Extracto
Antecedentes
La caquexia es uno de los aspectos más debilitantes y potencialmente mortales de cáncer. Representa un síndrome metabólico que afecta a los circuitos funcionales esenciales que participan en la regulación de la homeostasis, e incluye anorexia, la grasa y el tejido muscular emaciación. El péptido anorexígeno α-MSH se cree que es crucial implicada en la regulación normal y patológica de la ingesta de alimentos. Se especuló que el bloqueo de su objetivo fisiológico central, la melanocortina (MC) -4 receptor, puede proporcionar una estrategia prometedora tratamiento anti-caquexia. Esta idea está apoyada por el hecho de que en estudios con animales, proteína relacionada con agouti (AgRP), el agonista inverso endógeno en el receptor de MC-4, fue encontrado para afectar a dos características distintivas de la caquexia, es decir, para aumentar la ingesta de alimentos y para reducir la energía gastos.
Metodología /Principales conclusiones
SNT207707 y SNT209858 dos no peptídicos, antagonistas recientemente descubiertos, no relacionado químicamente, activos por vía oral MC-4 del receptor de penetrar la barrera hematoencefálica. Se encontró que ambos compuestos para aumentar claramente la ingesta de alimentos en ratones sanos. Por otra parte, en los ratones implantados subcutáneamente con células de adenocarcinoma C26, que se repite la administración oral (a partir del día después de la implantación del tumor) de cada uno de los dos compuestos casi completamente impedido pérdida de peso inducida por tumores, y la disminución de la pérdida de masa corporal magra y la masa grasa.
Conclusiones /Importancia
a diferencia de la molécula peptídica y pequeño ya se ha informado MC-4 antagonistas, los compuestos descritos aquí trabajo por la vía de administración oral. Los compuestos oralmente activos pueden ofrecer una ventaja considerable para el tratamiento de los pacientes con caquexia
Visto:. Weyermann P, R Dallmann, Magyar J, Anklin C, M Hufschmid, Dubach-Powell J, et al. (2009) disponible por vía oral selectivo de melanocortina-4 Antagonistas de los receptores estimula la ingestión de alimentos y reducir la caquexia inducida por cáncer en ratones. PLoS ONE 4 (3): e4774. doi: 10.1371 /journal.pone.0004774
Editor: Cheng-Xin Gong, Instituto Estatal de Nueva York para la Investigación Básica, Estados Unidos de América
Recibido: December 11, 2008; Aceptado 23 de enero de 2009; Publicado: 19 Marzo 2009
Derechos de Autor © 2009 Weyermann et al. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la licencia Creative Commons Attribution License, que permite el uso ilimitado, distribución y reproducción en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan
Financiación:. Farmacéuticos Santhera (Suiza) Ltd. financiado y aprobado la publicación de este trabajo
Conflicto de intereses:. Todos los autores son empleados de Santhera Pharmaceuticals (Suiza) Ltd. PW, SN, MH pagados son inventores en las solicitudes de patentes mundiales WO2009 /010299A1 y WO2008 /116665A1 presentada por Santhera Pharmaceuticals (Suiza) AG.
Introducción
La caquexia es uno de los aspectos más debilitantes y potencialmente mortales de cáncer. Se asocia con la anorexia, pérdida de masa grasa y el tejido muscular, y una calidad progresivamente decreciente de la vida [1]. La presencia de caquexia es un predictor de supervivencia de los pobres. Hasta 80% de los pacientes con cáncer desarrollan caquexia antes de la muerte, y en más de 20% de todos los casos la caquexia es responsable de la muerte del paciente [2], [3]. En el momento del diagnóstico, aproximadamente el 80% de los pacientes con cáncer gastrointestinal y 60% de los pacientes con cáncer de pulmón tienen pérdida de peso sustancial. En general, los pacientes con tumores sólidos (con la excepción del cáncer de mama) tienen una frecuencia más alta de la caquexia [4]. La caquexia es un factor de predicción de un mal resultado, no sólo para los pacientes de cáncer, sino también en varias otras enfermedades crónicas [5] - [8].
A pesar de que la naturaleza exacta de los mecanismos subyacentes permanece en gran medida desconocido, es evidente que caquexia representa un síndrome metabólico causado por una compleja interacción entre el tumor y el huésped. La caquexia se caracteriza por anormalidades metabólicas y malas adaptaciones: Alimentación y por lo tanto se reduce el consumo de energía, el gasto energético en reposo a menudo se aumenta y se acelera el catabolismo [3]. La vista resultante es que la caquexia representa la consecuencia clínica de una enfermedad crónica, de respuesta inflamatoria sistémica y muchos de los fisiológica, metabólica, y cambios en el comportamiento de la caquexia se ha encontrado que ser estrictamente regulados por citoquinas. Por ejemplo, se han encontrado citoquinas estar implicado en el agotamiento del músculo esquelético [9], lo que indica la síntesis de proteínas de fase aguda [por ejemplo, 10], la regulación del gasto energético [por ejemplo, 11], y la disminución de la ingesta de alimentos [por ejemplo, 12].
Un mecanismo por el cual las citoquinas (y otras moléculas del apetito regulación como la leptina) pueden inducir anorexia es a través de la regulación de la pro-opiomelanocortina (POMC) expresión [13]. POMC es una molécula de precursor de importantes péptidos endógenos tales como la adrenocorticotropina (ACTH), α-, β y-hormona estimuladora de melanocitos (α-MSH y β-MSH), γ-lipotropina y β-endorfina que son producidos a través de la escisión por tejido específico enzimas. las neuronas POMC se encuentran principalmente en el núcleo arqueado del hipotálamo. las neuronas POMC se considera que tienen importantes funciones reguladoras en la ingesta de alimentos y el gasto energético. Se supone que estos efectos son predominantemente mediadas por α-MSH, un péptido de 14 aminoácidos con el apetito efectos inhibidores de [14].
Alfa-MSH, el ligando endógeno en el receptor de MC-4, y otros agonistas en el receptor MC-4 se han encontrado para inhibir la ingesta de alimentos, aumentar el gasto de energía y reducir el peso corporal. A la inversa, la interrupción de la melanocortina de señalización con el péptido agouti relacionado (AgRP) o una molécula pequeña MC-4 tratamiento con antagonistas de receptor o supresión del receptor provocado un aumento de la ingesta de alimentos y el gasto de energía reducido [15] - [18]. Por consiguiente, en el contexto de la creación de una opción de tratamiento para los pacientes caquexia se especuló que la interrupción de esta vía de señalización eventualmente podría reducir la progresión de la caquexia [19], [20].
SNT207707 y SNT207858 son los resultados de un gran esfuerzo para encontrar antagonistas MC-4 selectivos del receptor, potentes y activos por vía oral. SNT207707 se une al receptor MC-4 con una afinidad de 8 nM y muestra una selectividad de más de 200 veces frente a MC-3 y MC-5. SNT207858 es un MC-4 antagonista de 22 nM, con una selectividad 170 veces frente a MC-3 y una selectividad de 40 veces frente a MC-5 [21], [22]. Con el fin de evaluar la utilidad potencial de estos compuestos para el tratamiento de la caquexia se han evaluado sus efectos agudos sobre la alimentación durante la fase de luz en ratones sanos. Por otra parte, se investigaron los efectos de los tratamientos repetidos en parámetros posiblemente clínicamente relevantes en un modelo de ratón de la caquexia por cáncer.
Materiales y Métodos
General
SNT207707 y SNT207858 se sintetizaron el Departamento de Química Médica en Santhera Pharmaceuticals (Suiza) Ltd. Todos los animales se mantuvieron bajo condiciones estándar de laboratorio (21 ± 1 ° C, 40-60% de humedad) con 12 horas de luz por día (5:00-17:00 h) y el acceso libre a la comida (2018S Teklad- Global, Harlan, CH) y agua del grifo. Todos los compuestos se disuelven recién y administrados por sonda oral a las dosis indicadas en un volumen de 10 ml /kg de 10% de hidroxipropil-β-ciclodextrina (Acros Organics, Geel, BE) en solución salina 100 mM a menos que se indique lo contrario. células de adenocarcinoma de colon singénicos C26 (CLS Cell Line Service, Eppenheim, DE) se cultivaron en medio libre de suero (Quantum 263; PAA Laboratories, Linz, A) antes de la implantación en animales. Todos los experimentos con animales fueron aprobados por las autoridades gubernamentales (número de permisos BL246, BL356).
Fase Luz ingesta de alimentos
Seis semanas de edad ratones NMRI hembra (RCC Ltd .; Füllinsdorf, CH) fueron aleatoriamente asignado a los diversos grupos experimentales y los controles del vehículo. Se alojaron en grupos de 3 ratones por jaula. Después de al menos una semana de aclimatación en la habitación experimental, se determinó el peso de cada animal y el compuesto o vehículo se administró en concentraciones apropiadas 5 horas después de luces encendidas. Entonces, el consumo de alimentos de cada grupo jaula fue grabado por pesaje de la tolva de comida durante un periodo de 4 horas. La ingesta de alimentos se determina entonces como la diferencia en peso de la tolva comida en el principio y final de las 4 horas después de la administración del compuesto o el vehículo. Puesto que la cantidad de alimento ingerido durante 4 hrs por animales individuales estaba cerca del límite de detección, decidimos confiar en cantidades de alimentos medias tomadas por jaula (es decir, por 3 ratones), con lo cual cada grupo de tratamiento consistió en n = 6 jaulas. Los valores medidos de cada jaula se normalizaron a 100 g de peso corporal (PC). Los experimentos anteriores indicaron una excelente correlación entre la ingesta alimentaria y la reducción de peso de los alimentos.
C26 modelo de caquexia inducida por el adenocarcinoma
Seis semanas (Harlan, Países Bajos) se utilizaron ratones machos de edad BALB /c. Los animales fueron alojados individualmente, y después de un período de adaptación de un solo la semana asignados aleatoriamente a los grupos experimentales o de control. Para la implantación del tumor, los ratones se anestesiaron con 200 l de ketamina /xilazina. Aproximadamente 1 × 10
6 C26 células suspendidas en solución salina tamponada con fosfato fueron luego implantados de manera unilateral en el flanco de los ratones por inyección subcutánea. Los controles no tumorales se sometieron al mismo procedimiento pero recibieron inyección de PBS solamente (n = 9 por grupo). A partir de la primera días después de la implantación del tumor, compuestos o vehículo se administraron por vía oral en 5 ml /kg 1-2 horas antes del comienzo de la fase oscura. La ingesta de alimentos y el peso corporal se registraron diariamente. La masa magra y grasa de cada animal se determinó por resonancia magnética relaxometría (EchoMRI-500, Echo Medical Systems, Houston, TX, EE.UU.) antes de la inoculación del tumor (día 0) y al final del experimento después de la extirpación del tumor (por lo general el día 15).
concentraciones plasmáticas de cerebro y
in vivo
Doce semanas de edad ratones CD-1 (Hilltop Animales de laboratorio, PA, EE.UU.) se trataron ratones mediante sonda con cualquiera SNT207707 o SNT207858 a 60 mg /kg (n = 9 por compuesto). A los 1, 3, y 6 horas después de la dosis, 3 ratones de cada grupo de compuestos se sometieron a eutanasia con CO
2. La sangre se recogió por punción cardiaca, se aisló inmediatamente plasma y después se mantuvo en hielo seco hasta su análisis. Los cerebros se retiraron, se enjuagaron con solución salina y se almacenó a -80 ° C hasta su análisis. Los niveles de compuesto se determinaron por HPLC seguido de espectrometría de masas (MS /MS). Las áreas bajo la curva (AUC) de los niveles de plasma y tejido cerebral se calcularon a partir de los niveles medidos en 1, 3 y 6 horas después de la dosis. relaciones de cerebro /plasma fueron calculados sobre la base de las AUC. Para evaluar la integridad de la barrera sangre-cerebro-barrera todos los animales fueron co-dosificados con 10 mg /kg atenolol. los niveles cerebrales de atenolol cerca o por debajo del límite de detección indicaron que la barrera sangre-cerebro estaba intacto.
Estadísticas
Las diferencias entre los grupos se compararon con el análisis (repetido) de la varianza (ANOVA) con test post hoc de Dunnett en su caso. Las curvas de Kaplan-Meier para la aparición de caquexia se representaron con GraphPad Prism y estadísticamente compararon mediante la prueba de Mantel-Cox. Todas las pruebas se llevaron a cabo de 2 colas con α = 0,05. Todos los resultados se presentan como medias ± SEM.
Resultados
Fase Luz ingesta de alimentos
Un único
subcutánea
inyección de 20 mg /kg bien SNT207707 o SNT207858 claramente aumentó la ingesta de alimentos de los ratones (ANOVA p & lt; 0,001). El aumento fue estadísticamente muy significativa para ambos compuestos (p & lt; 0,01). La cantidad de alimento ingerido durante el periodo de observación de cuatro horas fue aproximadamente 3 veces la cantidad tomada por los controles tratados con vehículo. La Figura 1 muestra los resultados gráficamente.
Los animales se mantuvieron en grupos de tres. La ingesta de alimentos por jaula (n = 6 jaulas /grupo) se registró durante un período de 4 horas después de la inyección a partir de compuesto. Cada barra representa la media ± SEM. La diferencia estadística vs vehículo ** p & lt;.
0,01
En línea con los resultados a través de la vía de administración subcutánea, una sola
por vía oral mediante sonda
tratamiento, ya sea con o SNT207707 SNT207858 dosis aumentó de forma dependiente de la ingesta de alimentos (ANOVA: SNT207707 p & lt; 0,01 y SNT207858 p & lt; 0,05). comparaciones de dosis individuales revelaron aumentos estadísticamente significativos en la ingesta de alimentos en 60 y 120 mg /kg para SNT207858 (p & lt; 0,01), y 120 mg /kg para SNT207707 (p & lt; 0,01). La cantidad de alimento ingerido durante el periodo de observación post-tratamiento de cuatro horas fue más o menos hasta cuatro veces la cantidad tomada por el grupo de control del vehículo. La figura 2 es una representación gráfica de los datos producidos.
Los animales se mantuvieron en grupos de tres. La ingesta de alimentos por jaula (n = 6 jaulas /dosis) se registró durante un período de 4 horas después de la administración a partir de compuesto. Cada barra representa la media ± SEM. La diferencia estadística vs vehículo ** p & lt; 0,01
C26 adenocarcinoma caquexia inducida modelo
Una vez que la administración oral diaria de ambos compuestos SNT207858 y SNT207707 comenzando el día después de la implantación del tumor reduce significativamente. la pérdida de peso inducida por tumores. Los resultados de los dos experimentos fueron bastante comparables: En ambos experimentos, el tumor era palpable alrededor del día 4 después de la inoculación. Del mismo modo, en ambos experimentos los controles de tumores tratados con vehículo dejado de ganar peso alrededor de 11 días y comenzaron a mostrar pérdida de peso en el día 13. En ambas series experimental, los compuestos casi impidieron completamente la pérdida de peso, y el peso corporal medio del compuesto que lleva tumor grupos tratados fue significativamente mayor que la del grupo de vehículo + tumor. Figura 3 (panel izquierdo) muestra los resultados gráficamente
paneles de la izquierda:. La media de peso corporal Desarrollo de control del vehículo (cuadrados), Vehículo + control del tumor (cuadrados cerrados), y 30 mg /kg SNT207707 (A) y (B) SNT207858 (triángulos grises) grupo (n = 9 cada uno). paneles central y derecha: Diferencia en la masa corporal magra y la masa grasa entre el día de la inoculación del tumor (día 0) y al final del experimento (día 15). Cada valor representa la media ± SEM. Diferencia estadística vs. vehículo + Tumor * p & lt; 0,05, *** p & lt;. 0.001
Aunque ambos compuestos tenían mejoran en gran medida los síntomas de la caquexia, el crecimiento del tumor en ambos grupos de compuestos no fue alterada en comparación con vehículo + grupo tumor. pesos de los tumores en ratones tratados con SNT207707 (1,03 ± 0,07 g) y SNT207858 (1,11 ± 0,09 g) no eran diferentes de los de los grupos de control correspondientes (1,17 ± 0,06 g y 1,19 ± 0,05 g, respectivamente). Se ha de señalar que a pesar de todos los animales inoculados desarrollaron un tumor, no todos los ratones portadores de tumores se hicieron caquéctico, es decir, perdieron más de 5% del peso corporal en el curso del experimento. De acuerdo con esta definición, la caquexia no se observó en 2 de 9 y 3 de 9 animales de los Grupos de coche + control del tumor, mientras que 8 de 9 en la SNT207707 y 6 de 9 ratones en el grupo tratado SNT207858, respectivamente, no mostraron caquexia. análisis de Kaplan-Meier de la aparición de caquexia reveló una diferencia estadística entre el tumor SNT207707 + (p & lt; 0,05) y SNT207858 + tumoral (p & lt; 0,01). grupos, cada uno en comparación con controles respectivos vehículos + tumorales (Figura 4)
(a) Panel izquierdo: gráfico de Kaplan-Meyer para el control del vehículo (línea discontinua negro), Vehículo + control del tumor (línea de color negro), y el grupo SNT207707 30 mg /kg (línea gris) (n = 9 cada uno). (B) Panel derecho: gráfico de Kaplan-Meyer para el control del vehículo (línea discontinua negro), Vehículo + control del tumor (línea de color negro), y el grupo SNT207858 30 mg /kg (línea gris) (n = 9 cada uno). Nota: La comparación estadística entre los grupos de tratamiento con vehículo + tumoral y fue significativa
Se encontró que ambos compuestos que tienen efectos distintos sobre la composición corporal.. Los mandos del vehículo no tumorales mostraron aumentos en la masa grasa y la masa corporal magra, mientras que los animales tratados con vehículo tumorales mostraron distintas pérdidas de ambos, la masa grasa y la masa corporal magra. Ambos compuestos, contrastando los cambios inducidos por el cáncer, es decir, sin pérdida, pero incluso un ligero aumento de la grasa y la masa magra corporal se observó. La Figura 3 (medio y paneles de la derecha) representa los resultados gráficamente.
Cerebro y la concentración plasmática in vivo
Después de la aplicación oral, ratones CD-1 mostró niveles significativos de ambos compuestos en plasma y el cerebro ( Tabla 1). Las concentraciones máximas calculadas en el cerebro son 580 nM para SNT207707 y 110 nM para SNT207858.
Discusión
Nuestros resultados muestran un efecto potenciador significativo de SNT207707 y SNT207858 en la ingesta de alimentos durante un 4 hrs período de observación después de la administración oral a ratones. Estos efectos orexigénicos robustos confirmar los resultados que muestran que los antagonistas de MC-4 receptor endógeno molécula peptídica o pequeño mejorar la ingesta de alimentos en animales sanos publicado [23] - [25]. La importancia de los efectos potenciadores del compuesto sobre la ingesta de alimentos se ve apoyada por el hecho de que en nuestros experimentos la alimentación inducida por fármacos que sucedió durante la fase de luz inactiva, donde, bajo condiciones normales (no estresado), la ingesta de alimentos es baja [26] . Por otra parte, los animales tuvieron acceso 24 hrs libre a comida y agua, es decir, que no se mantuvieron en ayunas. En consecuencia, los efectos de los medicamentos pueden ser interpretados en términos de un efecto agudo apetito para mejorar
.
Los resultados de los experimentos caquexia inducida por tumor son igualmente claro. SNT207858 y SNT207707 mostraron efectos anti-caquécticos distintas a la dosis utilizada, es decir, ambos compuestos bloqueada casi por completo la pérdida inducida por tumor de peso corporal, y también tenía efectos positivos sobre la composición corporal. Ambos, se redujo la pérdida de masa corporal magra y la pérdida de masa grasa. Estos efectos anti-caquexia no se deben a los efectos antitumorales puesto que la determinación del crecimiento del tumor y el peso no indicó ningún efecto de los compuestos sobre el tumor. A pesar de que todos los ratones implantados tumorales se desarrolló un tumor, y todos los tumores desarrollados a partir de un único lote de células tumorales, había animales individuales en el grupo de vehículo + Tumor que no muestran la caquexia. La razón de la falta de caquexia no se conoce, pero tiene que suponer que podría haber habido animales no muestran la caquexia en los grupos tratados con el fármaco también. Sin embargo, el número de ratones no caquécticos en el grupo de vehículo + del tumor es significativamente menor que en los grupos de tratamiento para los dos compuestos (Figura 4), apoyando adicionalmente un efecto beneficioso del tratamiento. En ausencia de cualquier marcador útil para diferenciar entre ausencia espontánea y relacionada con la droga de la caquexia y el fin de no desviar el resultado del experimento todos los animales se incluyeron en la evaluación estadística al comparar medios para el peso corporal o la composición corporal.
los efectos observados de SNT207858 y SNT207707 en el modelo de caquexia por cáncer C26 están en consonancia con los resultados anteriores por nosotros y otros grupos efectos de MC4-R antagonismo en animales con cáncer inducido por la anorexia informes. Por ejemplo, MC-4 bloqueo del receptor a través de la administración central de AgRP o el MC-3/4 antagonista de SHU-9119 aumento de la ingesta de alimentos en modelos de cáncer inducido por la anorexia [20], [27]. resultados anteriores indicaron que la administración subcutánea de la pequeña molécula de MC-4R antagonista ML00253764 fue eficaz en la reducción de la caquexia en los animales implantados con ya sea un tumor colorrectal [28] o carcinoma pulmonar de Lewis [23]. De acuerdo con estos hallazgos, la administración intra-peritoneal de NBI-12i, otro antagonista del MC-4R, mejoró la caquexia en ratones con carcinoma pulmonar de Lewis implantado y uremia. Esta pequeña molécula antagonista no sólo redujo la anorexia inducida por el tumor, pero también incrementó la masa corporal magra [24]. Por último, hay un informe que resume reciente sobre toda una serie de compuestos de Neurocrine Biosciences se describe a tener efectos positivos después de la administración intraperitoneal en modelos de caquexia por cáncer [29].
A la luz de la
una
priori hipótesis de una cuestión importante se refiere a la implicación de los circuitos neuronales centrales en el apetito mejora observada efectos, o en otras palabras: son los niveles cerebrales obtenidos con los compuestos son suficientemente altos como para ser causalmente implicado en los efectos? SNT207707 tiene una IC50 de 8 nM (unión) y 5 nM (función) en el receptor MC-4 [21]. La concentración aproximada del cerebro en el ratón se calculó que era 580 nM (Tabla 1). En consecuencia, desde el punto de vista nada concentración habla en contra de un efecto central. Lo mismo es cierto para SNT207858, es decir, la concentración máxima del cerebro es de aproximadamente 110 nM [22], y por lo tanto, teniendo en cuenta los valores CI50 de 22 nM (unión) y 11 nM (función), por encima de la concentración requerida para efectos centrales (Tabla 1) .
Frente a los efectos clara sobre la ingesta de alimentos que la siguiente pregunta es hasta qué punto estos efectos
per se
puede dar cuenta de los efectos anti-caquexia observados. Teniendo en cuenta cualquier posible interpretación de nuestros efectos en términos de un efecto de mejora del apetito inmediatamente conduce a una comparación del rango de dosis activa en la ingesta de alimentos y la fase de la luz en el modelo de caquexia por cáncer. Por consiguiente, se detectó un efecto beneficioso significativo en el experimento de la caquexia por cáncer inducido a 30 mg /kg p.o. (Figura 3). Este efecto incluye la reducción de la pérdida de peso corporal y los efectos positivos sobre la masa corporal magra y la masa grasa. En la misma dosis, en el experimento de la ingesta de alimentos fase de luz, sólo una ligera tendencia (si acaso) hacia el aumento de la ingesta de alimentos podría ser detectado (Figura 2). En apoyo de una interpretación basada apetito muchos aspectos que contribuyen a un posible desajuste dosis puede ser criado. En primer lugar, los experimentos de ingestión de alimentos fase ligera se han hecho con nuestra cepa de laboratorio estándar (NMRI), mientras que, debido a la necesidad de una línea tumoral y el ratón singénico, los ratones BALB /c se han utilizado para los experimentos de la caquexia por cáncer. Por otra parte, la regulación del consumo de alimentos se basa en un extremadamente complicada red, altamente reticulada que afecta al cerebro, el sistema nervioso autónomo, el tracto gastro-intestinal, y los tejidos adiposos que implican una variedad de neurotransmisores, hormonas y péptidos [30] - [32 ]. La caquexia es el resultado de una profunda perturbación funcional de estas redes; presumiblemente por las citoquinas pro-inflamatorias (ver arriba). En consecuencia, los efectos de los medicamentos se superponen sobre una actividad de fondo fundamentalmente diferente y por lo tanto los cambios aún más profundos, no se limita a los cambios en la sensibilidad hacia compuestos, se podrían haber esperado.
Un aspecto importante, hablando en contra de una interpretación exclusivamente en términos de una mejora del apetito es el hecho de que las mediciones de la ingesta de alimentos en nuestros experimentos caquexia por cáncer proporcionaron resultados no concluyentes, es decir, el consumo de alimentos fue muy variable entre los días del experimento y ningún efecto claro hacia el aumento de la ingesta de alimentos podrían ser identificados (datos no mostrados) . Por otra parte, no hay duda de que los cambios fisiológicos en la caquexia no son sólo abarca la falta de apetito. El paciente caquéctico es claramente diferente con respecto a las adaptaciones metabólicas. En sujetos sanos, la privación calórica induce adaptaciones fisiológicas para conservar la energía y proteger el tejido. Por el contrario, los pacientes con cáncer muestran respuestas de mala adaptación que resulta en un elevado gasto de energía apropiado a pesar de la baja ingesta calórica [3]. De acuerdo con ello, se espera que los enfoques terapéuticos dirigidos a tanto, el aumento de la ingesta de alimentos y la reducción de los gastos de energía para ser terapéuticamente superior a los enfoques destinados únicamente a la ingesta de alimentos. Este aspecto particular puede hacer que el enfoque de antagonista del receptor de MC-4 terapéuticamente más prometedor ya que se espera que los efectos de una interacción con la vía de señalización de la melanocortina tener consecuencias más amplias que una modulación del apetito. Como se mencionó anteriormente, α-MSH, el ligando agonista endógeno en este receptor se encontró que tienen una acción dual, es decir, para reducir la ingesta de alimentos [14] y también para aumentar el gasto de energía [33]. A su vez, proteína relacionada agouti, se observó el agonista inverso endógeno a este receptor para bloquear el receptor MC-4 y, a la inversa a la acción de α-MSH, aumentar la ingesta de alimentos y reducir el gasto de energía [34]. De acuerdo con ello, a través del receptor MC-4, dos aspectos clave de la caquexia pueden posiblemente ser tratados y los efectos anti-caquécticos de nuestros compuestos en el modelo de cáncer de C26 podrían basarse en tales efectos combinados. Por lo tanto, en futuros experimentos, los efectos sobre el gasto de energía que se han demostrado experimentalmente, por ejemplo, mediante calorimetría indirecta
A pesar de que nuestros resultados son completamente en línea con la literatura, hay una diferencia importante:. En contraste con lo anterior experimentos mencionados con la molécula peptídica y pequeños MC-4 antagonistas, los compuestos descritos aquí funcionan por la vía de administración oral. A la luz de la atención al paciente, por vía oral compuestos activos pueden ofrecer una ventaja considerable. Por otra parte, se ha de señalar que SNT207707 y SNT207858 representan dos clases de compuestos diferentes, no relacionado químicamente, MC-4 bloqueo de los receptores de ser el único denominador común.
Reconocimientos
Agradecemos Sistemas de absorción (Exton , PA) para la determinación de los niveles cerebrales y de plasma de nuestros compuestos, y DL. Marcas para la lectura y comentario de una versión anterior del manuscrito.