente y de la etapa AJCC inicial tanto en el entrenamiento y validación submuestras mediante análisis ROC (datos no se muestra).
por último, se compararon las eficacias pronósticos obtenidos por el algoritmo compuesto, cuando se aplica a las sub-muestras de entrenamiento y validación. Cuando se aplica a los 800 pacientes en la submuestra de formación, se logra una AUC de 0,853. Cuando se aplica a los pacientes que permanecieron en la submuestra de validación, el mismo algoritmo compuesto logra una AUC de 0,789. Por lo tanto, el algoritmo desarrollado a partir de la submuestra de formación conserva el 92,5% de su eficacia pronóstica, medido como AUC, cuando se aplica a la submuestra de validación.
Utilidad de Tailored pronóstico Metodología para la identificación de pacientes subconjuntos para la terapia adyuvante
a continuación, el objetivo fue evaluar si la metodología de medida podría utilizarse para identificar subgrupos de pacientes específicos de pronóstico para la terapia adyuvante sistémica. Las dosis altas de interferón alfa (IFN) ha sido la terapia adyuvante estándar para el melanoma durante más de una década. Los criterios de elegibilidad para IFN tradicionales [15] - [17] incluyen los pacientes con melanoma primario de espesor (más de 4,0 mm de espesor) o enfermedad con ganglios positivos. Utilizando estos criterios, se identificaron 492 pacientes elegibles en nuestra cohorte de melanoma para el tratamiento con IFN. A continuación, identificaron un número idéntico de los pacientes utilizando nuestra metodología con las más altas probabilidades individuales de muerte específica de la enfermedad a los 5 años (con exclusión de pacientes en estadio IV). Estos dos submuestras se combinaron, y posteriormente se dividieron en tres subconjuntos mutuamente excluyentes: 129 pacientes identificados únicamente por criterios de elegibilidad IFN estándar (grupo 1); 363 pacientes identificados por ambos criterios (grupo 2); y 129 pacientes identificados sólo por nuestra metodología (grupo 3). Su supervivencia se analizó mediante el análisis de Kaplan-Meier. Considerando que el DSS de los grupos 2 y 3 no fue significativamente diferente, el DSS del grupo 1 fue significativamente mayor en comparación con ninguno de los grupos 2 ó 3 por (figura 3, log-rank test, p. & Lt; 0,001).
Discusión
En este manuscrito, se describe una metodología centrada en el paciente para determinar el pronóstico asociado con dos cánceres comunes y potencialmente mortales. Se demuestra que la utilización de este enfoque se traduce en mejoras significativas sobre el uso de metodologías de pronóstico estándar, cuando se mide la eficacia predictiva utilizando AUC, los errores de predicción probabilística, y las tasas de errores de clasificación en la predicción de la muerte de 5 años debido al melanoma o cáncer de mama.
El uso de nuestro enfoque de pronóstico medida dio lugar a aumentos de las AUC en la predicción de las dos muertes específicas de cáncer a los 5 años. También demuestran que el uso de esta metodología da como resultado la identificación mejorada de candidatos de alto riesgo para la terapia adyuvante en el melanoma
Hemos logrado estas mejoras:. (i) por los pacientes primera estratificación en grupos de riesgo independientes de acuerdo con la etapa inicial y para entonces la ejecución de los análisis, por separado, para cada grupo; (Ii) por pre-conversión de todos los factores de pronóstico en índices comparativamente calibrados (UIRIs); (Iii) por el manejo de observaciones perdidas de una manera que no requiere la eliminación de los pacientes con la escasez de datos a partir del análisis; y (iv) mediante la incorporación de los factores de pronóstico adicionales no capturados habitualmente en los planes de estadificación, el uso de estos mismos tres dispositivos metodológicos.
Además, nuestro enfoque centrado en el paciente es diferente de análisis de pronóstico tradicional en un número de otras maneras. Los análisis tradicionales normalmente se centran en la potencia pronóstica relativa de los diversos factores que utilizan Cox multivariado o de regresión logística. Sin embargo, poseen significación estadística independiente no garantiza que un factor pronóstico será útil para un paciente individual [18]. Además, los regímenes de puesta en escena típicamente proporcionan una estimación de la supervivencia durante un período definido de tiempo (por ejemplo, la supervivencia de 5 ó 10-año) para todos los pacientes en una subetapa distinta del cáncer. Por el contrario, nuestro enfoque convierte la salida de pronóstico en la medida probabilidades individuales de algún acontecimiento relevante, como la muerte específica de la enfermedad a los 5 años. Esta es la esencia del enfoque centrado en el paciente. Se centra en los resultados individuales de los pacientes en lugar de en la potencia comparativa de los factores pronósticos específicos. Además, se genera una probabilidad separada de la muerte específica de la enfermedad a los 5 años para cada paciente individual. Representa un cambio de enfoque de los factores pronósticos específicos presentes en ciertos subgrupos de pacientes a los resultados de cada paciente. Mientras que el papel desempeñado por los factores de pronóstico sigue siendo crucial, los factores sirven ahora como la base sobre la que se calculan las probabilidades de pacientes individualizados. Los factores de pronóstico ya no son el foco del análisis en términos de los cuales se valoran las conclusiones finales.
Dado que la investigación de pronóstico por lo general se centra en la identificación de factores que proporcionan efectos estadísticamente independientes con un valor de p significativo, si los procedimientos analíticos alternativos o no puede mejorar la eficacia de pronóstico a nivel de resultados de cada paciente que no suele hablarse y rara vez demostrada. Aquí se demuestra la mejora en el AUC alcanzado por nuestro enfoque de pronóstico en el paciente, en comparación con el uso de la etapa AJCC en dos tumores malignos diferentes.
El desarrollo de los modelos de pronóstico medida es un objetivo importante que ha sido examinado por otros grupos . Cochran et al. [19] Los factores que surgieron de regresión logística en un conjunto de datos de 1.042 pacientes con melanoma, y se desarrollaron las estimaciones probabilísticas de riesgo identificados individualizados. Recientemente, el grupo de trabajo del melanoma AJCC desarrolló una herramienta electrónica para predecir la supervivencia de los pacientes con melanoma localizado utilizando multivariado de regresión de Cox análisis de los cinco factores pronósticos disponibles habitualmente, [20]. Las estimaciones de supervivencia desarrollados en un conjunto de datos de 14.760 pacientes fueron validados en una cohorte independiente de 10.974 pacientes. significativas diferencias de procedimiento se oponen a las comparaciones con la metodología centrada en el paciente descrito aquí. Es importante destacar que no se proporcionaron detalles respecto a la eficacia de pronóstico de su enfoque. Sin embargo, en nuestra cohorte, el enfoque centrado en el paciente fue superior en la precisión de pronóstico en comparación con el uso de los factores pronósticos disponibles habitualmente, solo.
A partir de los resultados presentados aquí, nuestra metodología centrada en el paciente puede ser de utilidad de base amplia en la fabricación de pronósticos adaptados individualmente para otros tipos de cáncer, así como para otras enfermedades crónicas con una morbilidad significativa. Hemos utilizado esta metodología para mejorar la precisión de pronóstico y evaluación de riesgos para la terapia adyuvante, pero el mismo enfoque también podría ser utilizado para identificar a los pacientes con respuesta diferencial a la terapia. Esto puede ser especialmente relevante en el debate actual para limitar los recursos financieros para el cuidado de la salud. Metodologías que mejoran la precisión de pronóstico también podrían ser útiles en la identificación de los pacientes que se beneficiarían de recibir terapias costosas y /o tóxicos para condiciones médicas crónicas.
Nuestro enfoque de pronóstico permite la determinación de un pronóstico individualizado, aun cuando los valores de muchos factores están perdidos. Si bien es útil tener información para todos los factores de pronóstico, esto no es práctico para cada paciente individual. El enfoque centrado en el paciente permite la determinación del pronóstico de un individuo, basado en lo que sea se dispone de datos. Esto es en contraste a una logística multivariante típico o de regresión de Cox, en el que la información completa sobre todos los factores pronósticos que normalmente se requiere para un paciente dado que se incluirán en el análisis. Además, nuestra metodología identifica los factores de mayor importancia pronóstica de los subgrupos de riesgo distintos de pacientes y sugiere qué factores (que puede faltar) sería más útil para incluir en el informe de patología de un paciente (y la evaluación pronóstica)
.
conjuntos de datos para los dos tumores malignos seleccionados para ilustrar nuestra metodología centrada en el paciente no se basaron población. Mientras que los conjuntos de datos basados en la población son preferibles en los análisis de los factores centrada, es más importante en el enfoque centrado en el paciente para identificar a los pacientes que tienen pronósticos "similar" a un paciente en particular cuyo pronóstico se está determinando. Esta distinción es otra de las consecuencias más destacadas de pasar de una estricta factorizar centrado en un enfoque centrado en el paciente. Sin embargo, con el fin de compilar un conjunto completo de los estratos de referencia que contiene los pacientes "similares", será necesario replicar esta metodología en grandes conjuntos de datos que muestra múltiples estratos de la población general con una enfermedad maligna dado.
Un importante limitación de nuestra metodología centrada en el paciente es la posibilidad de estadística exceso de montaje. Los mismos dispositivos incorporados en la metodología que contribuyen a su mejora de la precisión de pronóstico también corren el riesgo se utiliza un exceso de ajuste del algoritmo de pronóstico a las observaciones empíricas como datos de entrenamiento. Para compensar esto, una función de protección contra el exceso de ajuste incluir los criterios de admisibilidad aplicados antes de introducir un factor pronóstico candidato en el análisis y los tamaños mínimos de partición establecidos por el procedimiento de generación de algoritmo.
Es importante tenga en cuenta que gran parte de la mejora en la precisión predictiva alcanzado por nuestra metodología no puede razonablemente atribuirse al exceso de montaje. Una porción sustancial se realizó simplemente mediante el análisis del número modesto de parámetros de pronóstico y de parada disponibles habitualmente de una manera diferente, antes de la incorporación de factores adicionales dentro de los análisis (las filas 1 y 2 frente a la fila 3 en las Tablas 1 y 2, respectivamente).
Nos hemos apartado del enfoque tradicional para la validación de marcadores de pronóstico individuales en los que se utilizan de entrenamiento y validación cohortes independientes. Por el contrario, hemos desarrollado una metodología novedosa, diseñada específicamente para hacer predicciones pronósticas a nivel del paciente individual. A continuación, esta metodología ha demostrado que mejora la precisión de pronóstico (en comparación con la etapa inicial) en dos conjuntos de datos procedentes de distintas poblaciones y la participación de diferentes tipos de cáncer. Además, un análisis de la fiabilidad de muestra dividida de la cohorte melanoma reveló que una proporción significativa (mayor de 90%) de la exactitud de pronóstico logrado fue retenido en la submuestra de validación. En última instancia, sin embargo, tendría que ser aplicado nuestra metodología incluso a grandes conjuntos de datos (varios miles de pacientes) tanto para mitigar excesiva exceso de montaje y para producir un algoritmo de pronóstico compuesto útil en la práctica que se podría utilizar para hacer predicciones individuales del paciente.
Nuestro estudio difiere en su enfoque de los estudios recientes importantes destinados a medir las mejoras en la realización eficacia pronóstica de la adición de nuevos biomarcadores, especialmente cuando las AUC es insuficiente en su capacidad para detectar cambios en el riesgo absoluto [21] - [24]. En el ámbito de cáncer, estas técnicas se han utilizado para evaluar el riesgo de cáncer de mama [25]. En nuestro análisis, tanto el uso de diagramas ROC y métodos de predicción probabilística resultó adecuada para demostrar la eficacia mejorada de nuestra metodología de pronóstico a medida. Más importante aún, nuestra metodología va más allá de la medición de las mejoras de predicción. Ofrece procedimientos y dispositivos con los que dichas mejoras se pueden realizar.
En conclusión, hemos desarrollado una metodología para asignar probabilidades individualizados a un evento focal especificada (por ejemplo, la muerte específica de la enfermedad de cinco años). Este enfoque dio como resultado mejoras significativas en la exactitud predictiva en dos tumores malignos diferentes cuando se compara con el uso de metodologías de pronóstico de rutina, y puede ser utilizado para discusiones a medida sobre el pronóstico y la terapia para un paciente individual.
información de apoyo
Métodos S1.
métodos adicionales no incluidos en el texto principal.
doi: 10.1371 /journal.pone.0056435.s001 gratis (DOC)
Tabla S1.
características clínicas e histológicas de la muestra de melanoma (N = 1.222).
doi: 10.1371 /journal.pone.0056435.s002 gratis (DOCX)
Tabla S2.
características clínicas e histológicas de la muestra de cáncer de mama (N = 1.225).