Extracto
Antecedentes
CXCL12 es una pequeña citoquinas quimiotácticas que pertenece a la familia de las quimiocinas CXC expresado en diversos órganos . Contribuye a la migración, invasión y angiogénesis de las células cancerosas. Recientemente, el polimorfismo G801A CXCL12 ha demostrado estar asociado con un mayor riesgo de varios tipos de cáncer, pero los resultados fueron demasiado inconsistente para ser concluyentes.
Métodos
Para resolver el problema de la inadecuada se realizó un poder estadístico y resultados contradictorios, un meta-análisis de estudios de casos y controles publicados, incluyendo 4.435 casos de cáncer y 6.898 controles. Se utilizaron los odds ratios (OR) y sus intervalos de confianza del 95% (IC) para determinar la fuerza de asociación entre CXCL12 G801A polimorfismo y el riesgo de cáncer.
Resultados
Una asociación significativa entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer fue encontrado debajo de todos los modelos genéticos. Además, el análisis de subgrupos estratificados por etnia sugirió una asociación significativa entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer en el subgrupo asiática bajo todos los modelos genéticos. Sin embargo, en el subgrupo de raza caucásica, una asociación significativa se encontró solamente en virtud de un modelo genético aditivo y un modelo genético dominante. El análisis estratificado por tipo de cáncer encontró que CXCL12 G801A polimorfismo puede aumentar el riesgo de cáncer de mama, cáncer de pulmón, y "otros" tipos de cáncer. Basado en subgrupos estratificados según la procedencia de los controles, se observó una asociación significativa en los estudios basados en el hospital bajo todos los modelos genéticos.
Conclusiones
El polimorfismo G801A CXCL12 se asocia con un mayor riesgo de cáncer basa en datos publicados actuales. En el futuro, se necesitan grandes estudios bien diseñados con más información para una mejor estimación posible gen-gen o genes-medio ambiente
Visto:. Zhu K, Jiang B, Hu R, Yang Y, Miao M, Li Y, et al. (2014) El CXCL12 G801A polimorfismo se asocia con el riesgo de cáncer: Un meta-análisis. PLoS ONE 9 (9): e108953. doi: 10.1371 /journal.pone.0108953
Editor: Graham R. Wallace, Universidad de Birmingham, Reino Unido
Recibido: 13 de mayo de 2014; Aceptado: 27 Agosto 2014; Publicado: 30 de septiembre 2014
Derechos de Autor © 2014 Zhu et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. La autores confirman que todos los datos que se basan los resultados son totalmente disponible sin restricciones. Todos los datos relevantes se encuentran dentro del apoyo de sus archivos de información en papel y
Financiación:.. Los autores no tienen financiación o apoyo al informe
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen intereses en competencia.
Introducción
las quimiocinas son pequeñas glicoproteínas que contribuyen a la regulación de diversos procesos biológicos [1]. CXCL12, también conocida como estroma factor derivado de células-1 (SDF-1), es una pequeña citoquina quimiotáctica perteneciente a la familia de las quimiocinas CXC que se expresa constitutivamente en diversos órganos [2]. Contribuye a la regulación del tráfico de leucocitos y muchos procesos biológicos esenciales, incluyendo cardíaco y el desarrollo neuronal, el tallo de la motilidad celular, neovascularización, y la tumorigénesis [3] - [7].
CXCL12 se une principalmente al receptor CXCR4, lo que resulta en un sistema de CXCL12 receptor-ligando /CXCR4 que implica una interacción de uno-a-uno [8], [9]. CXCR4 puede jugar un papel vital en los procesos metastásicos de muchos tipos de cáncer, incluyendo el cáncer colorrectal, de mama y el carcinoma oral de células escamosas [10] - [12]. La investigación adicional ha hecho hincapié en el papel fundamental de CXCR4 en la malignidad de las células tumorales; la activación de CXCR4 por CXCL12 se ha demostrado que induce la migración, invasión y angiogénesis de las células tumorales [13], [14].
CXCL12 está situado en 10q11.1 cromosoma y tiene un G → A mutación en la posición 801 en la región 3 'no traducida en su variante de empalme β transcripcional [15], [16]. El polimorfismo G801A CXCL12 puede ser esencial para el aumento de la producción de una proteína CXCL12 que se ha demostrado que se asocia con un mayor riesgo de diversos tipos de cánceres, tales como cáncer de mama, cáncer de pulmón y linfoma [17] - [19]. Recientemente, numerosos estudios han demostrado que el polimorfismo G801A CXCL12 se produce en diferentes tipos de cáncer, pero los resultados han sido demasiado inconsistente para ser concluyentes. Además, el tamaño de la muestra de cada estudio es relativamente pequeño; Por lo tanto, su potencia estadística es demasiado baja para detectar asociaciones entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer. El metaanálisis es un poderoso método para resolver los resultados inconsistentes a partir de un número relativamente grande de los sujetos. Para resolver el problema de la potencia estadística insuficiente y resultados contradictorios, se realizó este meta-análisis de estudios de casos y controles publicados.
Materiales y Métodos
Literatura Búsqueda
Dos investigadores de forma independiente realizaron búsquedas de estudios elegibles de las asociaciones entre CXCL12 G801A polimorfismo y el riesgo de cáncer. Los estudios publicados hasta marzo de 2014 se identificaron mediante una búsqueda informatizada de PubMed, sin limitaciones de idioma. Las palabras clave que se utilizan en esta búsqueda fueron los siguientes: (CXCL12, SDF-1 o rs1801157) y (cáncer, tumor, carcinoma o neoplasia) y polimorfismo. Las referencias de todas las publicaciones identificadas También se realizaron búsquedas de estudios adicionales. Los estudios incluidos en este meta-análisis tenían que cumplir los siguientes criterios de inclusión: (a) utilizaron un diseño de estudio de casos y controles, (b) evaluó CXCL12 G801A polimorfismo y el riesgo de cáncer, (c) informaron frecuencias genotípicas detallados de casos y controles o éstos podría calcularse a partir del texto del manuscrito, y (d) los sujetos de control estaban de acuerdo con el equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE).
Extracción de datos
Dos investigadores extrajeron los datos de forma independiente , y los desacuerdos se resolvieron mediante discusión. Los siguientes datos fueron extraídos de los estudios elegibles: el nombre del primer autor, año de publicación, país de origen, la etnia, el origen de los controles, y el número de casos y controles genotipo. Si los datos no estaba disponible, se estableció contacto con los autores para solicitar datos que faltan.
Análisis estadístico
RUP y su IC del 95% se utilizaron para determinar la fuerza de asociación entre el polimorfismo G801A y CXCL12 el riesgo de cáncer. La importancia de la OR combinado se determinó mediante la prueba de Z, y
P Hotel & lt; 0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Aditivo (A vs. G), dominante (GA + AA vs GG), y recesiva (AA vs GG + GA) se investigaron los modelos genéticos. El análisis de subgrupos se realizó por el origen étnico, el tipo de cáncer (si es un tipo de cáncer contenía menos de dos estudios, se define como "otros"), y la fuente de los controles, ya sea hospital o controles de la población. HWE se puso a prueba mediante la prueba de chi-cuadrado entre los controles, y
P Hotel & lt; 0,05 se consideró una desviación significativa de HWE. Si el
valor de p
de heterogeneidad fue & gt; 0,05 y
I
2 & lt; 50%, lo que indica una ausencia de heterogeneidad entre los estudios, el modelo de efectos fijos (Mantel-Haenszel se utilizó el método). Por el contrario, si cualquiera de los
valor de p para la heterogeneidad fue
≤0.05 o
I
2 era ≥50%, lo que indica la heterogeneidad entre los estudios, el modelo de efectos aleatorios más apropiado ( se utilizó el método de DerSimonian y Laird). Se realizaron análisis de sensibilidad para evaluar la estabilidad de los resultados. gráficos de embudo y prueba de regresión lineal de Egger se utilizan para diagnosticar el potencial sesgo de publicación, y
P Hotel & lt; 0,05 se utiliza para indicar un posible sesgo de publicación. Todos los análisis se realizaron utilizando el software Stata.
valores de p se basa en dos pruebas parciales.
Resultados
Características de los estudios elegibles
Nuestra meta-análisis se realizó de acuerdo con las directrices de la "Preferencia de informes Elementos para revisiones sistemáticas y meta-análisis" (PRISMA) declaración (Lista de verificación S1) y "Meta-análisis de estudios de asociación genética" declaración (Lista de verificación S2). La Figura 1 ilustra gráficamente el diagrama de flujo del estudio. La búsqueda bibliográfica produjo 79 artículos potencialmente relevantes. Después de revisar los títulos y resúmenes, 46 artículos fueron excluidos debido a la irrelevancia obvia. Además, después de leer el texto completo de los 33 artículos restantes, se excluyeron 8 artículos por las siguientes razones: el artículo es una revisión (n = 1), artículos carecían de los controles (n = 2), los artículos tenían datos suficientes (n = 2 ), y artículos desviados de HWE (n = 3). Los artículos que han presentado datos para diferentes tipos de cánceres fueron tratados como estudios independientes. Por lo tanto, los artículos 25 [17] - [41] (30 estudios de casos y controles independientes) cumplieron los criterios de inclusión; incluyeron 4.435 casos de cáncer y 6.898 controles. Los datos recogidos de los estudios incluidos se resumen en la Tabla 1.
Resultados del metanálisis
Una asociación significativa entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer se encontró bajo una modelo aditivo genético (OR = 1,30, IC del 95% = 1,16-1,45), un modelo genético dominante (OR = 1,37, IC del 95% = 1,19-1,58), y un modelo genético recesivo (OR = 1,38, IC del 95% = 1,13 -1,69). El análisis de subgrupos estratificados por el origen étnico también sugirió una asociación significativa entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer en el subgrupo asiática bajo un modelo genético aditivo (OR = 1,45, IC del 95% = 1,23-1,70), un modelo genético dominante (OR = 1,56, 95 % CI = 1,27-1,92) (Figura 2), y un modelo genético recesivo (OR = 1,71, 95% CI = 1,41-2,07). En el subgrupo de raza caucásica, una asociación significativa se encontró bajo un modelo genético aditivo (OR = 1,16; IC del 95% = 1,00-1,34) y un modelo genético dominante (OR = 1,21, 95% CI = 1,01-1,44).
por otra parte, en el análisis estratificado por tipo de cáncer, se encontró un aumento significativo del riesgo de cáncer de mama y el cáncer de pulmón en virtud de todos los modelos genéticos. Además, en el marco del aditivo y modelos genéticos dominantes, un aumento significativo del riesgo se encontró en "otros" tipos de cáncer. Sin embargo, no se observó asociación significativa con este polimorfismo en la vejiga, colorrectal y los cánceres gástricos. La base en el análisis de subgrupos según la procedencia de los controles (controles hospitalarios o de población), se observó una asociación significativa en los estudios basados en el hospital bajo todos los modelos genéticos (Tabla 2).
Análisis de sensibilidad
un único estudio fue excluido cada vez, para evaluar el efecto de un estudio individual de las RUP combinados e IC 95%. La omisión de un solo estudio no cambió significativamente los efectos combinados del aditivo, modelos genéticos dominantes y recesivos; estos resultados confirmaron que los resultados del metanálisis fueron estadísticamente robusto y que nuestros resultados son fiables y estables (datos no mostrados).
Publicación Bias
Se realizaron gráfico en embudo de Begg y la prueba de Egger para evaluar el sesgo de publicación de este conjunto de publicaciones. La forma del gráfico en embudo no mostró un sesgo de publicación evidente (Figura 3). Del mismo modo, la prueba de Egger reveló ninguna evidencia de sesgo de publicación (p = 0,996 para el modelo genético aditivo; P = 0,953 para el modelo genético dominante, y P = 0,342 para el modelo genético recesivo).
Discusión
CXCL12 es producido principalmente por las células del estroma y es importante para el crecimiento, la angiogénesis y la metástasis de las células tumorales [42], [43]. El polimorfismo G801A CXCL12 puede ser esencial para el aumento de la producción de la proteína CXCL12. Además, la sobreexpresión de CXCL12 se asocia con el desarrollo y la metástasis de muchos tipos de cánceres. El polimorfismo G801A CXCL12 se ha investigado en varios tipos de cánceres. Sin embargo, los resultados de estudios anteriores en conflicto acerca de la asociación entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer. Con el fin de resolver esta controversia, el presente meta-análisis, que incluyó 4.435 casos y 6.898 controles de 30 estudios de casos y controles, exploró la asociación entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer. Nuestros resultados indican que CXCL12 G801A polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer.
Además, nuestro estudio aporta los resultados de los análisis de subgrupos estratificados por el origen étnico, el tipo de cáncer y la fuente de los controles. Nuestros resultados indican que el polimorfismo G801A CXCL12 se asoció con un mayor riesgo de cáncer, especialmente de mama y cáncer de pulmón. Sin embargo, no se observó asociación significativa para la vejiga, colorrectal y los cánceres gástricos. Esta es tal vez porque los tipos de cáncer difieren por mecanismos cancerígenos y exposiciones ambientales y tienen respuestas dispares a los genotipos CXCL12 G801A. Además, gen-gen y gen-medio ambiente pueden influir en la asociación entre el polimorfismo G801A CXCL12 y la susceptibilidad a determinados tipos de cáncer [44] - [49]. Por otra parte, para algunos tipos de cáncer definidos como "otros", no se publicaron algunos estudios; por lo tanto, era difícil de detectar pequeñas, pero las asociaciones significativas. En consecuencia, se necesitan a gran escala y estudios detallados para examinar estas relaciones.
En el análisis de subgrupos según la etnia, se encontró que el polimorfismo G801A CXCL12 para conferir un mayor riesgo de cáncer entre los asiáticos bajo todos los modelos genéticos, mientras que en el subgrupo de raza caucásica, una asociación significativa se observó sólo en virtud de un modelo genético aditivo y un modelo genético dominante. El mecanismo que explica esta diferencia étnica es desconocida, pero las diferencias en las bases genéticas y estilos de vida puede contribuir a diferentes características genéticas y la susceptibilidad a determinados tipos de cáncer. En el presente meta-análisis, pero no hemos podido encontrar relaciones significativas entre CXCL12 G801A polimorfismo y el riesgo de cáncer en los grupos étnicos, además de Asia y el Cáucaso. Por lo tanto, más estudios en otros grupos étnicos pueden ser necesarias para seguir avanzando en este ámbito.
En el análisis de subgrupos estratificados por la fuente de los controles, se observaron asociaciones significativas en los estudios basados en el hospital, pero no en base poblacional estudios. Sin embargo, la mayoría de los estudios incluidos se basan en el hospital debido a controles hospitalarios son más fácilmente disponibles. Por lo tanto, los resultados de este subgrupo deben ser interpretados con precaución. Se necesitan estudios adicionales basados en la población para evaluar mejor esta asociación
Se identificaron estudios previos de todo el genoma de interés para nuestra investigación, tales como los llevados a cabo en el cáncer de mama y el cáncer de pulmón [50] -. [55]. Sin embargo, estos estudios no se incluyeron en el análisis de datos debido a que su prima no estaba disponible. No se observó ninguna asociación significativa entre el polimorfismo G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer en esos estudios, que entra en conflicto con nuestros resultados. Las posibles razones de esta discrepancia es que los estudios de asociación de genoma están limitados por sus muestras relativamente pequeñas y no pueden contener todo tipo de poblaciones.
Dos meta-análisis similar al presentado en este documento fueron realizadas por Gong et al . [56] en 2012 y MA et al. [57] en 2012, que también investigó la influencia del polimorfismo G801A CXCL12 en la susceptibilidad al cáncer, con conclusiones similares. Había dos diferencias principales entre estos dos estudios y nuestro estudio. En primer lugar, el estudio de Gong et al. incluidos dos artículos que se desviaban de HWE, que fueron excluidos de nuestro estudio. En segundo lugar, las búsquedas en la literatura de los dos meta-análisis anteriores se llevaron a cabo antes de octubre de 2011 y mayo de 2011, respectivamente. Desde entonces, se han publicado varios estudios adicionales del polimorfismo y el riesgo de cáncer CXCL12 G801A. Por lo tanto, la muestra era más grande y el poder estadístico fue mayor en nuestro meta-análisis.
Hemos realizado el mayor y más completo meta-análisis cuantitativo de la relación entre los polimorfismos G801A CXCL12 y el riesgo de cáncer. No obstante, reconocemos algunas limitaciones de este metanálisis. En primer lugar, nuestro meta-análisis se basa principalmente en las RUP no ajustados con IC del 95% debido a los posibles factores correlativos, como los factores ambientales y otros hábitos de vida, no estaban disponibles. En segundo lugar, el meta-análisis se limitó por el relativamente pequeño número de estudios disponibles, lo que limita nuestra capacidad de realizar análisis de subgrupos para cada tipo de cáncer. En tercer lugar, nuestro análisis se limitó a los grupos étnicos asiáticos y caucásicos, y no se sabe si estos resultados son generalizable a otras poblaciones. Además, el cáncer es una enfermedad multifactorial que resulta de las interacciones complejas entre los muchos factores genéticos y ambientales. Por lo tanto, un solo gen o factor ambiental sola es poco probable para explicar la susceptibilidad al cáncer.
En conclusión, este meta-análisis sugiere que CXCL12 G801A polimorfismo se asoció con un mayor riesgo de cáncer en base a los datos publicados actuales. En el futuro, los estudios a gran escala bien diseñado con más información acerca de los posibles factores correlativos son necesarios para una mejor estimación posible gen-gen o genes-medio ambiente.
Apoyo a la Información
Lista de verificación S1. .
PRISMA 2009 Lista de verificación
doi: 10.1371 /journal.pone.0108953.s001 gratis (DOC)
Lista de verificación S2.
Meta-análisis sobre genética Asociación Lista de verificación de Estudios
doi:. 10.1371 /journal.pone.0108953.s002 gratis (DOC)