Extracto
Recientemente, los estudios de asociación del genoma han identificado y validado variaciones genéticas asociadas al cáncer de vejiga urinaria (UBC). Sin embargo, todavía no se sabe si los alelos de alto riesgo de varios SNPs interactúan entre sí, dando lugar a un riesgo de enfermedad aún mayor. Además, no hay información disponible sobre cómo el riesgo UBC debido a estos SNPs en comparación con el riesgo de fumar cigarrillos y la exposición ocupacional a agentes carcinógenos de la vejiga urinaria, y si los mismos o diferentes combinaciones de SNP son relevantes en los fumadores y los no fumadores. Para abordar estas cuestiones, se analizaron los genotipos de seis SNPs, que se encuentra anteriormente a estar asociado con la UBC, junto con el
GSTM1
eliminación, en 1.595 casos y 1.760 controles de la UBC, estratificada por el hábito de fumar. Se identificaron las interacciones fuertes de diferentes órdenes y puesto a prueba la estabilidad de su efecto por bootstrapping. Hemos encontrado que diferentes combinaciones de SNP eran pertinentes en los fumadores y los no fumadores. En los fumadores, los polimorfismos implicados en la detoxificación de carcinógenos del humo del cigarrillo eran más relevantes (
GSTM1
, rs11892031), en contraste con los de los no fumadores con
MYC
y
APOBEC3A
cerca de polimorfismos (rs9642880, rs1014971) siendo el más influyente. combinaciones estables de hasta tres alelos de alto riesgo resultaron en odds ratios más altos (OR) que los SNPs, aunque el efecto de la interacción fue menor de aditivo. Los mayores efectos de combinación estables resultaron en un OR de 2,0, lo que es aún más baja que las RUP del consumo de cigarrillos (en este caso, los fumadores 'actual O: 3,28) y comparable a los riesgos de exposición a carcinógenos ocupacionales, que, dependiendo del lugar de trabajo, mostrar su mayoría RUP hasta 2,0
Visto:. Schwender H, Selinski S, M Blaszkewicz, Marchán R, K Ickstadt, Golka K, et al. (2012) Distinto SNP combinaciones confieren susceptibilidad a urinaria cáncer de vejiga en fumadores y no fumadores. PLoS ONE 7 (12): e51880. doi: 10.1371 /journal.pone.0051880
Editor: Mohammad O. Hoque, Johns Hopkins University, Estados Unidos de América
Recibido: 21 de junio de 2012; Aceptado: 12 Noviembre 2012; Publicado: December 20, 2012
Derechos de Autor © 2012 Schwender et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Este trabajo fue apoyado por la Deutsche Forschungsgemeinschaft (Proyecto C4 del SFB 876 "Proporcionar información de análisis de datos con recursos limitados" de KI y otorgar SCHW 1508 /3-1 a HS). Los donantes no tenía papel en el diseño del estudio, la recogida y análisis de datos, decisión a publicar, o la preparación del manuscrito
Conflicto de intereses:.. Los autores han declarado que no existen intereses en competencia
Introducción
cáncer de vejiga urinaria (UBC) es el noveno cáncer más común en todo el mundo [1]. Los factores de riesgo más conocidos incluyen el tabaquismo, la exposición ocupacional a agentes carcinógenos de la vejiga urinaria, y el sexo masculino. Está bien establecido que una variante de deleción de la fase II de desintoxicación metabolización enzima glutatión S-transferasa M1 (
GSTM1
), además de la N-acetiltransferasa 2 (
NAT2
) acetilación lenta están asociados con el aumento de riesgo de cáncer de vejiga urinaria [2] - [6]. Recientemente, nuevas variantes genéticas se han identificado y validado en varios estudios de asociación del genoma [7] - [12] y se extendieron a la exposición ocupacional [13] - [15].
Los SNPs recientemente descubiertos y la genes correspondientes ya se han discutido ampliamente [1]. En pocas palabras, mapas rs1014971 a una región no génica del cromosoma 22q13.1 [9] cerca de
CBX6
y
APOBEC3A
. Chromobox homólogo 7 (
CBX7
) regula positivamente la expresión de E-cadherina mediante la interacción con la histona deacetilasa 2 [16]. Esto posiblemente explica por qué la pérdida de
CBX7
expresión está asociada con un fenotipo altamente maligno de los carcinomas. La sobreexpresión de
APOBEC3
genes puede conducir a la inestabilidad genética [17]. Rs11892031 se localiza en el cromosoma 2q37 en una región intrónica de la UDP-1A glucuronosyltransferase (
UGT1A
) locus. UGT1A es una enzima metabolizante de fase II que cataliza la glucuronidación y la eliminación de numerosos xenobióticos [18], [19]. Rs1495741 (8p22 del cromosoma) se conoce como un SNP etiquetado de la N-acetiltransferasa 2 (
NAT2
) que distingue entre los acetiladores rápidos y lentos [20], [21]. En comparación con acetiladores rápidos, acetiladores lentos tienen un mayor riesgo de cáncer de vejiga, probablemente debido a su disminución de la capacidad para desintoxicar eficientemente aminas aromáticas. Rs710521 [A] en el cromosoma 3q28 cerca de
TP63
se asocia con el riesgo de cáncer de vejiga urinaria [7], [14].
TP63
muestra una fuerte homología con el gen supresor tumoral p53 [22,23; opinión 1]. Rs8102137 en 19q12 se correlaciona con la ciclina E (
CCNE1
) que controla la progresión del ciclo celular en la transición G1 /S [24; opinión 1]. Rs9642889, 30 kb aguas arriba de la
MYC
gen en el cromosoma 8q24.21, confiere susceptibilidad al cáncer de vejiga y de influencias expresión de
MYC
[7], [13]. El conocido oncogén proto
MYC
está involucrado en el control de la proliferación y la progresión del ciclo celular [25]. Supresión de la fase desintoxicante enzima II de glutatión S-transferasa M1 (
GSTM1
) en el cromosoma 1q13.3 conduce a una disminución de la desintoxicación de numerosos xenobióticos, incluyendo hidrocarburos aromáticos policíclicos que son conocidos carcinógenos de vejiga [13], [26 ]. Aunque la asociación de cada uno de estos SNPs con el riesgo de cáncer de vejiga urinaria ha sido validado y confirmado en varias cohortes independientes, que todavía no se sabe si hay una interacción entre los alelos de alto riesgo, y si su influencia es diferente entre los fumadores y los no los fumadores. Por lo tanto, a fin de determinar las variantes genéticas más influyentes (rs1014971, rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880, y
GSTM1
) en 1.595 casos de cáncer de vejiga y 1.760 controles. Se realizó el análisis de la interacción tratamiento de las siguientes preguntas: ¿Hay SNP interacciones específicas y estables resultantes en los odds ratios más altos que los SNPs? Si es así, estas son las combinaciones de SNP idéntica o distinta entre los fumadores y los no fumadores? Por último, qué tan alto es el riesgo genético combinado (basados en SNP) en comparación con el de fumar cigarrillos y la exposición ocupacional? Nos informan de que las combinaciones de SNP específicos muestran un mayor riesgo de UBC SNPs individuales, en distintas combinaciones de SNP confieren susceptibilidad en los fumadores y los no fumadores. Estos riesgos son, sin embargo, todavía es pequeño en comparación con el de fumar cigarrillos.
Materiales y Métodos
Ética Declaración
La recolección de la muestra por el Centro de Investigación para el medio ambiente de trabajo Leibniz y factores humanos (
iFADO
) fue aprobado por la comisión de ética del Centro de Investigación para Leibniz medio ambiente de trabajo y factores humanos (Ethikkommission des Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU de Dortmund) y la junta de revisión institucional de la Leibniz Centro de Investigación para el medio ambiente de trabajo y factores humanos (Wissenschaftlicher Beirat des Leibniz-Institut für Arbeitsforschung an der TU de Dortmund). Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito.
Los pacientes
Para investigar si hay un efecto combinado de SNPs asociados con la UBC, un total de 1.595 casos de la UBC de ascendencia europea y 1.760 controles de ascendencia europea de cuatro series de casos y controles recogidos por el Centro de Investigación Leibniz de medio ambiente de trabajo y factores humanos (
iFADO
) se genotipo en la glutatión S-transferasa M1 (GSTM1
) y seis SNPs (rs1014971 , rs11892031, rs1495741, rs710521, rs8102137, rs9642880) previamente identificados en estudios de asociación del genoma que se asocia con la UBC [7], [9].
Este conjunto de datos compuesta confirmó casos de cáncer de vejiga urinaria y los controles sin enfermedad maligna del Departamento de Urología de la Universidad de Semmelweis, Budapest, Hungría ( "Hungría"; 246 casos y 78 controles), el Departamento de Urología de la Fundación Paul Gerhardt, Wittenberg, Alemania ( "Alemania Oriental"; 218 casos y 213 controles ), la "República Federal de Alemania - en curso" de series de casos y controles realizado en cinco hospitales (en total, 646 casos y 525 controles), y el "Alemania Occidental - Industrial" serie de casos y controles cargado (en total, 485 casos -111 UBC casos del Departamento de Urología, Klinikum Dortmund, Alemania, y 374 casos UBC encuestados para el reconocimiento de una enfermedad profesional - y 944 controles). La información sobre la profesión obtenida mediante un cuestionario estaba disponible para la "República Democrática Alemana" serie de casos y controles solamente (información sobre la profesión: 216 casos y 211 controles) [27], [28]. Las descripciones detalladas de estas series de casos y controles de cuatro se pueden encontrar en [15].
características de los pacientes, como la distribución de género, la edad al momento del diagnóstico de casos y la edad en el examen de los controles, así como los números de casos y controles en la serie de casos y controles individuales, se resumen en las Tablas S1, S2 y S3. 101 casos y 37 controles con el hábito de fumar desconocidos fueron excluidos del análisis de la interacción en los grupos de estudio, lo que lleva a un total de 1.494 casos y 1.723 controles que finalmente fueron considerados para determinar el impacto de las combinaciones de SNP sobre el riesgo de la UBC.
polimorfismos
p> Aislamiento de ADN genómico de leucocitos
El homocigotos
GSTM1
eliminación se detectó mediante la amplificación de la
GSTM1
segmento de secuencia de ADN con 218 pares de bases por medio de PCR [29], [30]. Después de la electroforesis en gel utilizando bromuro de etidio, se detectó el producto de ADN usando luz UV. Este método ayudó a determinar si al menos una copia de los
GSTM1
gen estaba presente o totalmente ausente.
Análisis estadístico
El hábito de fumar se definió como los no fumadores, ex fumadores , es decir, los fumadores que dejan de fumar al menos un año antes del diagnóstico (casos) o examen (controles), y los fumadores actuales. Y ex fumadores se agruparon como "fumadores cada vez". Los análisis se realizaron estratificada para los no fumadores, ex fumadores y los fumadores actuales, así como para los fumadores cada vez. Los análisis del combinado fumadores cada vez grupos reflejan el pasado exposición a agentes carcinógenos vesicales representan el tiempo de latencia del cáncer de vejiga de varias décadas. La edad se define como "la edad al momento del diagnóstico" de los casos y la "edad en el examen" para las personas de control.
Las desviaciones de equilibrio de Hardy-Weinberg (HWE) se verificaron en cada grupo de estudio y por separado para casos y controles utilizando χ
2 pruebas (para los resultados, véase el cuadro S5). Asociaciones de polimorfismos y el hábito de fumar con la UBC se evaluaron aplicando χ
2 pruebas, las odds ratio (OR) y los intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Por otra parte, las RUP y IC del 95%, ajustada por edad, sexo, hábito de fumar, y el sitio de estudio se estimaron mediante regresión logística.
Las RUP de los polimorfismos individuales y combinaciones de estos polimorfismos en la cohorte total, así como en los subgrupos definidos por el estado de tabaquismo de los sujetos, se determinaron considerando los efectos dominantes y recesivos de los SNPs. Para cada interacción de
p
polimorfismos (
p
= 2, ..., 7), las diez combinaciones que muestran la O con los p-valores más bajos fueron identificados en cada uno de los subgrupos. Para comprobar si es adecuado para calcular los valores de p para el SNP interacciones de orden superior sobre la base de una χ
2 de distribución con un grado de libertad, nosotros permutación p-valores también determinados y los comparo con los p-valores paramétricos. Además, se utilizó una estrategia de arranque para investigar la estabilidad de las RUP de las combinaciones de SNP de diferentes tamaños en los subgrupos. Para lograrlo, 500 muestras de arranque fueron extraídos de los respectivos subgrupos y se contaron para determinar la frecuencia de las 10 mejores combinaciones de SNP del análisis original aparecieron entre el top 10, top 20, y la parte superior 50 combinaciones de SNP (del mismo número de SNPs) de los análisis de las 500 muestras de arranque correspondientes.
para probar si el OR de una cierta combinación de SNP difiere entre los fumadores cada vez y los no fumadores, se ajustaron modelos de regresión logística que contiene los parámetros para la respectiva combinación de SNP, el consumo de tabaco, y la interacción entre estos dos factores. La prueba estándar para el parámetro de interacción en este modelo de regresión logística se utilizó para probar si las RUP difieren significativamente entre los fumadores y los no fumadores. Los detalles sobre este y otros análisis estadísticos se pueden encontrar en el Apéndice S2.
Población atribuibles riesgos (PAR) que indica la proporción de casos que podrían atribuirse a un determinado factor de riesgo, y se combinan PAR para dos o más independiente de riesgo factores se calcularon de acuerdo con [31]. El PAR del polimorfismo individuales se calcularon sobre la base de las RUP ajustados y no ajustados. PAR combinados se determinan en base a las OR ajustadas de los homocigotos y heterocigotos contra los genotipos de referencia de cada SNP. RUP se ajustaron por edad, sexo, hábito de fumar, sitio de estudio (en el caso de los grupos de estudio combinados) y todos los polimorfismos medidos pero rs11892031, ya que este SNP tiene un efecto más protector en torno al 16% de la población de ascendencia europea [32]. Se utilizaron los cuatro grupos de estudio para determinar el PAR debido al hábito de fumar y los factores de riesgo genéticos en el presente estudio, mientras que el PAR para ciertas profesiones se basa en la única serie de casos y controles "Alemania Oriental".
Para una visión general de los factores de riesgo de la UBC de la literatura, se realizó una amplia búsqueda bibliográfica en PubMed. Se incluyeron los artículos relevantes sobre UBC provoca en las poblaciones de ascendencia europea. Si es posible, utilizamos las RUP ajustados dados para determinar el PAR de los estudios publicados. De lo contrario, se utilizaron OR sin ajustar, o RUP calculados a partir de las frecuencias publicados. Estimación de la OR de los factores de riesgo genéticos combinados se hizo para variar las frecuencias suponiendo un PAR de 30%.
Resultados
Análisis de las RUP de SNP Combinaciones
En la actualidad, no se sabe si las variantes genéticas asociadas con un mayor riesgo de UBC interactúan entre sí dando lugar a los odds ratios más altos (OR) para las combinaciones que para los SNPs. Por lo tanto, se analizaron las RUP a partir de combinaciones de hasta siete polimorfismos que se encontraron anteriormente a estar asociado individualmente con UBC [2], [7], [9], [20]. Las RUP, así como los correspondientes intervalos de confianza del 95% (IC 95%) y los valores de p para los SNPs, determinados en el análisis de nuestro grupo de estudio total y subgrupos definidos por los hábitos de fumar, se resumen en la Tabla S6.
el análisis de las combinaciones de SNP, las RUP de las combinaciones óptimas de SNP, en general, aumentaron con el número de SNPs combinados (Figura 1A). Sin embargo, el número de casos de los alelos de alto riesgo disminuyeron rápidamente cuando se combinaron varios SNPs, lo que conduce a la relativamente alta variabilidad de las razones de posibilidades en la muestra de arranque (Figura 1B-F). Aquí la variación normalmente aumenta con la disminución del número de sujetos. En contraste con las RUP, las estadísticas de Wald correspondientes a las RUP aumentaron de SNPs individuales a combinaciones de tres polimorfismos. Sin embargo, no se observó un mayor aumento (Figura S1), que es de nuevo debido a las altas varianzas y pequeños tamaños de muestra.
Para el cálculo de las proporciones óptimas ratio (OR), todas las posibles combinaciones de uno a siete de el rs1014971 polimorfismos, rs9642880, rs710521, rs8102137, rs11892031, rs1495741 y
GSTM1
fueron consideradas. (A) Perfil parcelas para las razones de posibilidades en el total del grupo (línea de color negro) y los subgrupos de fumadores cada vez (línea roja), los fumadores actuales (verde), ex fumadores (azul) y no fumadores (cian). Las líneas se incluyeron para la claridad de la información y no sugieren un desarrollo continuo. Las líneas discontinuas indican cuando el número de casos y /o número de controles caiga por debajo de 100. En estas situaciones, las proporciones correspondientes odds deben ser interpretados con precaución. (B) - (F): Para las combinaciones óptimas mostradas en (A), diagramas de caja de los odds ratios calcula en 500 muestras de arranque a partir de (B) el total del grupo, (C) los fumadores cada vez, (D) los fumadores actuales, (e) los ex fumadores y (F) los no fumadores. En doce de las muestras de arranque (todos menos uno de los análisis de las siete vías interacciones en el total y el grupo de fumadores), los odds ratios fueron mayores que 15. Para una mejor presentación, estos odds ratios no se muestran en los correspondientes diagramas de caja. Las cruces marcan los odds ratios de las combinaciones óptimas en el análisis original. Las parcelas correspondientes de las estadísticas de la prueba se muestran en la Figura S1.
En las tablas 1, 2, 3 y 4, los OR con IC del 95% y los valores de p de las diez combinaciones de dos y se muestran tres polimorfismos con los valores de p menores que se encuentran en el análisis de los fumadores cada vez y los no fumadores. Las RUP de los diez mejores efectos individuales, así como los diez mejores interacciones de dos vías y tres vías en el grupo total y en los subgrupos fumador se presentan en las Tablas S7, S8, S9, S10, S11, S12, S13, S14 , S15, S16, S17, S18, S19, S20 y S21. Además, se resumieron con qué frecuencia se producen los siete polimorfismos en los primeros diez de dos vías y tres vías interacciones en los diferentes subgrupos (Tabla 5).
adecuación de p-valores paramétricos
Dado que los valores de p se determinaron utilizando un χ
2 de distribución con un grado de libertad, se analizó la conveniencia de emplear este tipo de p-valores de los parámetros para las combinaciones de varios SNPs comparando estos valores de p con los valores de p basado en la permutación correspondientes. Además, se calculó la media y la varianza de la estadística de prueba determinados en los 100.000 permutaciones utilizadas en la derivación de los valores de p últimas. Los resultados de estos cálculos se muestran en la información de apoyo. Figuras S2, S3 y S4 indican que la χ
2 aproximación funcionó bien para la mayoría de las combinaciones de dos o tres SNPs, y, en particular, para las respectivas diez mejores combinaciones. Sin embargo, la χ
2 aproximación se hizo peor a medida que el número de SNPs que forma una interacción aumentada. Sorprendentemente, las diferencias más extremas en los valores de p para las combinaciones de dos SNPs son más grandes que las de, por ejemplo, de tres vías interacciones. Esto, sin embargo, era sólo es relevante para algunas combinaciones.
La estabilidad de las RUP estimados
Los resultados anteriores, junto con el número relativamente pequeño de casos en los subgrupos de corriente, y no ex fumador por combinaciones de más de tres SNP, nos ha llevado a centrarse en la interacción de dos y tres polimorfismos cuando analizamos la estabilidad de las filas de las combinaciones de SNP en las muestras de arranque (Tablas S12, S13, S14, S15, S16 y Tablas S17, S18, S19, S20 y S21, respectivamente). Las filas eran muy estables teniendo en cuenta las variables individuales que codifican para los polimorfismos (Tablas S7, S8, S9, S10 y S11). Además, las principales interacciones bidireccionales ocurrieron entre las diez primeras interacciones en una gran mayoría de las muestras de arranque (Tablas S12, S13, S14, S15 y S16). Sin embargo, la inestabilidad de las filas aumentó con el número de polimorfismos que forman una combinación (por ejemplo, las filas de tres vías combinaciones de SNP en las Tablas S17, S18, S19, S20 y S21).
Las diferencias en relevante SNP interacciones entre fumadores y no fumadores
.
Curiosamente, se obtuvieron diferentes combinaciones de SNP para los no fumadores y fumadores. Las combinaciones de SNP de tres vías óptimas (que resulta en odds ratios máximos) para los no fumadores consistieron en (i) rs1014971, (ii) rs9642880, y (iii) uno de los tres SNP: rs11892031, rs1495741 o rs710521 (Tablas 2 y 4, así como la Tabla 5). Por el contrario, las combinaciones óptimas para los fumadores actuales se componen de
GSTM1
, rs1014971, y uno de los tres SNP: rs11892031, rs710521, rs9642880 y (Tabla 5, así como mesas S14 y S19). Un resultado similar se obtuvo para los fumadores cada vez en la que, sin embargo, rs1014971 era sólo raramente presentes en las combinaciones de SNP superiores (Tabla 5, así como los cuadros 1 y 3). Este SNP también no aparece en ninguno de los diez mejores interacciones de tres vías en los ex fumadores (Tabla 4, así como las Tablas S15 y S20). Curiosamente, los ex fumadores mostraron un patrón de SNP mixto de los fumadores y no fumadores, incluyendo
GSTM1 gratis (el "fumador SNP" de arriba), rs9642880 (la segunda mejor puntuación de "no-fumador SNP"), rs710521 (presente tanto en el fumador y no fumador combinación SNP), así como rs8102137 (el menor o el segundo menos importante cuando se consideran los SNP de tres vías interacciones en los no fumadores y los fumadores actuales, respectivamente).
la comparación con los resultados publicados
Teniendo en cuenta los riesgos genéticos debido a polimorfismos de un solo bien conocidos y novedosos, RUP rango entre 1,34 y nula en el presente estudio, de acuerdo con los resultados publicados de estudios de casos y controles, los meta-análisis y GWAS que no excedieron de 1,81 (tabla 6). En particular, los riesgos de la UBC atribuyen a
GSTM1
y
NAT2
mostrar una notable variación en la literatura que van desde 1.28 a 1.70 caso de
GSTM1, España y ningún efecto considerable a leve riesgos de 1,43 debido a la lenta
NAT2 genotipos
no estratificada por el hábito de fumar. En términos de relevancia para las poblaciones - en función de los riesgos relativos y la frecuencia de los factores de riesgo - una fracción considerable de los casos de la UBC se puede atribuir a los riesgos genéticos en general (30%) o polimorfismos individuales, en particular,
GSTM1
con el riesgo atribuible poblacional (PAR) que van del 13% al 26% (Tabla 6).
Comparación de los efectos de interacción con Ocupacional y
riesgo ambiental
La situación es menos clara con respecto a riesgos debido a la exposición ocupacional a sustancias cancerígenas de la vejiga. El riesgo depende en gran medida de la población objeto de la investigación y el momento de la contratación, los cuales refleja la estructura de la industria local y los cambios en la exposición (Tabla 7). Las estimaciones de los PAR en general oscilan entre 2-5% para las mujeres y 7-10% para los hombres [33], [34] al 20-26% [35] - [37] para las zonas altamente industrializadas. Muy en el aumento de los riesgos debidos a la exposición a agentes carcinógenos de la vejiga, en particular, β-naftilamina, 4-amino-bifenilo y 4-cloro-o-toluidina, se pueden encontrar en los estudios antiguos sobre trabajadores altamente expuestos mientras que con claridad y moderado aumento de los riesgos siguen presentes, pero no lo hacen exceda de dos RUP [38]. Determinación del PAR para las profesiones individuales se ve obstaculizada por sus diferentes frecuencias en diferentes regiones, a pesar de las ocupaciones comunes como los pintores o los peluqueros contribuyen al 0,2-0,9% de los casos de la UBC.
La mayoría de los casos UBC puede claramente ser atribuida al consumo de cigarrillos (Tabla 8; PAR presente estudio: 46%; otros estudios PAR: 50-56%). Mientras que los fumadores actuales tienen un riesgo aproximadamente 3 veces (presente estudio OR = 3,28, otros estudios OR = 2,77 a 4,95) de desarrollar UBC - el aumento de la cantidad y el tiempo - el riesgo de UBC ex fumadores disminuye hasta un OR de aproximadamente dos (actual estudio OR = 2,12, otros estudios OR = 1,74 a 2,34). Ambos subgrupos aportan casi por igual a los casos de la UBC en el presente estudio (ex fumadores PAR = 29%, fumadores actuales PAR = 30%), mientras que en los estudios publicados estimaciones de la gama PAR a partir 28-40% para los ex fumadores a 39% en los fumadores actuales. Curiosamente, entre los hombres más casos UBC son atribuibles al consumo de tabaco (ex 41%, 55% actual, cada vez 66%) que entre las mujeres (ex 17%, 32% actual, cada vez 30%).
discusión
la comparación de los resultados de los análisis de los no fumadores y los fumadores
los patrones de SNP distintas para los fumadores y no fumadores se encuentran en nuestro análisis son notables, ya que los genes más cercanos a la parte superior de puntuación " Hábitos variantes "están implicados en la detoxificación de carcinógenos en el humo del cigarrillo, mientras que la parte superior de puntuación" no fumadora SNPs "están asociados con el control del ciclo celular y la estabilidad del ADN. La variante de supresión de
GSTM1
, el polimorfismo encontrado en nuestro análisis sea el más importante de los fumadores, da como resultado la pérdida de actividad de la fase II que metaboliza la enzima glutatión S-transferasa M1, que está implicado en la desintoxicación de numerosos hidrocarburos aromáticos policíclicos [39], [40]. La segunda anotación "variante fumador" rs11892031 se encuentra más cercano a la agrupación
UGT1A
[9]. UDP-glucuronosiltransferasa es también una metabolización fase II enzima responsable de la conjugación y la desintoxicación de varios carcinógenos vejiga urinaria presentes en el humo del cigarrillo [27], [41] - [45].
En contraste, los dos de puntuación superior "no fumadora SNPs" no están involucrados en la desintoxicación carcinógena. Rs1014971 está situado aproximadamente a 25 kb centromérica de
APOBEC3A
, que deaminates citosina en uracilo, por lo tanto juega un papel en la mutagénesis endógena [1], [9]. El segundo, rs9642880 se sabe que influyen en la expresión del oncogén proto
MYC
, que controla la transcripción de numerosos genes implicados en la proliferación [7], [13]. Este escenario sugiere que los factores de control de la proliferación y la integridad del ADN son críticos para la susceptibilidad a cáncer de vejiga en los no fumadores. Por el contrario, las enzimas desintoxicantes carcinógenos del humo del cigarrillo parecen ser de mayor relevancia en los fumadores.
Otra observación sorprendente es que los tres SNPs que forman la combinación de tres SNP manera óptima en los no fumadores, es decir, rs9642880 [G /T , T /T] x rs710521 [a /a, a /G] x rs1014971 [C /C], difieren de los tres polimorfismos que componen la interacción óptima de tres vías en los fumadores nunca, es decir, rs8102137 [C /T, T /T ] x rs11892031 [A /A] x
GSTM1
nula. Por otra parte, la combinación óptima de tres SNP en los resultados de no fumadores en un OR de 1,98 (IC del 95%: 1,49 a 2,63) que es significativamente mayor (p-valor: 1,78 × 10
-4) que la OR de este combinación de los fumadores nunca (OR: 1,03 IC del 95%: 0,86 a 1,24). Por el contrario, la combinación óptima de tres SNP en fumadores cada vez exhibe un OR de 1,58 (95% Cl: 1,30-1,92), que es sustancialmente, pero no de forma significativa (valor de p: 0.143) más que el O de esta combinación de tres SNP en los no fumadores (OR: 1,21; IC del 95%: 0,90 a 1,64). Sin embargo, el consumo de cigarrillos ya está asociado con un OR de 3,28 (IC del 95%: 2,67 a 4,03) cuando los fumadores actuales son comparados con los no fumadores en nuestra población de estudio (Tabla 9). Este alto o sugiera que bajo condiciones de exposición continua a los carcinógenos del humo del cigarrillo, la contribución de la "no-fumador SNPs" con su relativamente pequeña influencia en el control del ciclo celular y la integridad del ADN, es de menor relevancia.
la comparación con los resultados publicados
Para estudiar la consistencia de esta observación, hemos re-visitado los datos del estudio de asociación del genoma de la UBC de Rothman et al. [9] que rs9642880 y rs710521 validado en 3.532 casos y 5.120 controles de la UBC, y confirmó el impacto de la
GSTM1
deleción en 2.480 casos y 3.222 controles. Asumiendo un modelo multiplicativo, que también obtuvieron RUP más altos para los no fumadores en comparación con los fumadores cada vez para rs9642880 (1,24 para los no fumadores que en los 1,16 para los fumadores) y rs11892031 (1,49 frente a 1,31). Cuanto mayor sea O para rs9642880 contradice el estudio de Kiemeney et al. [7] que informó de ninguna asociación de rs9642880 con el hábito de fumar. Además, los resultados de un superior como para la rs11892031 en los no fumadores está en contraste con Tang et al. [32] que encontró un riesgo mayor en fumadores cada vez (OR = 1,28) que en los no fumadores (OR = 1,23) basado en un subconjunto de los grupos de estudio de Rothman et al. (GWAS etapa 1 [9]). Sin embargo, no se encontraron diferencias para rs710521 (1.13 vs 1.14), de conformidad con el descubrimiento GWAS [7], y una tendencia opuesta se mostró por rs1014971 (1.11 vs 1.16) y los
NAT2
etiquetado SNP rs1495741 (1.00 vs 1.18) de acuerdo con la supuesta mayor riesgo de acetiladores lentos en los fumadores. Por lo tanto, la diferencia todavía debe interpretarse con precaución hasta que se disponga de datos independientes de confirmación.
La asociación entre los
GSTM1
genotipo nulo, hábitos y cáncer de vejiga fumar ha sido motivo de controversia desde el primer estudio realizado por bell et al. en 1993 [2]. En su estudio, los fumadores tuvieron un OR de 1,8 y los no fumadores un OR de 1,3, lo que indica un mayor riesgo en los fumadores debido a la falta de
GSTM1.
Sin embargo, los análisis y los estudios recientes meta grandes o agrupados o no encontró sólo una débil evidencia de una asociación entre
GSTM1 Opiniones y hábitos de fumar [9], [46] - [48], mientras que Rothman et al. [9] informó de una aún más altas o para los no fumadores que en los fumadores cada vez (1,71 frente a 1,47). En este contexto, cabe mencionar que nuestros grupos de estudio presentan una mayor proporción de casos de cáncer de vejiga con exposición ocupacional. Esto puede ser particularmente importante para los
GSTM1
. Por ejemplo, se demostró que los pacientes con cáncer de vejiga con historias ocupacionales en el carbón, el hierro, el acero y las industrias, es decir, la exposición a los hidrocarburos aromáticos policíclicos, presentado con altos porcentajes de
GSTM1
genotipos nulos [49]. Décadas después de la clausura de estas industrias, la
GSTM1
genotipos eran iguales en ambos casos y controles (
GSTM1 nulo
: 52%). [50]
Ganancia de considerar las interacciones SNP
Hemos demostrado que las combinaciones de SNP resultan en menores de aditivos RUP en comparación con la influencia de los SNPs. Por ejemplo, las RUP de la "SNPs no fumador" rs1014971 y rs9642880 son 1,63 = 1 /0,61 y 1,48, respectivamente, en los no fumadores (para todos los quirófanos de los SNP individuales, véase la Tabla S6). En comparación, la combinación de ambos SNPs resulta en un OR de 1,91 en este subgrupo (Tabla S16), que es mayor que los efectos individuales, pero más pequeño que 1,63 + 1,48 = 3,11. Adición de un tercio SNP rs1014971 al × resultados de combinación rs9642880 en un aumento de sólo 0,07 (Tabla S21). El menos de un efecto aditivo no es sorprendente teniendo en cuenta las relativamente altas frecuencias de los alelos de alto riesgo (rs1014971 [C /C]: 40%; rs9642880 [G /T, T /T]: 71%; rs710521 [A /A, a /G]: 93%) en los controles no fumadores y su superposición entre los SNPs (interacción bidireccional: 27%; interacción de tres vías 24%). Por lo tanto, parece poco probable que la adición de más "bajo impacto" o "debilucho SNPs" [1] daría lugar a un aumento relevante en las RUP combinados en poblaciones de ascendencia europea.
Análisis de Riesgos atribuible poblacional
en total, se estima que hasta un 30% de los casos de cáncer de vejiga se puede explicar por factores de riesgo genéticos [47], [51] (véase también el cuadro 6), mientras que alrededor de la mitad de todos los casos de la UBC son causados por El consumo de cigarrillos [48], [52], [53] (véase también el cuadro 8).