Extracto
evidencia basada en la población del riesgo relativo de cáncer entre el corazón, los riñones y receptores de trasplante hepático de Asia es deficiente. La base de datos de Taiwán Nacional de Investigación de seguro de salud se utilizó para llevar a cabo un estudio de cohorte basado en la población de receptores de trasplantes (n = 5396), que comprende 801 corazón, riñón 2847 y 1748 los receptores de trasplante de hígado entre 2001 y 2012. Las razones de incidencia estandarizadas y modelos de regresión de Cox fueron usados. En comparación con la población general, el riesgo de cáncer aumentó 3,8 veces después de trasplante de corazón, 4,1 veces después de trasplante de riñón y 4,6 veces después de un trasplante de hígado. ocurrencia de cáncer mostró una variación considerable de acuerdo con los órganos trasplantados. Los cánceres más comunes en todos los pacientes de trasplante eran cánceres de cabeza y cuello, el hígado, la vejiga y los riñones y el linfoma no Hodgkin. receptores hombres tenían un mayor riesgo de cáncer de cabeza y cuello y el hígado, y los receptores de riñón mujeres tenían un riesgo significativo de cáncer de vejiga y riñón. La razón de riesgo ajustada para cualquier tipo de cáncer en todos los receptores fue mayor en los receptores de trasplante de hígado en comparación con la de los receptores de trasplantes cardíacos (razón de riesgo = 1,5,
P = .04
). ocurrencia de cáncer variado considerablemente y la detección del cáncer después del trasplante se deben realizar de forma rutinaria de acuerdo con órgano trasplantado y el sexo
Visto:. Lee K-F, Tsai Y-T, Lin C-Y, Hsieh C-B, Wu S-T, Ke H-Y, et al. (2016) la incidencia de cáncer entre corazón, riñón, hígado y receptores de trasplantes en Taiwán. PLoS ONE 11 (5): e0155602. doi: 10.1371 /journal.pone.0155602
Editor: Stanislaw Stepkowski, Universidad de Toledo, Estados Unidos |
Recibido: 5 Enero de 2016; Aceptado: 2 de mayo de 2016; Publicado: 19 de mayo de 2016
Copyright: © 2016 Lee et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Disponibilidad de datos:. Estos desprovistos de identificación datos en el estudio son enviados desde la Administración Nacional del Seguro de Salud (http://www.nhi.gov.tw/) y generados por los Institutos nacionales de Investigación en Salud (http://nhird.nhri.org.tw/index1.php).
Financiación: Este trabajo fue financiado por el Consejo Nacional de Ciencia (MOST 103 hasta 2314-B-016 -022 -MY3) y en parte por el hospital general de Tri-servicio (TSGH-C103-028-013, TSGH-C104 -031 y TSGH-C105-007-S01), Taiwán. Este estudio se basa en parte en datos de la Base de Datos Nacional de Investigación de seguro de salud proporcionados por la Administración Nacional del Seguro de Salud, Ministerio de Salud y Bienestar Social y gestiona Nacional de Salud Institutos de Investigación (número de registro NHIRD-103-164). La interpretación y conclusiones que se expresan no representan las de la Administración Nacional del Seguro de Salud, Ministerio de Salud y Bienestar o Institutos Nacionales de Investigación en Salud. Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
corazón, los riñones, el hígado y el trasplante son procedimientos estándar para pacientes con enfermedad orgánica terminal. En Taiwán, los receptores de trasplantes tienen excelentes resultados, con tasas de supervivencia a 1 año de 78% -96%. [1] Sin embargo, la incidencia de cáncer se incrementa en estos recipientes debido a la terapia inmunosupresora, la medicación (abuso de analgésicos y ciertas preparaciones de hierbas), y las infecciones virales (virus de Epstein-Barr [EBV] y la hepatitis C y B). estudios occidentales han mostrado un aumento general en el riesgo de cáncer de 2-10 veces mayor en los receptores de trasplantes cardíacos, 2-3 veces mayor en los receptores de trasplante de hígado, y 2-6 veces mayor en los receptores de trasplante de riñón en comparación con la de la población general . [2-5]
Sin embargo, pocos estudios basados en la población han llevado a cabo en Asia y se limita principalmente a un trasplante de riñón. [6, 7] La comparación de la incidencia de cáncer entre los receptores de diferentes órganos trasplantados puede aclarar la patrón de la etiología del cáncer después del trasplante. Estos resultados basados en la evidencia también pueden guiar el desarrollo de estrategias para la prevención del cáncer y los beneficiarios de prestaciones de alto riesgo, minimizando el riesgo de cáncer.
En Taiwán, la variación en la incidencia de cáncer entre los diferentes órganos trasplantados no está claro. Por lo tanto, se estimó la incidencia de cáncer en el corazón, los riñones y los receptores de trasplante de hígado 2001-2012 usando la base de datos de Taiwán Nacional de Investigación de Seguros de Salud (NHIRD).
Métodos
Estudio de población
la Ley de Seguro Nacional de salud de 1995 estableció el programa de Seguro Nacional de salud (SNS), que es un sistema de un solo pagador obligatoria con el principio de igualdad de acceso a todos los servicios de atención médica. A finales de junio de 2014, 23 508 577 personas (99,9% de la población de Taiwan) se inscribieron en el programa, y el 93% de los hospitales y clínicas se contrajeron con el SNS. Las personas con enfermedades catastróficas están exentos de copagos para asegurar que el tratamiento costoso no impide que reciban los servicios médicos necesarios. Las neoplasias malignas y tratamiento de seguimiento después de riñón, corazón, pulmón, hígado o trasplante de médula ósea se reconocen como enfermedades catastróficas en el programa NHI. Los proveedores de salud no se reembolsan si sus demandas de servicios médicos que se presentan violan las regulaciones de seguros después de la revisión y auditoría por parte de la Administración Nacional del Seguro de Salud (NHIA). Cada año, el NHIA recoge datos, incluidos los archivos de registro y los datos de las reclamaciones originales para el reembolso del programa de SNS y clasifica esta información en los archivos de datos. Estos datos desprovistos de identificación se envían a la Salud Institutos de Investigación Nacional (INDH) para generar el NHIRD. Este estudio fue exentos de revisión institucional aprobación de la junta de acuerdo con las regulaciones. Después de exámenes personalizados, los datos de pacientes internos y externos de corazón, riñón, hígado y receptores entre 2001 y 2012 fueron extraídos de la base de datos NHIRD enfermedad y catastrófico.
Análisis de datos
Los beneficiarios que habían recibido un trasplante antes de 2001 o el trasplante multiorgánico entre 2001 y 2012 y los que fueron diagnosticados con cáncer antes del trasplante fueron excluidos de este estudio. Los cánceres se clasifican de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades, Novena Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-CM) códigos 140-208. También se excluyeron los pacientes que desarrollaron cáncer dentro de los primeros 30 días después del trasplante. La excepción fue el sarcoma de Kaposi, debido a que la tasa de incidencia en la población general no está disponible. Los pacientes fueron seguidos hasta su muerte, a ser trasplantadas, su registro médico más reciente, o finales de 2012, lo que ocurriera primero. Las tasas de incidencia de cáncer en los receptores de trasplantes se compararon con población general de Taiwán mediante el uso de la razón de incidencia estandarizada (RIE). El SIR se define como la relación del número observado de nuevos casos de cánceres al número esperado en la población general. El número esperado de casos incidentes se calculó multiplicando las tasas de incidencia por edad y sexo de la población general obtenida del Registro Nacional de Cáncer de Taiwán para 2001-2011 y el número de personas-año. Los intervalos de confianza del 95% (IC) para SIR se calcularon suponiendo que los casos de cáncer observados siguen una distribución de Poisson. Se realizaron análisis adicionales de los 5 tipos de cáncer más comunes con SIR significativamente elevados en todos los pacientes trasplantados: los cánceres de cabeza y cuello, vejiga, riñón e hígado y no Hodgkin (LNH). El modelo de regresión de Cox se utilizó para calcular los efectos de las covariables sobre el riesgo a largo plazo de cáncer. Los factores de riesgo incluyen el sexo del destinatario y el órgano trasplantado, las cuales fueron las variables categóricas. edad del paciente en el trasplante y el año civil de los trasplantes se incluyeron como variables continuas. Sexo, edad, año natural del trasplante y trasplante de órganos se utilizaron para examinar los efectos independientes sobre el riesgo de cánceres seleccionados después del trasplante. El mismo análisis se realizó por separado para investigar el riesgo de los cánceres más comunes 5. los valores & lt; P 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los análisis estadísticos se realizaron con el paquete estadístico SPSS, versión 18.0 (SPSS, Inc., Chicago, IL, EE.UU.).
Resultados
Las estadísticas actuales
De 2001 a 2012 , 6995 trasplantes se realizaron en Taiwán, de acuerdo con la NHIRD (Fig 1). En promedio, el 70 de corazón, riñón 252 y 261 trasplantes hepáticos se realizan anualmente. El número de trasplantes cardíacos se mantuvo constante, y el número de trasplantes hepáticos aumentó sustancialmente durante el período de 12 años. La mayoría de los receptores de trasplante de corazón y de hígado eran hombres (relación hombre: mujer = 3,8 y 2,2, respectivamente). Un número igual de pacientes masculinos y femeninos recibido trasplantes de riñón.
(a). Trasplantes estratificados por el órgano. (B), (c) y (d). Corazón, riñón, hígado y trasplantes estratificados por sexo. La línea púrpura indica el macho:. Proporción de mujeres
Estudio de cohortes
Después de la exclusión de los pacientes con trasplantes anteriores, trasplantes de múltiples órganos, y el diagnóstico del cáncer antes del trasplante o dentro de los 30 días del trasplante , la cohorte de 5396 contenía los receptores de trasplante, que comprende 801 (14,8%) del corazón, 2.847 (52,8%) del riñón, y receptores de trasplante hepático 1.748 (32,4%) (Tabla 1). Los receptores fueron seguidos durante un total de 22 050 años-persona (duración del seguimiento individuo mediana: 3,4 y). Las hembras receptoras tuvieron una mayor duración del seguimiento que hicieron los receptores hombres (mediana de seguimiento de la duración: 3,9 vs. 3,1 y), y los receptores de trasplante renal tuvieron la mayor duración media de seguimiento de 4,3 años entre los grupos de trasplante de órganos . Un total de 326 pacientes (18,6%) fueron sometidos a trasplante de hígado antes de la edad de 20 años; 55,7% (n = 3005) de todos los trasplantes se produjo en el grupo de edad de 40-59.
El riesgo de cáncer según el órgano trasplantado en comparación con la población general
De la 5396, 310 receptores de trasplante de neoplasias se desarrollaron durante el seguimiento, lo que corresponde a un riesgo de cáncer de 4 veces mayor en comparación con la de la población general (SIR = 4,2; IC del 95% 3.8 a 4.7). En comparación con la población general, el riesgo de cualquier tipo de cáncer era 3 veces mayor en los receptores de corazón (SIR = 3,8, IC 95% 2.7 a 5.3) y 4 veces más altos que en el riñón (SIR = 4,1, IC 95% 3.5- 4.8) y los receptores de hígado (SIR = 4,6, IC 95% 3.7 a 5.6) (Tabla 2, figura 2).
(a). El riesgo de cáncer para los beneficiarios totales. (B), (c) y (d). El riesgo de cáncer para los receptores de corazón, riñón e hígado.
Los riesgos estimados de cáncer de cabeza y cuello y la NHL se incrementaron sustancialmente entre todos los beneficiarios, independientemente del tipo de trasplante. El riesgo de cáncer de hígado fue significativamente elevado en ambos riñones (SIR = 3,6; IC del 95% 2.2 a 5.4) y el hígado (SIR = 12,2; IC 95% 8.4-17.1) receptores de trasplante, y 3 casos nuevos de cáncer de hígado se observaron en los destinatarios del corazón.
el riesgo de cáncer según el órgano trasplantado variado. Los riesgos de la vesícula biliar (SIR = 20,6, IC 95% 2,5 a 74,3) y cáncer de pulmón (SIR = 4,5, 95% CI 1.5 a 10.5) se incrementaron significativamente sólo en los receptores del corazón. Tres casos incidentes de cáncer de pecho masculino, cáncer de útero, y un cáncer no especificado se produjeron en los receptores de riñón. El cáncer de tiroides (SIR = 5,6; IC del 95%: 02.01 a 12.02) el riesgo fue significativamente elevado sólo en los receptores de riñón. Los riesgos de la vejiga (SIR = 47,8; IC del 95%: 36,0-62,2) y el cáncer de riñón (SIR = 79,0; IC del 95%: 58,1 a 105,1) se observaron en los receptores de riñón. El cáncer de esófago y leucemia también se observaron en los receptores de riñón e hígado; Sin embargo, tanto los riesgos se incrementaron significativamente en sólo los destinatarios del hígado (SIR = 6,7; IC del 95%: 1,4 a 19,6 y SIR = 9,8; IC del 95%: 2,7 a 25,0, respectivamente).
El riesgo de cáncer de comparación
la Tabla 3 presenta el riesgo de cánceres seleccionados para los receptores de trasplante. La tabla presenta los cocientes de riesgos (CR) estimados para la aparición de la cabeza y el cuello, el hígado, la vejiga y el cáncer de riñón; NHL; y todos los tipos de cáncer.
Los resultados del modelo de regresión de Cox indicaron que la edad avanzada en caso de trasplante, el trasplante temprana y el trasplante hepático fueron factores de riesgo para cualquier tipo de cáncer. Para el hígado, la vejiga y el cáncer de riñón, el peligro de aparición aumenta con la edad; Sin embargo, los receptores jóvenes tenían un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin. receptores hombres tenían un mayor riesgo de cáncer de cabeza y cuello y el hígado; Sin embargo, los receptores hembra tenían un riesgo significativo de cáncer de vejiga y el riñón, a pesar de que se habían sometido a un trasplante de riñón. Los pacientes tenían un riesgo significativamente menor de cáncer de hígado y riñón y NHL en el año en curso. Los receptores de trasplantes cardíacos y los receptores de trasplante a una edad más joven o el trasplante temprano tenían un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin.
Discusión
Esta taiwanés, de cohorte basado en la población de más de 5.000 receptores de trasplantes de órganos, que fueron seguidos durante 12 años, ha permitido la determinación de las variaciones en el riesgo de cáncer de acuerdo con el órgano trasplantado, la edad al trasplante, y el sexo.
los estudios basados en la población de Asia anteriores que compararon el riesgo de cáncer entre los receptores de trasplantes de órganos y la población en general se han centrado en receptores de trasplantes de órganos específicos, [6, 8 a 10] con pocos estudios haber compararon el riesgo de cáncer en los receptores de corazón, riñón, e hígado. En comparación con la población general, el riesgo de cáncer aumentó 3,8 veces después de trasplante de corazón, 4,1 veces después de trasplante de riñón, y 4,6 veces después de un trasplante de hígado, y este riesgo aumentó en un promedio de 4,2 veces en todos los receptores de trasplante. Los cánceres más comunes después de los trasplantes en Taiwán fueron los cánceres de cabeza y cuello, el hígado, la vejiga y los riñones y la NHL. receptores hombres tenían un mayor riesgo de cáncer de cabeza y cuello y el hígado; Sin embargo, los receptores de riñón mujeres tenían un riesgo significativo de cáncer de vejiga y riñón.
Nuestro estudio presenta evidencia basada en la población de un riesgo significativamente mayor de cualquier tipo de cáncer en los receptores de hígado que en ambos receptores de corazón y riñón tras ajustar por edad en caso de trasplante, el sexo, y el año del trasplante.
Hemos observado un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin y el cáncer de cabeza y cuello, la vesícula biliar y de pulmón en los receptores de corazón y se confirmó la evidencia previa basada en la población de mayor riesgo de labio y cáncer oral entre los receptores de trasplante de corazón, [2, 3, 5, 11] con una SIR de 46,3 para los cánceres de cabeza y cuello en comparación con la población general de Taiwán. Infección viral, terapia inmunosupresora o drogas efectos secundarios pueden aumentar la probabilidad de úlceras orales o edema de la lengua en los receptores de trasplante. [12-16]
Nuestros datos de cáncer de pulmón y NHL en los receptores de trasplante de corazón era consistente con Los estudios occidentales. [2, 3, 5, 11, 17] El tabaquismo se asocia con el cáncer de pulmón [18]; sin embargo, no juega un papel significativo en la incidencia de cáncer de pulmón entre los pacientes españoles. [19] El riesgo de LNH entre los receptores de trasplante está relacionado con la agresividad del régimen inmunosupresor. [20] infección por EBV juega un papel crucial en el trastorno linfoproliferativo postrasplante en pacientes con trasplante cardiaco pediátrico, [21, 22] y un estado serológico negativa al VEB se asocia con un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin en pacientes con trasplante de corazón. (CI HR = 3,6, 95% 1.1 a 11.3;
P = .031
) [23] se ha observado una 20 veces más riesgo de cáncer de vesícula biliar en los receptores de trasplante de corazón. El riesgo de cáncer de vesícula biliar ha ido en aumento entre los receptores de trasplante renal, [9, 24, 25], pero similar a la población general en los Estados Unidos. [26]
También confirmó el trasplante de hígado se asoció con un mayor riesgo de linfoma no Hodgkin , [3-5, 11, 17, 27, 28] de la leucemia, y cáncer de cabeza y cuello, [3, 5, 11, 28] esófago, [28] y el hígado. [3, 17] cirrosis relacionada con el alcohol . en pacientes con antecedentes de abuso del tabaco antes del trasplante de hígado puede causar el desarrollo de cabeza y cuello y cáncer de esófago [28-30] el presente estudio demostró que en los receptores de hígado, la edad avanzada y el sexo masculino fueron factores de riesgo para el cáncer de hígado; Este hallazgo es consistente con los datos de registro de Estados Unidos [31] Entre los receptores de hígado, el riesgo de LNH era casi independiente de estado serológico EBV.; sin embargo, fue mucho más alta que la observada en riñón o corazón receptores EBV positivo. [23] Debido a la escasez de leucemia después de un trasplante de hígado, de los casos, incluyendo leucemia mieloide aguda derivadas del donante, paciente pediátrico, mielomonocítica crónica relacionada con la terapia leucemia y hepatitis B cirrosis asociada al virus, se han reportado. [32-36] Una primera investigación ha demostrado el parvovirus B19 puede ser importante en la patogénesis de la leucemia aguda. [37] Sin embargo, el riesgo de leucemia después de un trasplante de hígado sigue siendo poco clara.
Nuestros resultados del trasplante de riñón coinciden con la evidencia previa basada en la población sobre los riesgos de linfoma no Hodgkin y el cáncer de riñón, la vejiga y tiroides [3, 5, 6, 24], pero no en los cánceres de cabeza y cuello [3, 6] o el hígado. [24] Encontramos que los receptores de riñón mujeres tenían un SIR mayor de cáncer de vejiga (SIR hombres = 20,7 y SIR mujer = 113,2; datos no mostrados), el apoyo a las investigaciones de Asia anteriores [6, 7, 9, 10] La unión de las hormonas femeninas a sus receptores exposiciones. rápida progresión del cáncer de vejiga en las mujeres [38-40]; Sin embargo, pocos estudios occidentales han examinado la reproducibilidad de las diferencias sexuales en el cáncer de vejiga después de un trasplante de riñón. están garantizados [41] Los estudios adicionales para aclarar este tipo de asociaciones. los receptores de riñón por mujeres tienen un mayor riesgo de infecciones del tracto urinario que hacer receptores hombres. [42] El carcinoma papilar de tiroides para más del 88% de todos los cánceres de tiroides en Taiwán. [43] Las infecciones virales se han asociado con la progresión del cáncer de tiroides. [44-46] La alta incidencia de trastornos de la tiroides entre los receptores de riñón hace necesario que los exámenes relacionados con el cáncer se realizan de forma rutinaria en pacientes con infecciones virales y trastornos renales. [47, 48]
En Taiwán, el hígado y los cánceres orales representan el tercer y el sexto mayor incidencia de cáncer en la población general, y la incidencia es particularmente alta en los hombres. [43] La prevalencia es alta en pacientes con el virus de la hepatitis crónica B (VHB) infecciones (13,7%). [49] El consumo actual de alcohol, el tabaquismo y la automedicación son factores que están correlacionados con la alta prevalencia del cáncer en adultos con infecciones por VHB o el virus de la hepatitis C. [50] El consumo excesivo de alcohol aumentó significativamente el riesgo de carcinoma hepatocelular en pacientes con cirrosis relacionada con el VHB. uso libras [51] betel (con o sin adición de tabaco) se ha confirmado como un importante factor de riesgo independiente para el cáncer bucal y orofaríngeo. [52] mascar betel quid se observó en el 90% de los pacientes con cáncer oral. [53] En un estudio transversal, la prevalencia de consumo de alcohol, mascar betel quid, y el tabaquismo en los hombres fueron 53,2%, 32,7% y 50,2%, respectivamente. [54] infecciones por el virus de la hepatitis, mascar betel quid, el consumo de alcohol y el tabaquismo pueden explicar en parte el aumento del riesgo de cánceres de hígado y orales entre los receptores de sexo masculino.
El cáncer de piel después del trasplante ha sido la principal preocupación identificadas en los estudios occidentales . [3, 5, 11, 55] Esto no se observó en nuestro estudio. continua exposición al sol desde la infancia es un factor de riesgo para el carcinoma de células escamosas (SCC); Sin embargo, el riesgo varía según el sexo. [56] En las zonas endémicas de arsenicismo, las tasas de mortalidad estandarizadas son significativamente alta para el cáncer de hígado, pulmón y vejiga. Por lo tanto, SCC cutáneo y carcinoma de células basales (BCC) están más fuertemente asociados con la exposición al arsénico que con la exposición al sol. [57, 58] Debido a que el cáncer de la piel para el 10º mayor incidencia de cáncer en la población general de Taiwán [43] y un estudio llevado a cabo en el sur informó que no hubo incidencia de SCC o BCC después del trasplante renal, [59] Los factores genéticos pueden influir en el variación étnica observada en la aparición de cáncer de piel.
año calendario del trasplante había sido reportado como factores de protección [11, 55], factores de riesgo [2, 5] y no significativos factores [3, 4]. Debido a que estos resultados publicados de diferentes países, órganos trasplantados, los períodos del año calendario de trasplantes y los cánceres, el impacto del año natural del trasplante sigue siendo incierto. Por lo tanto, la asociación de la edad y el calendario del año del trasplante también necesita más estudios para aclarar
.
A pesar de este período de estudio de 12 años podría no suficiente para producir cierto tipo de cáncer, [60, 61] cánceres de cabeza y cuello , el hígado, la vejiga y los riñones y el linfoma no Hodgkin después del trasplante en Taiwán profesionales de la salud de alerta a la importancia de la detección y el comportamiento de riesgo de los factores relacionados con el cáncer durante el seguimiento.
los comentarios de la regulación y el gobierno NHIA garantizar la la calidad de la NHIRD, que cubre casi toda la población de Taiwán. Por otra parte, debido a la naturaleza exigente de la terapia inmunosupresora y copagos que se aplica respecto a los pacientes con enfermedades catastróficas, es poco probable que los pacientes trasplantados podrían viajar al extranjero o que nuestras estimaciones podrían estar sesgados por la pérdida durante el seguimiento. Sin embargo, los pacientes que viajan al extranjero para el trasplante pueden haber llevado a nuestro estudio subestimar las tasas de incidencia de cáncer. Por la naturaleza de NHIRD, la información que falta de factores de riesgo, el comportamiento individuo donante-receptor y datos que corresponden a [62-66] y cánceres que surgen de los órganos nativos o el trasplante limita la elaboración de esta investigación.
conclusión, este estudio basado en la población asiática mostró un riesgo elevado de cáncer entre los receptores de trasplante. la incidencia de cáncer varió considerablemente y la detección del cáncer después del trasplante se deben realizar de forma rutinaria de acuerdo con el órgano trasplantado y el sexo. Nuestros resultados animan a nuevos estudios sobre los mecanismos oncogénicos de trasplante de órganos en el futuro.
Reconocimientos
Estamos muy agradecidos con el editor y los revisores de los comentarios que han conducido a una mejor versión de este documento.